奈達鉑聯(lián)合黃芪多糖序貫性胸腔內給藥對肺癌惡性胸水治療效果的臨床觀察

蘇鵬 陳海洋

·論著·

奈達鉑聯(lián)合黃芪多糖序貫性胸腔內給藥對肺癌惡性胸水治療效果的臨床觀察

蘇鵬 陳海洋

肺癌；胸腔積液；奈達鉑；黃芪多糖；治療結果

nedaplatin; Astragalus polysaccharide; treatment outcome

肺癌是我國常見惡性腫瘤，近年來社會工業(yè)化程度不斷升高、空氣污染加重導致肺癌發(fā)生率不斷升高[1]。肺癌由于早期無特異性癥狀，許多患者在就診時已處于晚期，存在胸腔積液，難以手術治療[2]。肺癌胸腔積液是肺癌常見的并發(fā)癥之一，可以導致患者呼吸困難、影響心肺功能、導致腫瘤進一步擴散，嚴重時可危及患者生命。在胸腔積液階段對患者的治療主要是減少胸腔積液、控制其進展，改善患者生活質量，延長患者生存期。消除胸腔積液最直接的方法是抽出胸腔積液后給予胸腔內藥物注射，達到抑制胸腔積液生成、延緩疾病進展的效果。目前用于胸腔積液治療的報道已不少見，但尚未達到滿意效果。因而尋找合適的藥物及方案對肺癌惡性胸腔積液的治療有重要意義。奈達鉑(nedaplatin)是近年來用于臨床腫瘤治療的新型藥物，可用于多種實體瘤的治療。有報道奈達鉑用于惡性胸腔積液的治療又較好的效果[3,4]。黃芪(astragalus membranaceus)是我國傳統(tǒng)中醫(yī)藥中常用藥材，該藥具有健脾益氣、固表利尿、消毒化瘀、去腐生肌等功效，對多種疾病治療有效[5,6]。黃芪多糖(astraglaus polysaccharide)是黃芪的主要有效成分，研究發(fā)現黃芪多糖具有抗腫瘤、調節(jié)免疫、減輕應激及炎性反應的作用[7,8]。但有關奈達鉑與黃芪多糖聯(lián)合應用的報道筆者所見較少。本研究探討新的肺癌惡性胸腔積液的治療藥物及治療方法，將奈達鉑與黃芪多糖序貫性胸腔灌注對肺癌惡性胸腔積液進行治療，觀察治療效果、生活質量的改變，還通過檢測T淋巴細胞亞群、NK細胞、免疫球蛋白及氧化應激指標的表達，對該治療措施的機制進行分析，為治療肺癌惡性胸腔積液提供臨床依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2013年7月至2016年6月于我院住院治療的確診為肺癌惡性胸腔積液的患者90例，男68例，女22例；年齡42～73歲，中位年齡54歲?；颊呔胁±韺W診斷，其中鱗狀細胞癌42例，腺癌31例，大細胞癌7例，小細胞肺癌10例?；颊呔沙?、CT等影像學檢查及胸水化驗檢查證實存在惡性胸腔積液?；颊邽槌醮卧\斷為肺癌胸腔積液，未接受過胸腔給藥治療。所有患者治療前血常規(guī)、肝功能、腎功能指標均在正常范圍，預期生存期在3個月以上?；颊唠S機分為研究組和對照組，每組45例，2組患者一般資料差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。本研究得到所有患者的知情同意，研究得到醫(yī)院倫理委員會批準。

1.2 主要治療藥物 注射液奈達鉑為江蘇奧賽康公司產品，5 mg/支。注射用黃芪多糖為天津賽諾公司產品，250 mg/支。

1.3 治療方法 所有患者治療均在超聲定位引導下進行，進行胸腔穿刺抽取引流胸腔積液，盡量將胸腔積液放凈。研究組患者使用奈達鉑60 mg加入0.9%氯化鈉注射液50 ml進行胸腔內注射，每周1次，共3次；奈達鉑注射結束后給予黃芪多糖250 mg加入0.9%氯化鈉注射液100 ml胸腔注射，每次注射前均進行黃芪多糖皮試，陰性方可應用。對照組患者單純使用奈達鉑60 mg加入0.9%氯化鈉注射液50 ml進行胸腔內注射，每周1次，共3次。2組患者胸腔注射前均進行常規(guī)止吐治療；胸腔給藥時給予地塞米松10 mg、利多卡因200 mg減輕胸膜反應。胸腔灌注結束后，囑患者2 h內每15分鐘更換體位1次，便于藥物的均勻分布。從治療起1月時(治療結束1周后)復查B超檢查積液情況。

1.4 療效評價標準 按照惡性胸腔積液治療效果的評價標準，療效分為完全緩解( CR)，患者癥狀緩解積液消失4周以上；部分緩解(PR)，癥狀明顯好轉，積液減少大于50%維持4周以上；效果不明顯(NC)，癥狀改善不明顯，積液減少不足50%；惡化(PD)，治療期間癥狀惡化、積液增多。CR+PR定為有效，NC+PD定為無效。

1.5 生活質量評價標準 患者生活質量以漢密頓焦慮量表(hamilton anxiety scale,HAMA)[9]、生活活動能力Barthel指數[10]、視覺模擬評分量表(visual analogue scale,VAS)[11]對患者生活質量進行評價。2組患者于治療前及治療1個月時分別評價一次并計分。

1.6 患者藥物相關不良反應 奈達鉑的不良反應包括惡心、嘔吐等消化道不良反應，還包括骨髓抑制、肝腎功能損傷、耳毒性、脫發(fā)等。黃芪多糖除常規(guī)不良反應外，特殊者為過敏反應。記錄患者的不良反應發(fā)生情況。

1.8 血漿PKM2檢測 于治療前、治療1個月時取入組者靜脈血血漿檢測PKM2水平。應用酶聯(lián)免疫吸附試驗(enzymes linked immunosorbent assay,ELISA)技術檢測入組者血漿PKM2水平，試劑盒為美國 MyBioSource公司產品。操作嚴格按試劑盒說明書進行。

2 結果

2.1 2組患者療效比較 研究組有效率(CR+PR)為88.89%(40/45)；對照組有效率(CR+PR)為62.22%(28/45)。研究組效果明顯優(yōu)于對照組,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 2組患者療效比較 n=45，例(%)

2.2 2組患者生活質量比較 2組治療前HAMA、Barthel指數、VAS評分差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，治療后HAMA、VAS評分均明顯下降，而Barthel指數明顯升高(P<0.05)；治療后研究組的各指標變化優(yōu)于對照組(P<0.05)。見表2。

組別HAMA(分)治療前治療后t值P值Barthel指數治療前治療后t值P值VAS評分(分)治療前治療后t值P值研究組15．33±4．675．57±1．8212．661<0．00158．36±21．2384．64±29．52-4．841<0．017．36±2．243．35±1．1210．741<0．01對照組15．87±5．138．23±2．469．008<0．0156．47±19．2672．33±22．54-3．589<0．017．18±2．524．57±1．336．145<0．01t值-0．522-5．8310．4412．2230．358-4．707P值0．603<0．010．6600．0290．721<0．01

2.3 2組患者不良反應發(fā)生情況 2組患者治療后藥物相關不良反應發(fā)生率研究組為8.89%(4/45)，對照組為26，67%(12/45)，研究組不良反應發(fā)生率明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(t=4,865,P=0.027)。

2.4 2組患者免疫功能情況 治療前2組T淋巴細胞亞群、免疫球蛋白差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

組別CD+3(%)治療前治療后t值P值CD+4(%)治療前治療后t值P值CD+4/CD+8治療前治療后t值P值研究組62．22±18．1571．64±20．58-2．3030．02441．49±18．4349．77±19．26-2．0840．0401．63±0．442．07±0．52-4．333<0．01對照組64．36±16．8649．86±19．423．782<0．0142．85±15．2233．42±10．943．3750．011．70±0．421．86±0．53-1．5870．116t值-0．5795．1630．3824．9520．7721．897P值0．564<0．0010．704<0．010．4420．061

組別IgM治療前治療后t值P值IgG治療前治療后t值P值研究組1．15±0．241．97±0．42-11．371<0．018．42±2．6313．27±3．44-7．513<0．01對照組1．17±0．271．20±0．28-0．5170．6068．96±3．0210．88±3．68-2．7060．008t值-0．37110．2330．9053．183P值0．711<0．010．3680．002

2.5 2組患者血漿PKM2水平 治療前2組血漿PKM2差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療后研究組及對照組均低于治療前(P<0.05)，研究組血漿PKM2低于對照組(P<0.05)。見表5。

組別治療前治療后t值P值研究組31．64±10．3816．57±4．438．958<0．01對照組32．47±10．2524．67±6．394．332<0．01t值-0．382-6．988P值0．704<0．01

3 討論

晚期肺癌經常并發(fā)胸腔積液。隨著肺癌發(fā)病率的不斷升高，肺癌胸腔積液已成為臨床醫(yī)師經常面對的一個問題。胸腔積液本身具有多種危害，積液的存在會直接壓迫肺組織，導致肺膨脹不全，患者呼吸困難，嚴重時導致缺氧、酸堿平衡紊亂等一系列問題；積液還可以壓迫心臟及胸腔大血管，導致循環(huán)功能異常；積液本身導致水電解質及蛋白的丟失也是危害之一[12]。另外，肺癌導致的胸腔積液也是腫瘤進一步擴散的重要途徑，如不及時處理會危及患者生命[13]。因此尋找適當的治療藥物及措施有效處理肺癌胸腔積液對延長患者生存期、改善生活質量有重要意義。治療惡性胸腔積液直接也是見效最快的方法是胸腔灌注治療。目前已有多種藥物及措施用于惡性胸腔積液的治療。主要的藥物包括化療藥物、免疫制劑、靶向藥物等。應用于胸腔積液治療的化療藥物有奈達鉑、順鉑、洛鉑及羥基喜樹堿等[3,14-16]；免疫制劑治療胸腔積液的藥物有白介素-2(interleukin-2, IL-2)、銅綠假單胞菌等；用于胸腔積液治療的靶向藥物有血管內皮抑制劑恩度(Endostar)等[17-19]；用于胸腔積液治療的中藥包括苦參、香菇多糖、甘露聚糖肽等。治療胸腔積液的措施有熱療、放療等措施[20,21]。這些治療方法對肺癌惡性胸腔積液都有一定的療效，但均未達到令人滿意的程度。故選擇新的藥物及給藥措施有積極臨床意義。本研究選取奈達鉑聯(lián)合黃芪多糖胸腔內序貫性給藥對肺癌胸腔積液進行了治療，取得了較好的效果。奈達鉑是第二代鉑類化療藥物，化學名稱是順式-乙醇酸-二氨合鉑，分子式為C2H8N2O3Pt，分子量為303.18，應用生理鹽水溶解、靜脈給藥。奈達鉑對對頭頸部癌，小細胞癌，非小細胞肺癌，食管癌，卵巢癌等多種實體瘤具有廣譜抗癌作用，與其他鉑類藥物相比，奈達鉑的交叉耐藥較輕，副作用也較小[22]。黃芪是我國的傳統(tǒng)中藥材，廣泛分布于我國北方及西北各省，該藥味甘、微溫，歸肺、脾、肝、腎經。黃芪在黃芪建中湯、黃芪補肺飲、黃芪桂枝五物湯等多種方劑中發(fā)揮了重要作用，對于治療感冒、盜汗、腎炎、瘡瘍、高血壓、胃潰瘍、銀屑病、糖尿病、慢性鼻炎、骨質疏松等多種疾病有效[23,24]。近年來研究表明，黃芪還能夠調節(jié)機體免疫功能，對腫瘤患者有較好的輔助治療作用[25]。黃芪多糖是由黃芪根提取的主要有效成分，該藥物具有抗菌抗病毒、增強機體免疫功能、改善機體營養(yǎng)狀態(tài)等功能[26]，研究還發(fā)現黃芪多糖具有明顯的抗腫瘤作用[27,28]。關于奈達鉑與黃芪多糖聯(lián)合應用治療肺癌胸腔積液的研究目前少見。結果發(fā)現治療后研究組的效果優(yōu)于奈達鉑單獨應用組，說明研究組聯(lián)合用藥對肺癌胸腔積液有良好的抑制作用。

本研究還對2組患者的生活質量進行了比較，本研究以漢密頓焦慮量表(Hamilton anxiety scale, HAMA)、生活活動能力Barthel指數、視覺模擬評分量表(visual analogue scale, VAS)對患者的生活質量進行了評價。HAMA是評價患者精神狀態(tài)的常用工具，能對患者的精神狀態(tài)、交往能力進行較為準確的評估[9]。Barthel指數是對患者日常生活能力進行評價的常用工具，對患者進食、如廁、活動、穿衣、洗澡等日常能力進行評估，從而反映患者的活動能力[10]。VAS量表主要對患者的疼痛等不適癥狀進行了評估。本研究將3種量表聯(lián)合應用對患者的生活質量進行了較為全面的評估[11]。結果發(fā)現2組患者治療前3種量表評分無明顯差異，經治療后2組患者的HAMA、VAS評分均明顯下降，而Barthel指數明顯升高，說明奈達鉑聯(lián)合黃芪多糖或單純奈達鉑治療對患者生活質量都有改善；2組術后各指標比較顯示研究組的效果更優(yōu)于對照組，也提示奈達鉑聯(lián)合黃芪多糖治療惡性胸腔積液對改善患者生活質量有良好的效果。

總之，本研究發(fā)現奈達鉑聯(lián)合黃芪多糖治療肺癌胸腔積液有良好的效果，可以明顯改善患者生活質量、降低藥物不良反應的發(fā)生。藥物聯(lián)合治療可以改善患者的免疫狀態(tài)，減輕患者的氧化應激水平，對肺癌胸腔積液改善有全面效果。因此，本方案值得在臨床推廣應用。但本研究樣本量較小、觀察時間較短，且沒有進行相關基礎研究，因此本措施的具體應用效果及機制還應深入研究。

1 Chen W,Zheng R,Zeng H,et al.The incidence and mortality of major cancers in China,2012.Chin J Cancer,2016,35:73.

2 李彩霞,蘇秀蘭,李國華,等.肺癌胸腔積液樹突狀細胞培養(yǎng)與鑒別及其抗腫瘤作用的觀察.中華腫瘤防治雜志,2012,19:1640-1642,1669.

3 Zhan P,Xie H,Yu LK.Response to nab-paclitaxel and nedaplatin in a heavily-metastatic thymic carcinoma:a case report.Oncol Lett,2015,9:1715-1718.

4 Hirose T,Sugiyama T,Kusumoto S,et al.Phase II study of the combination of nedaplatin and weekly paclitaxel in patients with advanced non-small cell lung cancer.Anticancer Res,2009,29:1733-1738.

5 孫秀玲.黃芪藥理作用機制的研究進展.中國處方藥,2015,13:29-30.

6 相田園,孫其偉,高普,等.加味黃芪桂枝五物湯治療糖尿病周圍神經病變的應用.國際中醫(yī)中藥雜志,2015,37:1137-1140.

7 Huang WH,Liao WR,Sun RX.Astragalus polysaccharide induces the apoptosis of human hepatocellular carcinoma cells by decreasing the expression of Notc.Int J Mol Med,2016,38:551-557.

8 肖嵐,舒亞海,位景香,等.黃芪多糖的免疫調節(jié)作用及其在疫苗研究中的應用.現代預防醫(yī)學,2016,43:2549-2553,2607.

9 鄧旭瑤,卓愷明,王靜華.帕羅西汀聯(lián)合阿普唑侖治療對老年腦卒中合并焦慮抑郁患者抑郁自評量表、漢密爾頓抑郁量表評分的影響.中國老年學雜志,2016,36:3694-3695.

10 沈洪,劉靜.Barthel指數在胃癌術后護理中的應用.齊齊哈爾醫(yī)學院學報,2015,36:5266-5267.

11 陳蕾,邵雷,劉文瑤,等.VAS結合鎮(zhèn)靜評分在地佐辛干預200例全子宮切除術后患者硬膜外鎮(zhèn)痛中的效果評定.中國婦幼保健,2013,28:3523-3525.

12 Tomoda C,Ogimi Y,Saito F,et al.Outcome and characteristics of patients with malignant pleural effusion from differentiated thyroid carcinoma.Endocr J,2016,63:257-261.

13 Zarogoulidis P,Chatzaki E,Hohenforst-Schmidt W,et al.Management of malignant pleural effusion by suicide gene therapy in advanced stage lung cancer:a case series and literature review.Cancer Gene Ther,2012,19:593-600.

14 Jiang L,Li P,Gong Z,et al.Effective treatment for malignant pleural effusion and ascites with combined therapy of bevacizumab and cisplatin.Anticancer Res,2016,36:1313-1318.

15 Huang XE,Wei GL,Huo JG,et al.Intrapleural or intraperitoneal lobaplatin for treatment of patients with malignant pleural effusion or ascites.Asian Pac J Cancer Prev,2013,14:2611-1614.

16 武振峰,張冉,劉慶熠,等.羥基喜樹堿聯(lián)合苦參注射液治療老年肺癌惡性胸腔積液的應用價值.河北醫(yī)藥,2014,36:3705-3707.

18 Zhao WY,Chen DY,Chen JH,et al.Effects of intracavitary administration of Endostar combined with cisplatin in malignant pleural effusion and ascites.Cell Biochem Biophys,2014,70:623-628.

19 沈預程,謝錦華,吉浩明.銅綠假單胞菌注射液、白介素-Ⅱ聯(lián)合順鉑胸腔灌注治療惡性胸腔積液臨床研究.交通醫(yī)學,2016,30:179-180,183.

20 吳鐵鷹,劉永蘭,黃玉勝,等.胸腔循環(huán)熱灌注香菇多糖注射液治療老年惡性胸腔積液.中國醫(yī)學創(chuàng)新,2016,13:39-42.

21 時紅萍,張秋寧,劉國慶,等.熱療聯(lián)合胸腔灌注化療治療惡性胸腔積液的系統(tǒng)評價.實用腫瘤雜志,2014,29:136-143.

22 Asaka S,Shimakawa T,Yamaguchi K,et al.The influence of neoadjuvant chemotherapy with docetaxel,nedaplatin and 5-Fluorouracil after esophagectomy.Anticancer Res,2016,36:6165-6171.

23 張守榮, 孟作文. 黃芪在臨床上的應用. 北方藥學,2017,14: 75.

24 馮利, 段白露. 淺談臨床上對黃芪的研究進展.當代醫(yī)藥論叢,2016,14:18-19.

25 諶天嬌, 寇敬, 沈晗. 補益類中藥黃芪在促進抗腫瘤免疫功能中的作用. 國際免疫學雜志,2017,40:188-192.

26 裴文麗.黃芪多糖對2型糖尿病大鼠血清IL-1β、IL-6、IL-18的影響作用.中醫(yī)臨床研究,2016,8:10-13.

27 明海霞,陳彥文,張帆,等.黃芪多糖聯(lián)合順鉑對小鼠Lewis肺癌細胞肺轉移的影響.解剖學報,2016,47:493-501.

28 朱丹丹,周大明,趙九軍.調強放射治療聯(lián)合黃芪多糖注射液治療頭頸部腫瘤的臨床療效.實用醫(yī)學雜志,2014,30:1652-1654.

29 Sato Y,Takayama T,Sagawa T,et al.A phase Ⅰ/Ⅱ study of nedaplatin and 5-fluorouracil with concurrent radiotherapy in patients with esophageal cancer.Cancer Chemother Pharmacol,2006,58:570-576.

30 翁澤兵, 王玉飛, 郝欽芳, 等. 兩種流式單平臺計數法測定移植術后患者外周血T淋巴細胞亞群的應用評價. 臨床檢驗雜志, 2017, 35:39-41.

31 陳澤斌. 免疫球蛋白在兒科臨床治療作用探討.系統(tǒng)醫(yī)學,2017,2:73-75.

32 Jung Y,Jang YJ,Kang MH,et al.Metabolic signature genes associated with susceptibility to pyruvate kinase,muscle type 2 gene ablation in cancer cells.Mol Cells,2013,35:335-341.

33 Sun H,Zhu A,Zhang L,et al.Knockdown of PKM2 Suppresses Tumor Growth and Invasion in Lung Adenocarcinoma.Int J Mol Sci,2015,16:24574-24587.

Therapeutic effects of nedaplatin combined with Astragalus polysaccharide by consistent intrathoracic medication on malignant pleural effusion caused by lung cancer

SUPeng,CHENHaiyang.

DepartmentofThoracicSurgery,CentralHospitalofLiaoyangCity,Liaoning,Liaoyang111000,China

lung cancer;pleural effusion;

10.3969/j.issn.1002-7386.2017.16.005

111000 遼寧省遼陽市中心醫(yī)院胸外科

陳海洋，111000 遼寧省遼陽市中心醫(yī)院胸外科;

E-mail:chenhaiyang1964@126.com

R 734.2;R 453.9

A

1002-7386(2017)16-2423-05

2017-02-21)