聯(lián)合運(yùn)用靜息態(tài)及動(dòng)態(tài)功能連接分析探討杏仁核在網(wǎng)絡(luò)游戲成癮中的意義

韓 旭，李 磊，汪 耀，孫雅文，丁偉娜，江文慶，周 滟*(.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院放射科，上海 007；.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬精神衛(wèi)生中心兒童和青少年心理科，上海 00030)

聯(lián)合運(yùn)用靜息態(tài)及動(dòng)態(tài)功能連接分析探討杏仁核在網(wǎng)絡(luò)游戲成癮中的意義

韓 旭1，李 磊1，汪 耀1，孫雅文1，丁偉娜1，江文慶2，周 滟1*
(1.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院放射科，上海 200127；2.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬精神衛(wèi)生中心兒童和青少年心理科，上海 200030)

目的 聯(lián)合運(yùn)用靜息態(tài)功能連接(rsFC)及動(dòng)態(tài)功能連接(dFC)技術(shù)分析網(wǎng)絡(luò)游戲成癮(IGD)患者杏仁核與其他腦區(qū)腦功能連接的改變。方法 對(duì)30例IGD患者(IGD組)與30名志愿者(HC組)行頭顱fMRI，分析2組間以雙側(cè)杏仁核為種子點(diǎn)的腦功能連接差異，及其與IGD嚴(yán)重程度的關(guān)系。結(jié)果 與HC組比較，IGD組右側(cè)杏仁核與右側(cè)顳下回、右側(cè)顳中回和右側(cè)額中回rsFC增強(qiáng)；與左側(cè)顳下回、左側(cè)顳上回、右側(cè)枕下回和右側(cè)枕上回rsFC減弱；左側(cè)杏仁核與右側(cè)直回及丘腦rsFC減弱。與HC組比較，IGD組左側(cè)杏仁核與右側(cè)顳中回、左側(cè)額內(nèi)側(cè)回的dFC方差增大，與右側(cè)楔前葉、右側(cè)頂下小葉、右側(cè)后扣帶回以及左側(cè)中央后回dFC方差顯著減?。挥覀?cè)杏仁核與右側(cè)額中回dFC方差增大，與右側(cè)顳中回、左額內(nèi)側(cè)回及旁扣帶回、左側(cè)頂下小葉dFC方差減小。左側(cè)杏仁核與右側(cè)直回的rsFC強(qiáng)度與中文網(wǎng)絡(luò)成癮量表(CIAS)評(píng)分呈負(fù)相關(guān)；左側(cè)杏仁核與左側(cè)中央后回的dFC方差與CIAS評(píng)分呈正相關(guān)，左側(cè)杏仁核與右側(cè)頂下小葉的dFC方差與CIAS評(píng)分呈負(fù)相關(guān)。結(jié)論 杏仁核參與了IGD的形成和發(fā)展，dFC可以作為rsFC的補(bǔ)充，有助于更好地探索IGD形成和發(fā)展的神經(jīng)學(xué)機(jī)制。

杏仁核；行為，成癮；功能連接；磁共振成像

網(wǎng)絡(luò)游戲成癮(internet gaming disorder, IGD)是青少年網(wǎng)絡(luò)成癮中最常見的一個(gè)亞型[1]，被美國(guó)精神病協(xié)會(huì)收錄在《精神疾病診斷統(tǒng)計(jì)手冊(cè)》第5版中[2]，近年來得到學(xué)術(shù)界廣泛重視和研究[3-4]。功能連接是fMRI的一種重要分析技術(shù)[5]。傳統(tǒng)的fMRI對(duì)大腦進(jìn)行功能連接(functional connectivity, FC) 分析多基于連接的時(shí)間靜態(tài)假設(shè)，但忽略了人腦是在不同時(shí)間點(diǎn)從事不同的神經(jīng)活動(dòng)[6]。大腦的FC具有隨時(shí)間變化的特性，如果將大腦在某一時(shí)刻的狀態(tài)用腦區(qū)域間功能連接強(qiáng)度表示，大腦狀態(tài)變化過程即可用全腦動(dòng)態(tài)功能連接(dynamic functional connectivity, dFC)強(qiáng)度表示[7-8]。既往關(guān)于結(jié)構(gòu)和靜息態(tài)功能連接(resging-state functional connectivity, rsFC)研究[9-10]表明，IGD青少年杏仁核灰質(zhì)密度減低，杏仁核—額葉環(huán)路存在異常功能連接。本研究聯(lián)合rsFC及dFC技術(shù)，綜合分析IGD患者杏仁核與其他腦區(qū)的功能連接變化，并探討這些改變與IGD嚴(yán)重程度的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1一般資料 收集2015年1月—2016年8月本院收治的符合Beard診斷標(biāo)準(zhǔn)[11]的30例IGD患者(IGD組)，其中男12例，女18例，年齡16～27歲，平均(21.2±2.7)歲；另收集與IGD組性別、年齡、教育程度相匹配的30名健康志愿者(HC組)，男13名，女17名，年齡18～27歲，平均(20.8±2.9)歲。所有受檢者均為右利手。排除標(biāo)準(zhǔn)：腦部器質(zhì)性損傷；有物質(zhì)濫用史；因精神疾病進(jìn)行過住院治療或有精神科藥物使用史；MRI檢查禁忌證。采用中文網(wǎng)絡(luò)成癮量表(Chinese Internet Addiction Scale, CIAS)、焦慮自評(píng)量表(Self-Rating Anxiety Scale, SAS)、抑郁自評(píng)量表(Self-Rating Deparession Scale, SDS)和Barratt沖動(dòng)量表第11版(BIS-11)對(duì)受檢者進(jìn)行臨床評(píng)估。其中CIAS用于評(píng)價(jià)IGD嚴(yán)重程度。本研究經(jīng)上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有受檢者均簽署知情同意書。

1.2儀器與方法 采用GE Signa HDxt 3.0T MR 掃描儀。采集fMRI數(shù)據(jù)時(shí)囑受檢者靜息狀態(tài)平臥、閉目、平靜呼吸、不進(jìn)行任何思維活動(dòng)。fMRI采用梯度回波-平面回波序列，TR 2 000 ms，TE 30 ms，F(xiàn)OV 230 mm×230 mm，體素大小3.6 mm× 3.6 mm×4.0 mm，總掃描時(shí)間440 s。腦結(jié)構(gòu)像掃描采用三維快速擾相梯度回波序列，TR 6.1 ms，TE 2.8 ms，TI 450 ms，矩陣256×256，層厚1.0 mm，間隔0，翻轉(zhuǎn)角15°，視野256 mm×256 mm，體素大小1 mm× 1 mm×1 mm。

1.3 圖像處理和數(shù)據(jù)分析

1.3.1圖像處理 采用軟件包括基于Matlab2014b平臺(tái)的SPM8 (http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm)、DPABI V2.1 (http://rfmri.org/dpabi)以及REST v1.8 (http://www.restfmri.net)。采用DPABI軟件對(duì)轉(zhuǎn)換格式后的數(shù)據(jù)進(jìn)行預(yù)處理以及ROI時(shí)間序列的提取。剔除前10個(gè)時(shí)間點(diǎn)的圖像，再進(jìn)行時(shí)間校正、圖像對(duì)齊、空間標(biāo)準(zhǔn)化、高斯平滑(半寬半高6 mm)、去線性漂移和濾波處理(0.01～0.08 Hz)、回歸協(xié)變量和spike回歸。

1.3.2 種子點(diǎn)選取及功能連接分析 采用WFU-Pick Atlas軟件基于ALL模板自動(dòng)提取雙側(cè)杏仁核為ROI[4]。隨后針對(duì)每個(gè)個(gè)體，將分割出的ROI區(qū)內(nèi)所有的體素時(shí)間序列進(jìn)行平均，以平均時(shí)間序列作為參考，逐一與全腦各個(gè)體素的時(shí)間序列做Pearson相關(guān)分析并獲得相關(guān)系數(shù)r，采用Fisher轉(zhuǎn)換將r標(biāo)準(zhǔn)化為z分，z分代表腦區(qū)間的rsFC強(qiáng)度。

采用dynamicBC工具箱，以時(shí)變參數(shù)回歸方程描述腦區(qū)之間的相互作用:y(t)=x(t)β(t)+u(t)，其中x(t)和y(t)分別表示種子點(diǎn)及目標(biāo)區(qū)域的變量，u(t)表示相近誤差，β(t)表示在t時(shí)間里變量x和y之間的動(dòng)態(tài)連接系數(shù)。選擇靈活的最小二乘法[12-13]分析雙側(cè)杏仁核與大腦其他區(qū)域之間的dFC，F(xiàn)ixed選擇80。對(duì)于所有時(shí)間點(diǎn)的功能連接系數(shù)，以方差表示隨時(shí)間變化的功能連接[14]。

采用DPABI軟件雙樣本t檢驗(yàn)比較2組間左、右杏仁核的rsFC和dFC的差異，P<0.05(經(jīng)AlphaSim校正，P<0.001，體素簇>60個(gè)體素)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。將IGD組與雙側(cè)杏仁核rsFC和dFC存在異常腦區(qū)的rsFC強(qiáng)度及dFC方差大小(MNI坐標(biāo)為中心點(diǎn)，取10 mm直徑的球形區(qū)域提取)與CIAS評(píng)分進(jìn)行相關(guān)分析，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，將差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的腦區(qū)疊加到MNI模板上顯示。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)分析軟件，采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)和χ2檢驗(yàn)比較IGD組與HC組計(jì)量資料和計(jì)數(shù)資料的差異，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

IGD組平均每周上網(wǎng)時(shí)間明顯高于HC組(P<0.001)，CIAS、SDS、BIS-11評(píng)分均明顯高于HC組(P均<0.001)，2組的SAS評(píng)分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.27)，見表1。2組間性別、年齡和受教育年限差異無統(tǒng)計(jì)意義(P均>0.05)。

2.1 功能連接分析結(jié)果 IGD組和HC組雙側(cè)杏仁核rsFC及dFC的組間分析結(jié)果見表2、3，圖1、2。與HC組比較，IGD組右側(cè)杏仁核與右側(cè)顳下回、右側(cè)顳中回、右側(cè)額中回rsFC增強(qiáng)，與左側(cè)顳下回、左側(cè)顳上回、右側(cè)枕下回、右側(cè)枕上回rsFC減弱；左側(cè)杏仁核與右側(cè)直回及丘腦rsFC減弱。與HC組比較，IGD組右側(cè)杏仁核與右側(cè)額中回的dFC方差增大，與右側(cè)顳中回、左側(cè)額內(nèi)側(cè)和旁扣帶回、左側(cè)頂下小葉的dFC方差減??；左側(cè)杏仁核與右側(cè)顳中回、左側(cè)額內(nèi)側(cè)回之間的dFC方差增大，與右側(cè)楔前葉、右側(cè)頂下小葉、右側(cè)后扣帶回以及左側(cè)中央后回的dFC方差顯著減小。

2.2相關(guān)分析 左側(cè)杏仁核與右側(cè)直回的rsFC強(qiáng)度與CIAS評(píng)分呈負(fù)相關(guān) (r=-0.380，P=0.039)；左側(cè)杏仁核與左側(cè)中央后回的dFC方差與CIAS評(píng)分呈正相關(guān)(r=0.439，P=0.008)，左側(cè)杏仁核與右側(cè)頂下小葉的dFC方差與CIAS評(píng)分呈負(fù)相關(guān) (r=-0.513，P=0.004)。

表1 2組一般資料和臨床評(píng)分的比較(n=30)

表2 2組間雙側(cè)杏仁核rsFC有差異腦區(qū)

表3 2組間雙側(cè)杏仁核dFC方差有差異的腦區(qū)

圖1 靜息態(tài)功能連接激活圖(P<0.05，AlphaSim校正) A.右側(cè)杏仁核； B.左側(cè)杏仁核

圖2 動(dòng)態(tài)功能連接激活圖(P<0.05，AlphaSim校正) A.右側(cè)杏仁核； B.左側(cè)杏仁核

3 討論

本研究結(jié)果表明，與HC組比較，IGD組左右杏仁核rsFC強(qiáng)度和dFC方差改變的腦區(qū)各不相同。Ko等[4]在以雙側(cè)杏仁核為種子點(diǎn)的rsFC分析中認(rèn)為，雙側(cè)杏仁核功能連接改變的腦區(qū)不統(tǒng)一，與本研究結(jié)果一致。杏仁核是邊緣系統(tǒng)的重要組成部分,負(fù)責(zé)情緒加工，具有偏側(cè)性[15]，右側(cè)杏仁核可對(duì)突發(fā)的負(fù)性刺激做出反應(yīng)[16]。rsFC分析中IGD組以右側(cè)杏仁核功能連接改變較多，網(wǎng)絡(luò)游戲?qū)η嗌倌甑囊曈X沖擊力作為一種突然遇到的未經(jīng)加工的負(fù)性刺激，經(jīng)右側(cè)杏仁核轉(zhuǎn)換為主觀的情緒體驗(yàn)，引發(fā)網(wǎng)絡(luò)游戲成癮障礙。此外，相關(guān)分析顯示多個(gè)腦區(qū)與左側(cè)杏仁核之間的rsFC或dFC與網(wǎng)絡(luò)成癮嚴(yán)重程度存在相關(guān)性。rsFC分析提示左側(cè)杏仁核與右側(cè)直回、丘腦功能連接強(qiáng)度較HC組減弱。既往研究[17]報(bào)道，左側(cè)杏仁核可對(duì)已經(jīng)意識(shí)到的負(fù)性刺激做出反應(yīng)，可以解釋為網(wǎng)絡(luò)游戲成癮引起了IGD組左側(cè)杏仁核功能連接的異常，今后應(yīng)繼續(xù)關(guān)注左側(cè)杏仁核功能連接與網(wǎng)絡(luò)成癮的關(guān)系。

IGD組右側(cè)杏仁核與右側(cè)額中回、顳中回間的rsFC強(qiáng)度較HC組顯著增強(qiáng)，與右側(cè)額中回間dFC方差顯著大于HC組，與右側(cè)顳中回間dFC方差顯著小于HC組。dFC方差越大，連接強(qiáng)度切換越頻繁[14]。其中額葉、中央后回與認(rèn)知控制相關(guān)，表明網(wǎng)絡(luò)成癮者存在認(rèn)知障礙[18]。成癮性刺激引發(fā)獎(jiǎng)賞尋求行為，負(fù)責(zé)認(rèn)知的額葉皮層功能失調(diào)[19]，激發(fā)不穩(wěn)定代償機(jī)制，連接強(qiáng)度切換頻繁。此外，與HC組相比，后扣帶回皮層、楔前葉、頂下小葉、直回、丘腦、枕葉等腦區(qū)出現(xiàn)異常功能連接，由于大腦額葉的功能低下和大腦存在的功能代償機(jī)制，為維持正常的功能，網(wǎng)絡(luò)成癮者需要激活更多的腦區(qū)。其中，丘腦、扣帶回屬大腦執(zhí)行控制網(wǎng)絡(luò)，楔前葉、頂下小葉等腦區(qū)屬于默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)[20]，因此，網(wǎng)絡(luò)游戲成癮患者認(rèn)知控制障礙引起一系列腦區(qū)聯(lián)通性改變，而不是單一腦區(qū)異常。此外，顳葉、枕葉控制視聽功能[21]，其連接功能異常可能與IGD組經(jīng)常接觸網(wǎng)絡(luò)游戲有關(guān)，視覺和聽覺中樞反復(fù)接受刺激激活，因此動(dòng)態(tài)連接切換頻率降低。

本研究的不足：①dFC分析結(jié)果在神經(jīng)認(rèn)知領(lǐng)域所代表的含義尚未完全明確；②僅對(duì)功能連接改變進(jìn)行了分析，忽略了大腦結(jié)構(gòu)改變以及結(jié)構(gòu)改變與功能連接改變的因果關(guān)系；③作為一項(xiàng)橫向研究，本結(jié)果不能確切證明IGD組所表現(xiàn)出的功能連接異常是在發(fā)病之前，還是由于過度使用網(wǎng)絡(luò)所致。

總之，杏仁核參與了IGD的形成和發(fā)展，dFC可以作為rsFC的補(bǔ)充，有助于更好地探索IGD形成和發(fā)展的神經(jīng)學(xué)機(jī)制，并為網(wǎng)絡(luò)成癮青少年的行為干預(yù)治療打開新的思路。

[1] Young KS， Rogers RC. The relationship between depression and internet addiction. Cyberpsychology & Behavior, 1998,3(1):237-244.

[2] Association A. Diagnostic and statistical manual of mental disorders. 5th ed. Arlington: American Psychiatric Association, 2013:22.

[3] Zhang Y, Mei W, Zhang JX, et al. Decreased functional connectivity of insula-based network in young adults with internet gaming disorder. Exp Brain Res, 2016,234(9):2553-2560.

[4] Ko CH, Hsieh TJ, Wang PW, et al. Altered gray matter density and disrupted functional connectivity of the amygdala in adults with Internet gaming disorder. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry, 2015,57:185-192.

[5] Weinstein A, Livny A, Weizman A. New developments in brain research of internet and gaming disorder. Neurosci Biobehav Rev, 2017,75:314-330.

[6] Hutchison RM, Womelsdorf T, Allen EA, et al. Dynamic functional connectivity: Promise, issues, and interpretations. Neuroimage, 2013,80:360-378.

[7] Onton J, Makeig S. Information-based modeling of event-related brain dynamics. Prog Brain Res, 2006,159:99-120.

[8] Makeig S, Delorme A, Westerfield M, et al. Electroencephalographic brain dynamics following manually responded visual targets. Plos Biol, 2004,2(6):e176.

[9] Schumann CM, Bauman MD, Amaral DG. Abnormal structure or function of the amygdala is a common component of neurodevelopmental disorders. Neuropsychologia, 2011,49(4):745-759.

[10] Yang X, Kendrick KM, Wu Q, et al. Structural and functional connectivity changes in the brain associated with shyness but not with social anxiety. Plos One, 2013,8(5):e63151.

[11] Beard KW, Wolf EM. Modification in the proposed diagnostic criteria for Internet addiction. Cyberpsychol Behav, 2001,4(3):377-383.

[12] Sebastian CL, McCrory EJ, De Brito SA, et al. Modulation of amygdala response to task-irrelevant emotion. Soc Cogn Affect Neurosci, 2017 Jan 24. pii: nsw174

[13] Liao W, Wu GR, Xu Q, et al. DynamicBC: A MATLAB toolbox for dynamic brain connectome analysis. Brain Connect, 2014,4(10):780-790.

[14] Wang X, Zhang W, Sun Y, et al. Aberrant intra-salience network dynamic functional connectivity impairs large-scale network interactions in schizophrenia. Neuropsychologia, 2016,93(Pt A):262-270.

[15] Jao T, Li CW, Vértes PE, et al. Large-scale functional brain network reorganization during taoist meditation. Brain Connect, 2016,6(1):9-24.

[16] Adolphs R. Fear, faces, and the human amygdala. Curr Opin Neurobiol, 2008,18(2):166-172.

[17] Phelps EA, O'Connor KJ, Gatenby JC, et al. Activation of the left amygdala to a cognitive representation of fear. Nature Neuroscience, 2001,4(4):437-441.

[18] Park HS, Kim SH, Bang SA, et al. Altered regional cerebral glucose metabolism in internet game overusers: A 18F-fluorodeoxyglucose positron emission tomography study. CNS Spectr, 2010,15(3):159-166.

[19] Dong G, Lin X, Hu Y, et al. Imbalanced functional link between executive control network and reward network explain the online-game seeking behaviors in Internet gaming disorder. Sci Rep, 2015,5:9197.

[20] Zhang JT, Yao YW, Li CS, et al. Altered resting-state functional connectivity of the insula in young adults with Internet gaming disorder. Addic Biol, 2016,21(3):743-751.

[21] van Holst RJ, Lemmens JS, Valkenburg PM, et al. Attentional bias and disinhibition toward gaming cues are related to problem gaming in male adolescents. J Adolesc Health, 2012,50(6):541-546.

Combination of resting-state and dynamic functional connectivity in evaluation of amygdala in subjects with internet gaming disorder

HANXu1,LILei1,WANGYao1,SUNYawen1,DINGWeina1,JIANGWenqing2,ZHOUYan1*
(1.DepartmentofRadiology,RenjiHospital,ShanghaiJiaoTongUniversitySchoolofMedicine,Shanghai200127,China; 2.DepartmentofChild&AdolescentPsychiatry,ShanghaiMentalHealthCenter,ShanghaiJiaoTongUniversity,Shanghai200030，China)

Objective To explore the altered functional connectivity of the amygdala in adolescents with internet gaming disorder (IGD) using resting-state functional connectivity (rsFC) and dynamic functional connectivity (dFC) analysis. Methods Thirty adolescents with IGD (IGD group) and 30 demographically matched healthy controls (HC group) were recruited. The right and left amygdala were selected as seed regions, the rsFC and dFC between 2 groups were calculated. The regions showing altered connectivity in IGD were adopted as ROIs for correlation analysis. Results Compared to HC group, IGD group had higher rsFC with the right amygdala over the right inferior temporal, middle temporal gyrus, middle frontal gyrus, lower rsFC with the right amygdala over the left inferior temporal, superior temporal and the right inferior occipital gyrus, superior occipital gyrus. The IGD group had lower rsFC with the left amygdala over the right rectal gyrus and thalamus. Compared to HC group, the IGD group showed higher dFC variance with the left amygdala over the right middle temporal and the left media frontal gyrus, and lower dFC variance over the right precuneus, inferior parietal lobe, posterior cingulate and the left postcentral gyrus. The IGD group showed higher dFC variance with the right amygdala over right middle frontal gyrus and lower dFC variance with the right amygdala over the right middle temporal, the left media frontal gyrus and paracingulate cortex, inferior parietal lobe. The rsFC between the left amygdala and right rectal gyrus was negatively correlated with Chinese Internet Addiction Scale (CIAS) scores. The dFC variance between the left amygdala over the left postcentral gyrus was positively correlated with CIAS scores. The dFC variance between the left amygdala and the right inferior parietal lobe were negatively correlated with CIAS scores. Conclusion The amygdala participates in the development of IGD.

Amygdala； Behavior, addictive； Functional connectivity； Magnetic resonance imaging

國(guó)家自然科學(xué)基金(81571650)。

韓旭(1992—)，女，江蘇沭陽人，在讀碩士。研究方向：腦功能成像。E-mail： hanxu_ygritte@163.com

周滟，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院放射科，200127。E-mail: clare1475@hotmail.com

2016-12-27

2017-05-14

10.13929/j.1003-3289.201612107

R745.1; R445.2

A

1003-3289(2017)07-0969-06