間質(zhì)性肺炎合并侵襲性肺曲霉菌病的死亡危險(xiǎn)因素分析

莊誼，劉寅，曹孟淑，張英為，陳露露，肖永龍，蔡后榮，代靜泓

(南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院呼吸內(nèi)科，江蘇 南京 210008)

間質(zhì)性肺炎合并侵襲性肺曲霉菌病的死亡危險(xiǎn)因素分析

莊誼，劉寅，曹孟淑，張英為，陳露露，肖永龍，蔡后榮，代靜泓

(南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院呼吸內(nèi)科，江蘇 南京 210008)

目的：分析間質(zhì)性肺炎合并侵襲性肺曲霉病(invasive pulmonary aspergillosis，IPA)的臨床特點(diǎn)和死亡危險(xiǎn)因素。方法：回顧性分析2010年12月至2016年4月本院49例間質(zhì)性肺炎合并IPA患者的臨床資料，以診斷后12周為觀察終點(diǎn)，將患者分為存活組和死亡組，對(duì)兩組病例的臨床資料進(jìn)行對(duì)比，分析間質(zhì)性肺炎合并IPA的死亡危險(xiǎn)因素。結(jié)果：?jiǎn)我蛩胤治鲲@示，年齡>65歲、低蛋白血癥、氧合指數(shù)<300、胸部CT示彌漫性磨玻璃影和診斷時(shí)間>7 d是間質(zhì)性肺炎合并IPA的死亡危險(xiǎn)因素(P<0.05)，伏立康唑治療的患者預(yù)后較好(P=0.033)。Logistic多因素回歸分析僅發(fā)現(xiàn)氧合指數(shù)<300是影響間質(zhì)性肺炎合并IPA患者預(yù)后的死亡危險(xiǎn)因素(P=0.016，OR=4.833，95%CI：1.669～138.659，β=2.722，SE=1.128，Wald=5.827)。結(jié)論：入院時(shí)已發(fā)生呼吸衰竭是間質(zhì)性肺炎合并IPA患者死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

間質(zhì)性肺炎；侵襲性肺曲霉菌病；死亡危險(xiǎn)因素

侵襲性肺曲霉病(invasive pulmonary aspergillosis，IPA)多見于免疫受損患者，特別是粒缺患者，然而非粒缺患者的IPA發(fā)病卻逐漸增多。間質(zhì)性肺炎患者雖然很少合并粒缺的情況，但也易合并IPA[1]，且死亡率高[2]。本研究通過回顧性分析單中心的住院間質(zhì)性肺炎合并IPA病例，了解該類患者的死亡危險(xiǎn)因素，為臨床判斷該病患者預(yù)后提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

以2010年12月至2016年4月南京鼓樓醫(yī)院呼吸科住院治療的49例間質(zhì)性肺炎合并IPA患者為研究對(duì)象，收集臨床資料進(jìn)行回顧性分析。其中確診患者1例，臨床診斷患者48例；年齡(66.96±10.33)歲；男性28例，女性21例；特發(fā)性間質(zhì)性肺炎30例，繼發(fā)于結(jié)締組織病的間質(zhì)性肺炎19例(干燥綜合癥5例，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎3例，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎合并干燥綜合癥2例，皮肌炎2例，系統(tǒng)性血管炎2例，抗Jo-1抗體綜合癥1例，系統(tǒng)性硬化癥1例，混合性結(jié)締組織病1例，系統(tǒng)性紅斑狼瘡1例，系統(tǒng)性紅斑狼瘡合并類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎1例)。

入組的患者須符合2013年美國(guó)胸科協(xié)會(huì)和歐洲呼吸學(xué)會(huì)制定的間質(zhì)性肺炎診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]，并同時(shí)滿足我國(guó)2007年《肺真菌病診斷和治療專家共識(shí)》中IPA確診或臨床診斷的標(biāo)準(zhǔn)[4]。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并血液系統(tǒng)疾??；器官移植史；惡性腫瘤；AIDS。入組患者中未發(fā)現(xiàn)入院時(shí)存在嚴(yán)重粒細(xì)胞缺乏者。

1.2 觀察指標(biāo)

以診斷間質(zhì)性肺炎合并IPA后12周為觀察終點(diǎn)，將納入的間質(zhì)性肺炎合并IPA患者分為死亡組和存活組，比較兩組間臨床資料的差異，對(duì)可能的死亡危險(xiǎn)因素進(jìn)行分析。

應(yīng)用廣譜抗生素指入院前3個(gè)月內(nèi)使用廣譜抗生素療程超過1周，使用糖皮質(zhì)激素指入院前連續(xù)使用糖皮質(zhì)激素(相當(dāng)于潑尼松30 mg/d>14 d或<30 mg/d)1 個(gè)月以上，使用免疫抑制劑指入院前連續(xù)使用免疫抑制劑療程超過1 個(gè)月。IPA診斷時(shí)間定義為獲得第1個(gè)微生物學(xué)或病理學(xué)IPA診斷證據(jù)的時(shí)間。初始抗真菌治療指IPA病程中最初兩周內(nèi)接受的抗曲霉藥物治療，且初始治療方案療程≥1周，這些方案包括伊曲康唑、伏立康唑、卡泊芬凈單藥治療及伏立康唑聯(lián)合卡泊芬凈治療。抗真菌藥物聯(lián)合治療指在治療開始兩周內(nèi)同時(shí)接受兩種或兩種以上抗真菌藥物治療，且≥72 h。在治療最初兩周內(nèi)分別接受兩種或兩種以上抗真菌藥物治療的患者被認(rèn)為是接受單藥治療，并按最先使用的藥物歸類。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

單因素分析情況見表1。分析顯示，年齡>65歲、低蛋白血癥、氧合指數(shù)<300、胸部CT示彌漫性磨玻璃影和診斷時(shí)間>7 d是間質(zhì)性肺炎合并IPA的12周死亡危險(xiǎn)因素(P<0.05)，而接受伏立康唑治療的患者預(yù)后較好(P=0.033)。將上述因素應(yīng)用Logistic多因素回歸分析后顯示，僅發(fā)現(xiàn)氧合指數(shù)<300，即入院時(shí)已發(fā)生呼吸衰竭是影響間質(zhì)性肺炎合并IPA患者預(yù)后的獨(dú)立死亡危險(xiǎn)因素(P=0.016，OR=4.833，95%CI：1.669～138.659，β=2.722，SE=1.128，Wald=5.827)。

3 討論

非粒缺IPA患者的發(fā)病危險(xiǎn)因素包括需要長(zhǎng)期使用糖皮質(zhì)激素、肝硬化失代償、實(shí)體腫瘤、COPD、HIV感染和其它造成非結(jié)構(gòu)破壞在慢性肺疾病，如陳舊性肺結(jié)核、支氣管擴(kuò)張等，其中也包括間質(zhì)性肺炎[1,5]。然而，影響間質(zhì)性肺炎合并IPF患者的死亡危險(xiǎn)因素目前尚無報(bào)道。

IPA患者的病死率較高，在充分抗曲霉治療的情況下，病死率仍高達(dá)30%以上[6]。本研究納入的間質(zhì)性肺炎合并IPA患者的12周死亡率為49%，高于IPA患者死亡率的總體平均水平，可能與疾病早期易漏診、誤診及肺部正常結(jié)構(gòu)的破壞影響藥物治療效果有關(guān)，故而了解間質(zhì)性肺炎合并IPA患者的預(yù)后影響因素顯得非常重要。

對(duì)于影響曲霉感染患者預(yù)后的影響因素，因研究人群及考察參數(shù)等的不同而有所差異。針對(duì)慢性壞死性肺曲霉菌病的研究顯示，高齡、并發(fā)癥的出現(xiàn)、糖皮質(zhì)激素的使用、體質(zhì)指數(shù)<18.5 kg/m2以及C反應(yīng)蛋白>5 mg/dL是影響全因死亡率的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[7]。對(duì)于ICU中的侵襲性曲霉菌病患者，影響死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素包括高齡、有骨髓移植病史、接受機(jī)械通氣、腎臟替代治療和診斷時(shí)更高的序貫臟器衰竭評(píng)分[8]。而基線的血小板計(jì)數(shù)和肌酐清除率水平是粒缺相關(guān)性侵襲性曲霉菌病結(jié)局的預(yù)測(cè)因素[9]。腎移植前6個(gè)月內(nèi)發(fā)生過IPA和診斷時(shí)雙肺累及是肺移植后IPA患者6周全因死亡率的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[10]。一項(xiàng)來自日本的單中心回顧性研究則發(fā)現(xiàn)COPD和KL-6水平升高是間質(zhì)性肺炎合并肺部曲霉感染患者死亡的危險(xiǎn)因素，但該研究?jī)H納入了15例肺部曲霉感染患者，且IPA患者只有1例[1]。而本研究的單因素分析結(jié)果表明，高齡、低蛋白血癥、氧合指數(shù)<300、胸部CT表現(xiàn)為彌漫性磨玻璃影、診斷時(shí)間>7 d是間質(zhì)性肺炎合并IPA患者預(yù)后差的預(yù)測(cè)因素，而伏立康唑治療有助于改善患者預(yù)后，但多因素分析則顯示僅氧合指數(shù)水平是影響間質(zhì)性肺炎合并IPA患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

表1 間質(zhì)性肺炎合并侵襲性肺曲霉菌病的12周死亡危險(xiǎn)因素的單因素分析

a：Fisher’s精確檢驗(yàn)。

暈輪征和結(jié)節(jié)內(nèi)空洞影是IPA的典型CT表現(xiàn)，但主要見于粒缺和惡性血液系統(tǒng)疾病患者，并不是非粒缺患者和非血液系統(tǒng)腫瘤患者的主要CT表現(xiàn)[11]，后者更多表現(xiàn)為沿氣道分布的多發(fā)性結(jié)節(jié)或?qū)嵶?。關(guān)于IPA患者CT表現(xiàn)與預(yù)后關(guān)系的研究很少，1項(xiàng)針對(duì)非HIV感染的免疫缺陷患者合并IPA的研究認(rèn)為，沒有1項(xiàng)CT早期改變(結(jié)節(jié)、實(shí)變、支氣管周圍滲出)與預(yù)后有關(guān)[12]。然而，也有研究認(rèn)為暈輪征與較好的預(yù)后有關(guān)[13]，而出現(xiàn)大片實(shí)變影或新發(fā)胸腔積液時(shí)死亡風(fēng)險(xiǎn)更高[14]。結(jié)論不同主要考慮為納入的研究對(duì)象不同及考察樣本量較小所造成。臨床上有時(shí)可見IPA表現(xiàn)為廣泛磨玻璃影的CT表現(xiàn)，其病理實(shí)質(zhì)多為彌漫性肺泡損傷(diffusealverolardamage,DAD)，在間質(zhì)性肺炎中多見于急性間質(zhì)性肺炎和間質(zhì)性肺炎的急性加重，通常會(huì)造成呼吸衰竭。目前急性間質(zhì)性肺炎和特發(fā)性肺纖維化急性加重的診斷標(biāo)準(zhǔn)要求排除感染引起的病情急性加重，但在臨床實(shí)踐中排除感染十分困難。而且有觀點(diǎn)認(rèn)為，感染可能誘發(fā)間質(zhì)性肺炎患者肺內(nèi)的炎癥瀑布級(jí)聯(lián)反應(yīng)，導(dǎo)致DAD的發(fā)生[15]。因此，IPA也可能是肺組織出現(xiàn)DAD的重要誘因，影像學(xué)上表現(xiàn)為肺部彌漫性磨玻璃影的DAD造成的呼吸衰竭預(yù)示患者的預(yù)后不良[16]。

IDSA的指南中，對(duì)于IPA患者首選伏立康唑或兩性霉素B(包括脂質(zhì)體)治療，其它如三唑類藥物伊曲康唑、泊沙康唑、棘白菌素類藥物卡泊芬凈等可作為備選藥物。兩性霉素B由于不良反應(yīng)較多，在安全性上不如三唑類和棘白菌素類藥物。目前對(duì)于聯(lián)合用藥的療效是否優(yōu)于單藥使用仍然存在爭(zhēng)議。一項(xiàng)單中心的對(duì)血液系統(tǒng)惡性腫瘤合并IA患者的研究表明，作為初始經(jīng)驗(yàn)性治療，與卡泊芬凈相比，伏立康唑能夠顯著降低患者IA相關(guān)死亡率。而伏立康唑聯(lián)合卡泊芬凈治療與單用伏立康唑相比，并不能獲得更好的治療效果，且不良反應(yīng)發(fā)生率增加[17]。本研究的單因素分析提示，對(duì)于間質(zhì)性肺炎合并IPA患者，可優(yōu)先選用伏立康唑。

本研究也存在一些局限性：(1)為單中心回顧性研究，且樣本量有限；(2)僅驗(yàn)證了有限的影響因素，可能遺漏一些未知或不易采集的影響因素，例如本院在近年才開展GM試驗(yàn)檢測(cè)，未能將其納入考察。

綜上所述，在臨床工作中，應(yīng)當(dāng)提高對(duì)于間質(zhì)性肺炎合并IPA的認(rèn)識(shí)，優(yōu)化診治流程，盡早明確診斷，選擇有針對(duì)性的抗曲霉藥物，避免患者病情惡化出現(xiàn)呼吸衰竭。

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(學(xué)術(shù)編輯：何清華)

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Analysis of risk factors of mortality in interstitial pneumonia patients with invasive pulmonary aspergillosis

ZHUANG Yi,LIU Yin,CAO Meng-shu,ZHANG Ying-wei,CHEN Lu-lu,XIAO Yong-long,CAI Hou-rong,DAI Jing-hong

(DepartmentofRespiratoryMedicine,TheAffiliatedDrumTowerHospitalofNanjingUniversityMedicalSchool,Nanjing210008,Jiangsu,China)

Objective：To analyze the clinical features and risk factors of mortality in interstitial pneumonia patients with invasive pulmonary aspergillosis (IPA).Methods：The clinical data of a total of 49 cases of interstitial pneumonia patients with IPA in our hospital from December 2010 to April 2016 were collected.All the patients were followed up for 12 weeks after diagnosis and were divided into survival group and death group according to the outcome of follow-up.The clinical data was analyzed to explore the risk factors of mortality in interstitial pneumonia patients with IPA.Results:Univariate analysis showed that age >65 years old,hypoproteinemia,baseline oxygenation index <300,diffuse ground glass appearance in chest CT and diagnosis time >7 d were the risk factors of mortality in interstitial pneumonia patients with IPA (P<0.05).Patients treated with voriconazole have a better prognosis(P=0.033).After multivariate Logistic regression analysis,only oxygenation index <300 was found to be the risk factor of mortality in interstitial pneumonia patients with IPA(P=0.016，OR=4.833，95% CI：1.669～138.659，β=2.722，SE=1.128，Wald=5.827).Conclusion:Respiratory failure when being admitted to hospital is an independent factor of mortality for interstitial pneumonia patients with IPA.

Interstitial pneumonia; Invasive pulmonary aspergillosis; Risk factors of mortality

10.3969/j.issn.1005-3697.2017.03.001

國(guó)家自然科學(xué)基金(81370161)；中央高?；究蒲袠I(yè)務(wù)費(fèi)專項(xiàng)資金(20620140732)

2017-01-05

莊誼(1978-)，碩士，主治醫(yī)師。E-mail：drzy78@163.com

代靜泓，E-mail：23568@sina.com

時(shí)間：2017-6-21 18∶09 網(wǎng)絡(luò)出版地址：http://kns.cnki.net/kcms/detail/51.1254.R.20170621.1809.002.html

1005-3697(2017)03-0316-04

R563.4

A