環(huán)糊精衍生物制備及催化水相碳-碳交聯(lián)偶合反應(yīng)

郭旭明，王 露，周興龍，張佳楠，鄔 峰

(河南科技大學(xué) 化工與制藥學(xué)院，河南 洛陽 471023)

?

環(huán)糊精衍生物制備及催化水相碳-碳交聯(lián)偶合反應(yīng)

郭旭明，王 露，周興龍，張佳楠，鄔 峰

(河南科技大學(xué) 化工與制藥學(xué)院，河南 洛陽 471023)

以β-環(huán)糊精為原料，通過磺酰化、疊氮化以及氨基化反應(yīng)得到單(6-氨基-6-去氧)-β-環(huán)糊精，應(yīng)用紅外光譜、質(zhì)譜和元素分析等手段，對反應(yīng)中間產(chǎn)物及最終產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)進行了分析和表征。在水相中，以單(6-氨基-6-去氧)-β-環(huán)糊精、2,6-二溴甲基吡啶及醋酸鈀(Pd(OAc)2)反應(yīng)制得催化劑體系，用于催化水相Suzuki交聯(lián)偶合反應(yīng)。考察了溫度、縛酸劑和反應(yīng)時間等條件對催化反應(yīng)產(chǎn)率的影響。試驗結(jié)果表明：當(dāng)鹵代芳烴為1.0 mmol,芳基硼酸為1.5 mmol,催化劑為0.05% mmol時，50 ℃下反應(yīng)6 h，聯(lián)芳烴的產(chǎn)率可達97%。

單(6-氨基-6-去氧)-β-環(huán)糊精；催化；水相；Suzuki交聯(lián)偶合反應(yīng)

0 引言

β-環(huán)糊精(β-cyclodextrin，β-CD)具有無毒、低成本和制備簡單等特性，廣泛應(yīng)用于藥品、食品、農(nóng)業(yè)和工業(yè)等領(lǐng)域中[1]。β-CD在水中的溶解度不高，但由于其表面多個位置有羥基，可對其進行選擇性修飾，改善其在水中的溶解度[2-3]。

文獻[4]用三步合成的方法，使β-CD與1,4-丁烷磺內(nèi)酯在堿性條件下合成了磺丁基醚-β-CD，通過調(diào)整pH值得到不同取代度產(chǎn)物，產(chǎn)率可達80%。文獻[5]用β-CD和1,1’-羰基二咪唑合成了一種納米海綿多孔材料，可作為新型生物功能織物面料。文獻[6]采用吡啶為溶劑合成單(6-O-對甲苯磺?；?-β-CD，利用L-精氨酸和單(6-O-對甲苯磺?；?-β-CD進行反應(yīng)，合成了氨基酸修飾的β-CD。文獻[7]以β-CD為原料，在NaOH催化下，用縮合劑合成羥丙基-β-CD，并將其應(yīng)用于藥物反應(yīng)中。

水具有無毒、易得、廉價及導(dǎo)電性好等優(yōu)點，在許多催化反應(yīng)中對反應(yīng)的選擇性和反應(yīng)速度都有促進作用，是理想的綠色溶劑，成為目前催化反應(yīng)的研究熱點。

Suzuki交聯(lián)偶合反應(yīng)用鹵代芳烴和有機硼為底物，適用范圍廣，對環(huán)境污染小，對水不敏感，穩(wěn)定性較好，被廣泛地用于構(gòu)建C--C單鍵。使用配體與過渡金屬配合得到的催化劑體系用于Suzuki交聯(lián)偶合反應(yīng)，可獲得較高的產(chǎn)率[8]。其中，有機膦配體使用較多，但有機膦有毒，不穩(wěn)定，且對配體結(jié)構(gòu)有較高的要求。由于環(huán)糊精無毒無害以及結(jié)構(gòu)的特殊性，可對其進行改性，增強其與金屬離子的配位能力，使催化劑體系更穩(wěn)定，催化效率更高，并減少環(huán)境污染[9]。

文獻[10]以β-CD和醋酸鈀(Pd(OAc)2)在堿性條件下直接配位，得到Pd(Ⅱ)-β-CD配合物，催化了水相溴代芳烴與苯硼酸的Suzuki交聯(lián)偶合反應(yīng)，產(chǎn)率可達96%。文獻[11]以β-CD合成了一種新型水溶性配體，并與Pd(OAc)2配位催化了水相碘代芳烴與烯烴的Heck交聯(lián)偶合反應(yīng)，產(chǎn)率達96%。文獻[12]對烷基咪唑改性的β-CD與Pd(OAc)2的配位反應(yīng)進行了研究，并應(yīng)用于催化水相Suzuki交聯(lián)偶合反應(yīng)。文獻[13]通過對Pd(OAc)2催化Suzuki交聯(lián)偶合反應(yīng)進行研究，發(fā)現(xiàn)β-CD的加入可明顯提高反應(yīng)產(chǎn)率。

本文以β-CD為原料合成得到了單(6-氨基-6-去氧)-β-CD，合成步驟簡單安全，產(chǎn)率高。產(chǎn)物在水中的溶解性良好，并且可與Pd(OAc)2有效配位，形成均一溶液。以水為反應(yīng)介質(zhì)進行了催化反應(yīng)研究。所制備催化劑體系在溫度較低、時間較短的情況下，對Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)有較高的催化效率。

1 試驗

1.1 儀器與試劑

質(zhì)譜(mass spectrometry，MS)，采用美國Thermo-Fisher公司Exactive Orbitrap型質(zhì)譜儀測定；核磁共振氫譜(1H nuclear magnetic resonance spectroscopy，1HNMR)，采用美國Bruker公司Bruker DRX 500型核磁共振波譜儀測定；傅里葉變換紅外光譜(Fourier transform infrared spectrum，F(xiàn)T-IR)，采用美國Nicolet公司IS10型傅里葉變換紅外光譜儀測定；元素分析(elemental analysis,EA)，采用德國Elementar公司vario EL Cube型元素分析儀測定；氣相色譜(gas chromatography，GC)，采用美國Varian公司CP-3800型氣相色譜儀測定。

甲酸胺、碳酸銫(Cs2CO3)、聯(lián)苯、鹵代芳烴及芳基硼酸均購于上海阿拉丁試劑公司；β-CD購于北京奧博星試劑公司，水重結(jié)晶后使用；Pd(OAc)2和鈀碳(Pd/C)購于陜西開達化工有限責(zé)任公司，其中，Pd(OAc)2質(zhì)量分?jǐn)?shù)為99.9%，Pd/C催化劑中Pd質(zhì)量分?jǐn)?shù)為5%；2,6-二溴甲基吡啶由實驗室合成，并經(jīng)過核磁共振波譜和液相色譜分析確認(rèn)；原料2,6-二羥甲基吡啶購于上海阿拉丁試劑公司；200～300目柱層析硅膠購于青島海洋化工廠。其他試劑均為分析純，除特殊說明外，未經(jīng)進一步處理。水為重蒸水。

1.2 單(6-氨基-6-去氧)-β-CD的合成

式(1)為單(6-氨基-6-去氧)-β-CD的合成反應(yīng)式。取適量β-CD溶于0.75 mol/L NaOH溶液中，攪拌；冰浴下緩慢加入對甲苯磺酰氯，反應(yīng)4 h，過濾。用1 mol/L HCl溶液調(diào)節(jié)pH值至6～7，冰箱冷藏12 h，過濾得到粗產(chǎn)品，重結(jié)晶2次，所得固體于60 ℃真空干燥得式(1)中產(chǎn)物a 5.0 g，產(chǎn)率45%。取適量a溶解于N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中，加入疊氮化鈉，105～110 ℃攪拌2 h；冷至室溫，加入丙酮產(chǎn)生白色沉淀，過濾得式(1)中b的粗產(chǎn)物。b的粗產(chǎn)物在水-丙酮中重結(jié)晶，得到式(1)中目標(biāo)產(chǎn)物b 1.3 g，產(chǎn)率74%。取適量b，甲酸銨，5% Pd/C，加入水-甲醇混合溶劑，攪拌回流2 h；濾去Pd/C，水洗濾渣，活性炭吸附脫色;濾液中加入丙酮，析出白色沉淀，抽濾，濾餅干燥得式(1)中白色粉末c 0.5 g，產(chǎn)率55%。

1.3 水相Suzuki交聯(lián)偶合反應(yīng)

取適量單(6-氨基-6-去氧)-β-CD于圓底燒瓶中，加入一定量干燥后的DMF溶解，再緩慢滴加溶有2,6-二溴甲基吡啶的DMF溶液。加入無水K2CO3，氮氣置換數(shù)次，80 ℃下反應(yīng)8 h，過濾，得DMF溶液。除去DMF，得白色固體。取適量白色固體于圓底燒瓶中，加入一定量的Pd(OAc)2，移入蒸餾水。氮氣下室溫攪拌12 h，形成均勻黃色溶液，此溶液為2,6-二亞甲基單(6-氨基-6-去氧)-β-CD吡啶/Pd(OAc)2/H2O催化劑儲備液。催化劑合成反應(yīng)如式(2)所示。進行催化反應(yīng)時，按照所需量移取，移取后氮氣保護。該儲備液放置1個月未發(fā)生變化。

在耐壓反應(yīng)管中移取一定量的催化劑母液，加入所需量的鹵代芳烴、芳基硼酸、縛酸劑和四丁基溴化胺(tetrabutyl ammonium bromide，TBAB)，加水至總體積為2 mL，氮氣保護，于一定溫度下反應(yīng)一定時間。Suzuki交聯(lián)偶合反應(yīng)如式(3)所示。反應(yīng)結(jié)束后，使用乙醚(10 mL×3)萃取反應(yīng)液，2 mol/L HCl溶液(10 mL×3)洗滌乙醚相；使用蒸餾水(10 mL×3)充分洗滌乙醚相，使用無水Na2SO4干燥乙醚相12 h，濃縮乙醚相至適當(dāng)體積。使用氣相色譜研究交聯(lián)偶合反應(yīng)，氣相色譜定量分析方法為內(nèi)標(biāo)法，聯(lián)苯為內(nèi)標(biāo)物。偶聯(lián)產(chǎn)物經(jīng)過柱分離，得到分離產(chǎn)率，并對交聯(lián)偶合產(chǎn)物進行核磁共振氫譜驗證。

2 結(jié)果與討論

2.1β-CD衍生物結(jié)構(gòu)分析

圖1是β-CD衍生物質(zhì)譜圖。圖1a中:m/z1 311是最大豐度中性分子單-6-O-對甲苯磺?；?β-CD(M=1 288)加上一個鈉離子(MNa+=23)后的正離子的相對分子質(zhì)量。圖1b中:m/z1 182是最大豐度中性分子單-6-疊氮基-β-CD(M=1 159)加上一個鈉離子(MNa+=23)后的相對分子質(zhì)量。圖1c中:m/z1 156是最大豐度中性分子單(6-氨基-6-去氧)-β-CD(M=1 133)加上一個鈉離子(MNa+=23)后的正離子的相對分子質(zhì)量，說明生成了β-CD衍生物單(6-氨基-6-去氧)-β-CD。

圖1 β-CD衍生物質(zhì)譜圖

1. 單-6-O-對甲苯磺?；?β-CD； 2. 單-6-疊氮基-β-CD； 3. 單(6-氨基-6-去氧)-β-CD。圖2 β-CD衍生物紅外光譜圖

碳、氫、氧、氮元素分析結(jié)果：式(1)中產(chǎn)物c的分子式為C42H71O34N。理論值：w(C)=44.48%;w(H)=6.27%；w(O)=48.01%;w(N)=1.24%。實測值：w(C)=44.82%;w(H)=6.88%；w(O)=47.02%;w(N)=1.28%?？芍罱K產(chǎn)物(見式(1)中c)元素組成的理論值與實測值一致。

圖3是以水為溶劑的配體(2，6-二亞甲基單(6-氨基-6-去氧)-β-CD吡啶，C91H147N3O68)及配合物(2，6-二亞甲基單(6-氨基-6-去氧)-β-CD吡啶鈀，C91H147N3O68Pd)的紫外光譜圖。由圖3可以看出：配體和配合物的紫外光譜圖發(fā)生了較大的變化，紫外光譜曲線1中，264 nm的吸收峰基本消失，最大吸收峰藍移。這是由于配合物的生成，配體上氮元素的電子給與了鈀金屬離子，配合物與配體相比，電子云密度發(fā)生了改變，導(dǎo)致紫外吸收發(fā)生改變，由此可說明已生成配合物。

圖3 配體及配合物紫外光譜圖

2.2 催化反應(yīng)

2.2.1 縛酸劑對水相Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)產(chǎn)率的影響

表1為縛酸劑對水相Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)產(chǎn)率的影響。反應(yīng)條件：溴苯1 mmol，對甲基苯硼酸1.5 mmol，催化劑0.05% mmol，TBAB 1.5 mmol，縛酸劑1.5 mmol，反應(yīng)溫度50 ℃，反應(yīng)時間6 h，氮氣保護。由表1可知：在所考察的縛酸劑中，Cs2CO3催化產(chǎn)率最高，達到了完全轉(zhuǎn)化；其次是Na3PO4·12H2O的催化反應(yīng)產(chǎn)率，幾乎達到了定量轉(zhuǎn)化；Na2CO3和K2CO3催化反應(yīng)產(chǎn)率也較高，均在90%以上；而(CH3CH2)3N催化反應(yīng)產(chǎn)率最低，僅為36%，推測是由于有機堿在水中的溶解性較低所致。由于Cs2CO3價格較高，故催化反應(yīng)研究中選用Na3PO4·12H2O為縛酸劑。

表1 縛酸劑對水相Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)產(chǎn)率的影響 %

2.2.2 溫度對水相Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)產(chǎn)率的影響

表2 溫度對水相Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)產(chǎn)率的影響

表2為溫度對水相Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)產(chǎn)率的影響。反應(yīng)條件：溴苯1 mmol，對甲基苯硼酸1.5 mmol， 催化劑0.05% mmol，TBAB 1.5 mmol，Na3PO4·12H2O 1.5 mmol，反應(yīng)時間6 h，氮氣保護。由表2可見：隨著反應(yīng)溫度的升高，Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)的產(chǎn)率明顯上升，當(dāng)溫度達到50 ℃時，產(chǎn)率最高。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)：隨著溫度的進一步升高，反應(yīng)后出現(xiàn)了少量鈀黑，且溫度越高，鈀黑越多，產(chǎn)率明顯下降。故確定50 ℃為最佳反應(yīng)溫度。

2.2.3 反應(yīng)時間對水相Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)產(chǎn)率的影響

表3 反應(yīng)時間對水相Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)產(chǎn)率的影響

表3為反應(yīng)時間對水相Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)產(chǎn)率的影響。反應(yīng)條件：溴苯1 mmol，對甲基苯硼酸 1.5 mmol，催化劑0.05% mmol，TBAB 1.5 mmol，Na3PO4·12H2O 1.5 mmol，反應(yīng)溫度50 ℃，氮氣保護。由表3可見：隨著反應(yīng)時間的延長，Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)產(chǎn)率增加。反應(yīng)時間為6 h時，產(chǎn)率達到97%，但隨著反應(yīng)時間的進一步延長，產(chǎn)率沒有明顯提升，故確定反應(yīng)時間為6 h。

2.2.4 催化反應(yīng)體系的底物普適性

表4為底物對水相Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)的影響。反應(yīng)條件：鹵代芳烴1 mmol，芳基硼酸1.5 mmol，催化劑0.05% mmol，TBAB 1.5 mmol，Na3PO4·12H2O 1.5 mmol，反應(yīng)溫度50 ℃，反應(yīng)時間6 h，氮氣保護。在確定的催化反應(yīng)條件下，考察了含不同取代基的鹵代芳烴與芳基硼酸的Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)，反應(yīng)式見式(4)。

由表4可以看出：溴代芳烴反應(yīng)產(chǎn)率明顯高于氯代芳烴。富電性溴代芳烴與溴苯相比較，反應(yīng)產(chǎn)率有一定的下降(序號7、8、9)，缺電性溴代芳烴的反應(yīng)產(chǎn)率稍高(序號10、11)。空間位阻對催化反應(yīng)產(chǎn)率也有一定的影響(序號4、5、6)，鹵代芳烴中鄰位取代的甲基造成了反應(yīng)產(chǎn)率的降低。研究了不同取代基的芳基硼酸對反應(yīng)產(chǎn)率的影響，芳基硼酸上的取代基對反應(yīng)產(chǎn)率的影響沒有溴代芳烴上的取代基影響大，含有給電子基團的芳基硼酸反應(yīng)產(chǎn)率稍高(序號5、8)。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn):在催化條件下，氯代芳烴的反應(yīng)產(chǎn)率較低，延長催化反應(yīng)時間，氯代芳烴反應(yīng)產(chǎn)率增加不明顯(序號12、13)。

表4 底物對水相Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)的影響

3 結(jié)論

(1)以β-環(huán)糊精(β-CD)為原料，經(jīng)過磺?；B氮化和氨基化，合成得到了單(6-氨基-6-去氧)-β-CD，合成路線溫和易控。

(2)使用合成制備的單(6-氨基-6-去氧)-β-CD與2,6-二溴甲基吡啶反應(yīng)得到配體，再與Pd(OAc)2在水中反應(yīng)，得到了一個穩(wěn)定的鈀催化劑體系。

(3)把該催化劑體系應(yīng)用于催化水相Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)，中等活性的溴代芳烴產(chǎn)率一般在90%以上。

[1] 楊黎燕,謝婷婷,邢壯壯,等.β-環(huán)糊精聚合物在藥學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用研究[J].化工科技,2016,24(1):78-82.

[2] 馬水仙,趙雪秋,王淑惠,等.山姜素與甲基化β-環(huán)糊精的包合行為研究[J].云南民族大學(xué)學(xué)報(自然科學(xué)版),2016,25(1):29-33.

[3] 沈海民,方紅果,武宏科,等.環(huán)糊精衍生物的分子形態(tài)及其構(gòu)筑策略研究進展[J].化工進展,2015,34(2):430-446.

[4] MA D Y,ZHANG Y M,XU J N.The synthesis and process optimization of sulfobutyl etherβ-cyclodextrin derivatives[J].Tetrahedron,2016,72(22):3105-3112.

[5] MIHAILIASA M,CALDERA F,LI J,et al.Preparation of functionalized cotton fabrics by means of melatonin loadedβ-cyclodextrin nanosponges[J].Carbohydrate polymers,2016,142:24-30.

[6] 趙美霞,李洋.L-精氨酸-β-環(huán)糊精的合成和結(jié)構(gòu)表征[J].河南大學(xué)學(xué)報(自然科學(xué)版),2013,43(4):402-404.

[7] 彭彩云,張耿,陳文明,等.羥丙基-β-環(huán)糊精的合成及其表征[J].中國醫(yī)藥導(dǎo)報,2010,7(36):30-31,51.

[8]SUZUKI A.Cross-coupling reactions of organoboranes:an easy way to construct C—C bonds (Nobel lecture)[J].Angewandte chemie international edition,2011,50(30):6722-6737.

[9] 欒玉新.新型水溶性鈀催化劑:設(shè)計、制備及其在Suzuki-Miyaura交叉偶聯(lián)反應(yīng)中的應(yīng)用[D].杭州:浙江工業(yè)大學(xué),2014.

[10] KABOUDIN B,SALEMI H,MOSTAFALU R,et al.Pd(II)-β-cyclodextrin complex:synthesis,characterization and efficient nanocatalyst for the selective Suzuki-Miyaura coupling reaction in water[J].Journal of organometallic chemistry,2016,29(3):229-242.

[11] DINDULKAR S D,JEONG D,KIM H,et al.Functionalizedβ-cyclodextrin as supramolecular ligand and their Pd(OAc)2complex:highly efficient and reusable catalyst for Mizoroki-Heck cross-coupling reactions in aqueous medium[J]. Carbohydrate research,2016,430:85-94.

[12] KAIROUZ V,SCHMITZER A R.ChemInform abstract:imidazolium-functionalizedβ-cyclodextrin as a highly recyclable multifunctional ligand in water[J].ChemInform,2014,45(47):3117-3124.

[13] DECOTTIGNIES A,FIHRI A,AZEMAR G,et al.Ligandless Suzuki-Miyaura reaction in neat water with or without nativeβ-cyclodextrin as additive[J].Catalysis communications,2013,32:101-107.

國家自然科學(xué)基金項目(21006057);河南省科技攻關(guān)國際合作基金項目(134500510034)

郭旭明(1965-),男,河南焦作人,副教授,博士,碩士生導(dǎo)師,主要研究方向為綠色化學(xué)與均相催化.

2016-10-12

1672-6871(2017)03-0100-05

10.15926/j.cnki.issn1672-6871.2017.03.021

O621.3

A