2017年5月FDA批準(zhǔn)新藥概況

2017年5月，F(xiàn)DA批出1個(gè)新分子實(shí)體藥品和2個(gè)新生物制品（表1），為治療肌萎縮性側(cè)索硬化癥藥品Radicava（依達(dá)拉奉）、治療膀胱癌藥物Imfinzi（durvalumab）和治療關(guān)節(jié)炎藥物Kevzara（sarilumab）。

1 Radicava（依達(dá)拉奉）

Radicava獲“孤兒藥”指定，被批準(zhǔn)用于肌萎縮性側(cè)索硬化癥（amyotrophic lateral sclerosis， ALS）患者的治療，這是美國(guó)FDA 22年來(lái)批準(zhǔn)的首款A(yù)LS療法。ALS又稱為盧伽雷氏癥，是一種不可逆的致死性運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元疾病。病變主要侵犯上運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元（大腦、腦干、脊髓），又影響到下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元（顱神經(jīng)核、脊髓前角細(xì)胞）及其支配的軀干、四肢和頭面部肌肉的一種慢性進(jìn)行性罕見疾病。據(jù)美國(guó)疾病控制和預(yù)防中心估計(jì)，在美國(guó)約有12 000～15 000名ALS患者，他們由于神經(jīng)細(xì)胞受損或死亡，導(dǎo)致無(wú)法控制隨意志而產(chǎn)生運(yùn)動(dòng)（咀嚼、走路、呼吸和談話）的特定肌肉，該肌肉會(huì)不斷變?nèi)?，最終使得患者癱瘓。由于這種疾病的漸進(jìn)性特性，患者的癥狀會(huì)不斷惡化，大部分患者會(huì)在癥狀首次出現(xiàn)的3～5年內(nèi)由于呼吸衰竭而死亡。

Radicava是一款吡唑啉酮類化合物的神經(jīng)保護(hù)劑，它能強(qiáng)效清理自由基，使神經(jīng)免于氧化應(yīng)激和神經(jīng)元凋亡。依達(dá)拉奉的療效基于在日本進(jìn)行的為期6個(gè)月的臨床試驗(yàn)。在試驗(yàn)中，137例患者隨機(jī)接受依達(dá)拉奉或安慰劑治療。在24周時(shí)，接受依達(dá)拉奉治療的患者日常功能的臨床評(píng)估指標(biāo)下降程度比安慰劑組減少33%。Radicava的劑型為注射液，其推薦劑量是每天60 mg，歷時(shí)60 min靜脈輸注，首個(gè)治療療程為注射14 d，觀察14 d，隨后治療療程是14 d中接受10 d的注射，然后再觀察14 d。Radicava需要由醫(yī)療保健專業(yè)人士進(jìn)行靜脈輸注。蕁麻疹、水腫和呼吸短促是與依達(dá)拉奉相關(guān)的嚴(yán)重不良反應(yīng)，一旦發(fā)現(xiàn)有超敏性反應(yīng)和亞硫酸鹽過(guò)敏反應(yīng)（亞硫酸氫鈉是依達(dá)拉奉注射液中的一種成分），需要立即就醫(yī)。

2 Imfinzi（durvalumab）

Imfinzi獲“突破性治療藥物”指定和“優(yōu)先審評(píng)”地位，通過(guò)快速審批程序被批準(zhǔn)用于治療晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌患者，這些患者在先前的鉑類化療中或化療后病情依舊出現(xiàn)進(jìn)展，或在接受輔助或新輔助鉑類化療的12個(gè)月內(nèi)疾病出現(xiàn)進(jìn)展。尿路上皮癌是最常見的膀胱癌類型，占了膀胱癌病例總數(shù)的90%。在美國(guó)，膀胱癌的發(fā)病率在所有癌癥中排名第5。根據(jù)美國(guó)癌癥學(xué)會(huì)的數(shù)據(jù)，如果得到及時(shí)的診斷與治療，早期膀胱癌患者的5年生存率可高達(dá)98%，一旦疾病進(jìn)展到晚期并發(fā)生轉(zhuǎn)移，他們的5年生存率就會(huì)銳減為15%，預(yù)后情況很差。

Imfinzi是一種人免疫球蛋白G1k（IgG1k）單克隆抗體，靶向細(xì)胞程序性死亡因子配體1（PD-L1），PD-L1通過(guò)與PD-1和CD80結(jié)合會(huì)阻斷T細(xì)胞增生和功能活化，Imfinzi阻止PD-L1和PD-1的識(shí)別過(guò)程，部分恢復(fù)T細(xì)胞功能，從而使T細(xì)胞可以殺死腫瘤細(xì)胞。FDA也批準(zhǔn)了Ventana的診斷試劑盒Ventana PD-L1（ SP263），用于評(píng)估尿路上皮癌組織樣品中的PD-L1表達(dá)量，由該檢測(cè)手段獲得的數(shù)據(jù)將被納入診斷參考。Imfinzi的有效性主要是基于一項(xiàng)納入了182名晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌患者的單臂臨床試驗(yàn)結(jié)果，患者既往接受過(guò)鉑類化療，但病情依舊出現(xiàn)了進(jìn)展?；颊呓邮?0 mg/2周靜脈注射durvalumab治療，其總體的客觀緩解率達(dá)到了17%（95% CI：11.9%，23.3%），而在95名PD-L1陽(yáng)性表達(dá)的患者中，總體緩解率為26.3%（95% CI：17.8%，36.4%）。Imfinzi的劑型為注射液，其推薦劑量是10 mg/kg，每2周歷時(shí)60 min靜脈輸注給藥，直至疾病進(jìn)展或不可接受的毒性，靜脈輸注前應(yīng)稀釋。

3 Kevzara（sarilumab）

Kevzara被批準(zhǔn)用于既往接受一種或多種抗風(fēng)濕藥物治療后緩解不足或不耐受的中度至重度活動(dòng)性類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）成人患者的治療，Kevzara需要聯(lián)合甲氨蝶呤（MTX）或其他傳統(tǒng)的抗風(fēng)濕藥物（DMARDs）藥物聯(lián)合用藥。若患者對(duì)甲氨蝶呤或DMARDs不耐受或有禁忌時(shí)，Kevzara也可單獨(dú)用藥。

Kevzara是首個(gè)直接靶向IL-6受體復(fù)合物α亞基（IL-6Ra）的全人源化單克隆抗體，能夠特異性結(jié)合可溶性的和膜結(jié)合型的IL-6受體，抑制通過(guò)這些受體介導(dǎo)的細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)。IL-6在RA患者血清和滑膜液中是含量最豐富的一種細(xì)胞因子，其水平與疾病活動(dòng)度和關(guān)節(jié)破壞密切相關(guān)，Kevzara能夠阻斷IL-6與其受體的結(jié)合，中斷細(xì)胞因子介導(dǎo)的炎癥信號(hào)級(jí)聯(lián)。Kevzara的獲批是基于在約2 900例對(duì)既往治療方案緩解不足的中度至重度活動(dòng)性RA成人患者中開展的臨床研究數(shù)據(jù)，在2個(gè)關(guān)鍵性III期臨床研究中，Kevzara聯(lián)合DMARDs使患者的RA癥狀和體征實(shí)現(xiàn)了統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著和臨床意義的改善。Kevzara的劑型為注射液，其推薦劑量為每2周1次皮下注射150 mg或200 mg。Kevzara附有一個(gè)黑框警告存在嚴(yán)重感染的風(fēng)險(xiǎn)，嚴(yán)重感染導(dǎo)致住院或死亡，包括細(xì)菌、病毒、真菌和其他機(jī)會(huì)性感染，在kevzara治療時(shí)應(yīng)密切監(jiān)測(cè)患者感染的癥狀和體征，一旦有嚴(yán)重感染的傾向，應(yīng)中斷kevzara直至感染得到控制。開始kevzara治療前，也應(yīng)做結(jié)核病的檢測(cè)，如果檢測(cè)結(jié)果為陽(yáng)性，則應(yīng)結(jié)核病治愈后開始使用kevzara治療。