生物學(xué)本科核心課程“生物化學(xué)”的結(jié)課內(nèi)容淺析

趙東旭， 許立新

(北京理工大學(xué) 生命學(xué)院, 北京 100081)

生物學(xué)本科核心課程“生物化學(xué)”的結(jié)課內(nèi)容淺析

趙東旭， 許立新

(北京理工大學(xué) 生命學(xué)院, 北京 100081)

課程“生物化學(xué)”是生物科學(xué)及多種相關(guān)學(xué)科的核心基礎(chǔ)課，內(nèi)容龐雜。對(duì)結(jié)課總結(jié)的內(nèi)容進(jìn)行了梳理，包括生命由基于普通有機(jī)化學(xué)基團(tuán)組成的復(fù)雜生物大分子和小分子構(gòu)成，生物大分子的高級(jí)結(jié)構(gòu)由低級(jí)結(jié)構(gòu)所決定，螺旋結(jié)構(gòu)是生物大分子高級(jí)結(jié)構(gòu)的主要基元，高級(jí)結(jié)構(gòu)的組建動(dòng)力源自分子的內(nèi)在屬性，這種內(nèi)在屬性也同時(shí)賦予分子間的自組織特征以及生命的“耗散”特征；生物分子結(jié)構(gòu)的復(fù)雜程度決定了其功能的復(fù)雜程度，生物超分子體系是生物功能的主要載體形式，分子起作用的過(guò)程即是分子間相互作用過(guò)程或分子識(shí)別過(guò)程，反應(yīng)結(jié)果及生命過(guò)程遵循“蝴蝶效應(yīng)”；對(duì)生命現(xiàn)象本質(zhì)的理解已進(jìn)入分子生物學(xué)水平。

生物化學(xué)；螺旋結(jié)構(gòu)；生物超分子；結(jié)構(gòu)與功能的統(tǒng)一性；分子識(shí)別

大學(xué)課程“生物化學(xué)”是生物科學(xué)及相關(guān)學(xué)科如醫(yī)學(xué)、林學(xué)、農(nóng)學(xué)等相關(guān)專業(yè)最重要的專業(yè)基礎(chǔ)課，在國(guó)外的相關(guān)院校，該課也是大學(xué)的最重要課程之一，比較受歡迎的教材LehningerPrinciplesofBiochemistry(《生物化學(xué)原理》)已再版到第6版(第3版有中譯本)，Berg、Tymoczko和Stryer 3人編著的Biochemistry(國(guó)際版，Palgrave macmillan出版社)已再版到第7版，國(guó)內(nèi)針對(duì)不同專業(yè)的教材也頗豐。該課程以化學(xué)為基礎(chǔ)，詳細(xì)介紹了生物體內(nèi)的生物分子的組成、基本結(jié)構(gòu)、生物分子間相互作用的機(jī)制以及基于相互作用的代謝過(guò)程及調(diào)節(jié)機(jī)制，學(xué)好并達(dá)到融會(huì)貫通對(duì)于其他課程如“細(xì)胞生物學(xué)”、“微生物學(xué)”、“分子生物學(xué)”、“遺傳學(xué)”等的學(xué)習(xí)很有幫助。近20年來(lái)，每年都有數(shù)10篇相關(guān)的教學(xué)研究和教學(xué)改革報(bào)道[1-10]。作者給本科生、碩士研究生講授過(guò)“生物化學(xué)”或相關(guān)課程，也對(duì)研究生“高級(jí)生物化學(xué)”的教學(xué)進(jìn)行了比較深入的思考[11]，反過(guò)來(lái)咀嚼本科生課程“生物化學(xué)”的內(nèi)容時(shí)，頓生一些感悟。為此，我們對(duì)課程內(nèi)容進(jìn)行一次較為系統(tǒng)的宏觀性總結(jié)以幫助學(xué)生從宏觀和微觀角度理解其內(nèi)涵。本文從純化學(xué)角度、分子間相互作用及機(jī)制、結(jié)構(gòu)與功能的關(guān)系和進(jìn)化等方面進(jìn)行歸納，并提出要用辯證的、發(fā)展的觀點(diǎn)理解生物化學(xué)的內(nèi)容。

1 生命體的構(gòu)建源于化學(xué)、高于化學(xué)

1.1 從純化學(xué)分子的角度理解生命體的組成

森林由一棵棵的樹木構(gòu)成，樹木由不同的系統(tǒng)和組織構(gòu)成，后者由不同的細(xì)胞構(gòu)成，最高級(jí)的生命——人的構(gòu)成也是如此；細(xì)胞則有包括蛋白質(zhì)、核酸、糖類和脂類等生物大分子和一些生物小分子如單糖、核苷酸、氨基酸、上述小分子的衍生物(如維生素、抗生素等)、無(wú)機(jī)鹽和水構(gòu)成。進(jìn)一步從成分的構(gòu)成方面看，上述生物大分子都由提及的生物小分子等結(jié)構(gòu)單元構(gòu)成，如單糖構(gòu)成聚糖或多糖，氨基酸聚合成多肽或蛋白質(zhì)，核苷酸聚合成寡核苷酸或核酸。而且，這些小分子內(nèi)的活性基團(tuán)如羥基、羧基、氨基、巰基、咪唑基、苯環(huán)等與普通有機(jī)化學(xué)中的相關(guān)基團(tuán)一樣，同樣，成鍵時(shí)也是遵循普通的化學(xué)鍵成鍵規(guī)則。由此，生物分子之間的反應(yīng)也與最基本的化學(xué)基團(tuán)之間的反應(yīng)一樣，如親核攻擊、親電子反應(yīng)、酸堿反應(yīng)等。這正如諾貝爾獎(jiǎng)獲得者亞瑟·肯伯格(Arthur Kornberg)1982年10月12日在哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院建校200周年時(shí)所說(shuō)的那樣，“所有的生命體都有一個(gè)共同的語(yǔ)言，這個(gè)語(yǔ)言就是化學(xué)”，或者說(shuō)生物分子只是更復(fù)雜的化學(xué)分子而已。對(duì)生命科學(xué)源于化學(xué)的另外一個(gè)非常貼切的注解是，從1901年的第一屆諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)至今，1/3的工作都是圍繞生物大分子所展開的。

1.2 螺旋結(jié)構(gòu)是生物大分子高級(jí)結(jié)構(gòu)的主要形式

在構(gòu)建生物大分子高級(jí)結(jié)構(gòu)的過(guò)程中，螺旋結(jié)構(gòu)是主要的或典型的構(gòu)建基元(單元，motif)。如淀粉的螺旋結(jié)構(gòu)、蛋白質(zhì)二級(jí)結(jié)構(gòu)中的α螺旋、DNA二級(jí)結(jié)構(gòu)中的雙螺旋結(jié)構(gòu)、RNA分子的局部雙螺旋結(jié)構(gòu)?，F(xiàn)以蛋白質(zhì)的α螺旋為例進(jìn)行介紹，由氨基酸分子通過(guò)縮水作用形成了多肽鏈，而多肽鏈的核心結(jié)構(gòu)是由6個(gè)原子(羰基C和O、氨基N和H、兩側(cè)的兩個(gè)α-C)構(gòu)成的具有一定剛性結(jié)構(gòu)的肽平面。如此多的肽平面如何折疊？按照化學(xué)熱力學(xué)的熵理論，應(yīng)該是向熵最大或體積最大的方向進(jìn)行，按照分子結(jié)構(gòu)穩(wěn)態(tài)理念，應(yīng)該是向體積最小的方向進(jìn)行，實(shí)際情況是，蛋白分子采用基于手性碳原子(α-C)的有限垛疊即借助分子內(nèi)在屬性、有規(guī)律地將其體積最小化。在肽平面內(nèi)α-C原子是手性C原子，所連接的兩個(gè)肽平面只得以合適的平面夾角(二面角)的形式存在，因而促使了螺旋結(jié)構(gòu)的形成(如圖1-A、B所示，仿北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部劉新文老師的“生物化學(xué)”課件)。淀粉的二級(jí)結(jié)構(gòu)即螺旋結(jié)構(gòu)的形成過(guò)程與此相似。由于生物大分子組成的“簡(jiǎn)單性”勢(shì)必造成其二級(jí)結(jié)構(gòu)的“單調(diào)性”，因此螺旋結(jié)構(gòu)既體現(xiàn)了結(jié)構(gòu)的簡(jiǎn)單性，更為重要的是也滿足了分子在自然環(huán)境下的體積最小化需求，也就是滿足了分子的最基本或最天然的屬性。螺旋結(jié)構(gòu)的形成多是基于手性C原子的四面體結(jié)構(gòu)(在按sp3雜化方式成鍵時(shí))，因此在介紹生物化學(xué)的內(nèi)容時(shí)，要首先強(qiáng)調(diào)手性C原子的四面體結(jié)構(gòu)或SP雜化理論。

圖1 生物大分子的空間結(jié)構(gòu)與方向(仿文獻(xiàn)12)

A：兩個(gè)肽平面；B：多個(gè)平面連續(xù)折疊成α螺旋；C：mRNA的方向以及與tRNA、核糖體的相對(duì)位置。A顯示兩個(gè)各由6個(gè)原子構(gòu)成的肽平面以Cα(手性碳)為連接點(diǎn)時(shí)的空間相對(duì)位置，以一定的夾角形式存在，多個(gè)連續(xù)的肽平面便形成了α-螺旋結(jié)構(gòu)的形狀即B；核糖體沿mRNA的5′→ 3′方向、依照其上的三核苷酸密碼子合成新的肽鏈

1.3 協(xié)同現(xiàn)象是生物大分子高級(jí)結(jié)構(gòu)形成時(shí)的普遍現(xiàn)象

生物大分子在構(gòu)建自身二級(jí)結(jié)構(gòu)過(guò)程中存在非常普遍的協(xié)同現(xiàn)象，也就是常說(shuō)的協(xié)同作用?；诜肿觾?nèi)在屬性形成最初的螺旋結(jié)構(gòu)后，會(huì)誘導(dǎo)后續(xù)單元的有序、快速“壘加”，如蛋白質(zhì)的α螺旋的形成、DNA雙螺旋的形成、淀粉的螺旋形成等，關(guān)鍵在于“起始”環(huán)節(jié)。二級(jí)結(jié)構(gòu)的崩解或去螺旋化過(guò)程也存在協(xié)同現(xiàn)象。同樣，生物大分子的三級(jí)結(jié)構(gòu)的形成和崩解(折疊和去折疊)過(guò)程也是一協(xié)同過(guò)程，最典型的實(shí)驗(yàn)結(jié)果就是牛胰核糖核酸酶的變性曲線以及核酸的變性曲線[13]。目前的一些社會(huì)現(xiàn)象也是如此，如不同類型的服務(wù)窗口外的排隊(duì)情況，一旦最前面有幾個(gè)人排隊(duì)，“隊(duì)伍”會(huì)迅速增大。

與上述高級(jí)結(jié)構(gòu)形成時(shí)的協(xié)同現(xiàn)象一樣，生物大分子在發(fā)揮生物功能時(shí)也常體現(xiàn)出協(xié)同作用。如血紅蛋白在傳遞氧的過(guò)程中，一旦4個(gè)亞基中的一個(gè)血紅素輔基結(jié)合O2，則其他3個(gè)亞基對(duì)O2分子的結(jié)合速度迅速增加，表現(xiàn)出協(xié)同現(xiàn)象，同樣，O2分子的釋放過(guò)程也一樣；再如，在DNA復(fù)制過(guò)程中，雙鏈解開成為兩個(gè)單鏈模板，前導(dǎo)鏈的模板因長(zhǎng)度很短且很快形成雙鏈，故不需要保護(hù)(以防止酶切或其他不利因素的影響)，而滯后鏈的模板因需要一定的長(zhǎng)度才能合成引物并進(jìn)一步合成雙鏈，故需要穩(wěn)定單鏈模板以防酶切、自身的局部雙螺旋化等，此時(shí)單鏈結(jié)合蛋白(single strain binding protein，SSB)就完成此保護(hù)功能，單鏈結(jié)合蛋白也有4個(gè)亞基組成，重要的是，前面的SSB與單鏈的結(jié)合會(huì)促進(jìn)后續(xù)的SSB的結(jié)合，也呈現(xiàn)出協(xié)同現(xiàn)象。

1.4 自組織(self-organization)現(xiàn)象是生物大分子在聚集成超分子體系時(shí)的共同特征

相同的生物大分子之間或不同的生物大分子之間在形成超分子體系過(guò)程中表現(xiàn)出明顯的自組織行為，也就是說(shuō)當(dāng)分子濃度達(dá)到一定限度后或者在合適的外界條件下，分子間開始以基于最和諧的方式進(jìn)行組裝。自組織現(xiàn)象中最典型的例子便是大家熟知的磷脂雙分子層(或原生質(zhì)膜)的形成，其他例子也很多，如多酶復(fù)合體的形成(如動(dòng)物細(xì)胞的丙酮酸脫氫酶復(fù)合體等)；染色體的形成過(guò)程；植物細(xì)胞壁中纖維素微晶區(qū)的合成(纖維素分子一邊合成，一邊由60～70條纖維素鏈自我組裝成微原纖維)；蛋白聚集體的構(gòu)建(如煙草花葉病毒的螺旋形排列的蛋白外殼的形成、鐮刀型紅細(xì)胞中突變的血紅蛋白的聚集、胞內(nèi)細(xì)胞骨架部分的形成等)。當(dāng)然，如果把上文提到的SSB與DNA單鏈的結(jié)合作為一種自組織現(xiàn)象理解，也有一定道理。

1.5 生命體及生物界的構(gòu)建特征——耗散特征

前面提到的自組織現(xiàn)象是否可延伸到生命的生長(zhǎng)和發(fā)育過(guò)程？細(xì)胞分裂到一定次數(shù)后，如此龐大的細(xì)胞群如何管理？營(yíng)養(yǎng)成分如何輸送？代謝廢物或垃圾如何釋放？這就迫使細(xì)胞間發(fā)生一定的分工(分化)，形成不同的細(xì)胞群、組織以及更高級(jí)的器官、系統(tǒng)等架構(gòu)。此時(shí)，細(xì)胞或生命的生長(zhǎng)過(guò)程便與經(jīng)典的熱力學(xué)第二定律在理論上發(fā)生了沖突。根據(jù)熱力學(xué)第二定律，一個(gè)開放系統(tǒng)的進(jìn)化規(guī)律應(yīng)該是趨于最大的無(wú)序狀態(tài)即趨于最大熵值，而生命體卻是在有限的時(shí)空下形成愈來(lái)愈精細(xì)的化學(xué)結(jié)構(gòu)[14]。普利高津(Prigogine I)于 1969年創(chuàng)立的耗散結(jié)構(gòu)理論可以較好地解釋這個(gè)有機(jī)過(guò)程。耗散結(jié)構(gòu)中的有序表現(xiàn)為宏觀上的有序，是一種處于運(yùn)動(dòng)變化中的“活”結(jié)構(gòu)[15]。同種分子間或異種分子間的自組裝過(guò)程受到環(huán)境條件的制約，在一定的條件范圍內(nèi)(通過(guò)攝取一定的能量或物質(zhì))逐漸變化并保持一定的(暫時(shí))穩(wěn)態(tài)，當(dāng)條件變化到一定的尺度時(shí)，攝取的能量或物質(zhì)不足以保持現(xiàn)有的結(jié)構(gòu)(耗散結(jié)構(gòu))時(shí)，結(jié)構(gòu)(生命)即告解體，也就是說(shuō)，在短程時(shí)間內(nèi)，生命過(guò)程不遵循熱力學(xué)第二定律，長(zhǎng)程時(shí)間內(nèi)吻合熱力學(xué)第二定律。目前的社會(huì)進(jìn)化過(guò)程莫不如此，如村莊從小到大、從無(wú)序到有序等都具有耗散結(jié)構(gòu)的屬性。

2 生物超分子體系是生物功能的主要載體

2.1 分子結(jié)構(gòu)的復(fù)雜性決定了其功能的復(fù)雜性

如DNA雙鏈的單調(diào)重復(fù)決定其作為遺傳物質(zhì)的穩(wěn)定性、淀粉結(jié)構(gòu)與纖維素結(jié)構(gòu)的相對(duì)單一決定其只能作為結(jié)構(gòu)或能量?jī)?chǔ)存的載體，膠原蛋白也是如此。磷脂結(jié)構(gòu)的相對(duì)單一性由此決定了其作為生物膜的主要成分，起重要的結(jié)構(gòu)作用(“圍墻”)。蛋白質(zhì)具有多種生物功能與其結(jié)構(gòu)多樣性、復(fù)雜性有關(guān)。淀粉結(jié)構(gòu)似乎也呈多種多樣的狀態(tài)，實(shí)質(zhì)是簡(jiǎn)單分支或體積的大小不同而已。由于單糖分子上有多個(gè)羥基，均可參與糖苷鍵的形成，賦予寡糖鏈結(jié)構(gòu)多樣化和功能多樣化，這一點(diǎn)在糖蛋白的功能的展現(xiàn)方面表現(xiàn)得尤為突出，如參與新生肽鏈的折疊、影響糖蛋白的分泌及穩(wěn)定性、參與分子識(shí)別與細(xì)胞識(shí)別等。

2.2 生物超分子體系是生物大分子發(fā)揮功能的主要載體

典型的生物超分子體系如負(fù)責(zé)DNA復(fù)制的DNA聚合酶體系，負(fù)責(zé)蛋白質(zhì)合成的核糖體，對(duì)真核生物內(nèi)的內(nèi)含子進(jìn)行切除的內(nèi)含子剪接體，負(fù)責(zé)胞外信號(hào)傳遞的G蛋白信號(hào)轉(zhuǎn)運(yùn)體系，負(fù)責(zé)生物有氧氧化中的丙酮酸脫氫酶復(fù)合體，負(fù)責(zé)脂肪酸合成的?；d體蛋白多酶復(fù)合體，對(duì)胞內(nèi)短壽命蛋白及異常蛋白進(jìn)行降解的泛素降解酶體系，植物細(xì)胞光能利用的核心結(jié)構(gòu)之一的光反應(yīng)中心，線粒體內(nèi)膜上的電子傳遞鏈(呼吸鏈)的4個(gè)復(fù)合體，參與胞內(nèi)外信號(hào)傳遞和細(xì)胞蛋白的運(yùn)轉(zhuǎn)的脂筏(Lipid raft)等。

2.3 分子間相互作用過(guò)程即是分子識(shí)別過(guò)程

分子本身無(wú)意識(shí)但分子的基團(tuán)之間有感應(yīng)，如酶與底物、激素與受體、抗原與抗體。生物大分子間或生物大分子與小分子間的選擇性相互作用即為分子識(shí)別。分子識(shí)別的基礎(chǔ)有兩點(diǎn)：1)物理空間上的互補(bǔ)，幾乎全部的生物分子間的識(shí)別均是如此；2)化學(xué)基團(tuán)之間的相互作用(吸引)，這些作用力即是尋常的疏水基團(tuán)之間的疏水相互作用、正負(fù)電荷之間的靜電引力、范德華力和氫鍵。分子識(shí)別的過(guò)程一般會(huì)伴隨著分子移動(dòng)現(xiàn)象發(fā)生，這種移動(dòng)不是擴(kuò)散，而是分子間甚至是分子內(nèi)由于基團(tuán)擺動(dòng)所造成的相對(duì)位移，一般來(lái)說(shuō)，大分子占主導(dǎo)地位，它決定了分子間相對(duì)位移的方向和強(qiáng)度。如DNA聚合酶體系沿DNA鏈的移動(dòng)、核糖體沿mRNA的移動(dòng)。生化反應(yīng)的最初事件是分子識(shí)別，包括底物與酶的識(shí)別、底物分子之間的識(shí)別，底物識(shí)別之后便會(huì)發(fā)生一系列的空間位移，由物理空間上的分子之間變?yōu)槲锢砜臻g的分子內(nèi)作用，進(jìn)而引起電子、原子或基團(tuán)的轉(zhuǎn)移。

細(xì)胞間的識(shí)別是以位于細(xì)胞表面的糖蛋白或其他分子之間的識(shí)別為基礎(chǔ)的，同樣組織或器官之間的識(shí)別又是以細(xì)胞識(shí)別為基礎(chǔ)，歸根結(jié)底還是以分子識(shí)別為基礎(chǔ)的。

2.4 大分子內(nèi)的小基團(tuán)的改變導(dǎo)致整體結(jié)構(gòu)的改變，甚至影響細(xì)胞的形態(tài)

一些與酶活性或蛋白活性有關(guān)的基團(tuán)磷酸化后，可以導(dǎo)致活性的喪失或呈現(xiàn)，這方面的例子很多。小基團(tuán)的改變除影響結(jié)構(gòu)和活性外，甚至影響細(xì)胞形態(tài)，如分子病鐮刀型貧血病的產(chǎn)生。該病即是由蛋白質(zhì)上的一個(gè)氨基酸變化所引起的。正常成人的血紅蛋白是由兩條α鏈和兩條β鏈相互結(jié)合成的四聚體，鐮狀細(xì)胞貧血患者因β鏈第6位的酸性氨基酸谷氨酸被疏水性氨基酸纈氨酸所代替，形成了異常的血紅蛋白S(hemoglobin S，HbS)，取代了正常血紅蛋白(HbA)。在生理pH值條件下，不但每個(gè)HbS分子所帶負(fù)電荷比HbA要少，而且還多了兩個(gè)疏水性氨基酸殘基。這兩個(gè)存在于HbS分子表面的纈氨酸的側(cè)鏈R基可以與脫氧HbS 分子上的互補(bǔ)部位結(jié)合。因而在氧分壓降低，脫氧HbS增多時(shí)，6個(gè)Hb分子便組成了螺旋狀聚合體，呈纖維狀且不溶于水，導(dǎo)致了紅細(xì)胞內(nèi)滲透壓降低，引起細(xì)胞脫水萎陷成鐮刀狀。

生命的進(jìn)化與分化過(guò)程也莫不如此。受精卵細(xì)胞初期分裂時(shí)細(xì)胞的微小差異的逐步放大，以致出現(xiàn)細(xì)胞分化、組織分化及系統(tǒng)方面的巨大差異，也就是說(shuō)蝴蝶效應(yīng)(簡(jiǎn)述為系統(tǒng)對(duì)初始條件的敏感依賴性，即初始條件十分微小的變化經(jīng)過(guò)不斷放大，對(duì)其未來(lái)狀態(tài)可能造成極其巨大的差別)在生物分子的代謝、作用過(guò)程中是一普遍現(xiàn)象，再如極微量的腎上腺素的升高在短時(shí)間內(nèi)即可引起至少105倍葡萄糖分子的產(chǎn)生(糖原的水解)，進(jìn)而促使血糖快速升高以應(yīng)對(duì)外界刺激。

3 從分子層面更容易理解生命現(xiàn)象的本質(zhì)

3.1 從分子結(jié)構(gòu)和作用機(jī)制角度能更客觀地闡明生命的本質(zhì)

生物大分子的空間結(jié)構(gòu)或分子作用的機(jī)制是研究人員基于所獲得資料的總結(jié)、推測(cè)和升華，實(shí)際情況可能比想象要復(fù)雜得多，或簡(jiǎn)單得多。下面以20世紀(jì)50年代初對(duì)DNA二級(jí)結(jié)構(gòu)模型的提出為例進(jìn)行介紹[13]。

當(dāng)時(shí)科學(xué)界至少有3個(gè)實(shí)驗(yàn)室對(duì)DNA的空間結(jié)構(gòu)的研究很有興趣，它們是劍橋大學(xué)卡文迪研究室的勞倫斯·布拉格領(lǐng)導(dǎo)的小組(實(shí)際研究人員是博士后沃森和研究生克里克)、倫敦大學(xué)國(guó)王學(xué)院的威爾金斯(M. H. F. Wilkins)和女科學(xué)家羅莎琳德·富蘭克林(R.Franklin)以及美國(guó)加州理工學(xué)院的國(guó)際著名化學(xué)家萊納斯·鮑林(Pauling)所負(fù)責(zé)的實(shí)驗(yàn)室。20世紀(jì)50年代初，科研人員對(duì)包括蛋白質(zhì)、核酸等生物大分子的空間結(jié)構(gòu)的認(rèn)識(shí)還不清楚，能給出核酸的結(jié)構(gòu)仍是科研人員的一個(gè)了不起的“企圖”。鮑林也提出過(guò)三螺旋模型或磷酸基團(tuán)位于螺旋內(nèi)部、堿基伸向四周的模型，但最后以名不見經(jīng)傳的沃森和克里克二人基于查戈夫規(guī)則、堿基互補(bǔ)配對(duì)理論和X射線晶體衍射結(jié)果提出或搭建的雙螺旋模型得到廣泛認(rèn)可，并且使用至今。目前，先進(jìn)的晶體衍射、信號(hào)的模擬分析等技術(shù)可以較好地呈現(xiàn)或再現(xiàn)蛋白質(zhì)的三維結(jié)構(gòu)，甚至與其他分子相互作用機(jī)制或過(guò)程。

3.2 現(xiàn)代分子生物學(xué)更好地詮釋生物化學(xué)的內(nèi)涵

現(xiàn)代分子生物學(xué)的重要領(lǐng)域——結(jié)構(gòu)生物學(xué)能夠比較清楚地闡釋生物大分子作用的具體細(xì)節(jié)。比如GluT1 是存在于腦細(xì)胞和血紅細(xì)胞膜上的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，在轉(zhuǎn)運(yùn)胞外的葡萄糖到胞內(nèi)過(guò)程發(fā)揮重要作用。顏寧課題組已經(jīng)對(duì)其類似物即大腸桿菌中木糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(XylE)的結(jié)構(gòu)及可能的轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程進(jìn)行了比較深入的研究，如圖2所示。在XylE上與木糖結(jié)合部位的(氨基酸殘基的側(cè)鏈基團(tuán))一些基團(tuán)(尤其是芳香基團(tuán)和極性基團(tuán))通過(guò)DNA重組技術(shù)使其發(fā)生突變(即換成其他殘基)，其酶活性迅速降低[16]。

圖2 大腸桿菌中XylE與木糖結(jié)合時(shí)的情況

A：4個(gè)由3α螺旋束跨膜成垂直狀排列，木糖填充其中，大腸桿菌中XylE中木糖周圍的極性殘基與芳香族殘基被染成品紅、桔黃色；B、C：示酶與木糖結(jié)合時(shí)的局部結(jié)構(gòu)，在木糖周圍的殘基中，不變的殘基被染成品紅色

再如在G蛋白介導(dǎo)的信號(hào)傳遞過(guò)程中，從生物化學(xué)層面看，G蛋白受到腎上腺素受體-激素復(fù)合物的誘導(dǎo)或作用后，自身結(jié)構(gòu)發(fā)生變化，從無(wú)活性的G蛋白-ATP狀態(tài)變成α亞基-ADP，后者激起相鄰的腺苷酸環(huán)化酶的活性，催化ATP脫磷酸并環(huán)化成cAMP及后續(xù)級(jí)聯(lián)反應(yīng)。若從分子水平上考慮就是腎上腺素結(jié)合受體后，在受體部分到底發(fā)生了哪些變化，哪些基團(tuán)參與識(shí)別和作用，如何引起自身結(jié)構(gòu)的改變？改變后的受體如何引起相鄰接的G蛋白的空間結(jié)構(gòu)的改變，以及后續(xù)的系列反應(yīng)，必須給出其參與反應(yīng)的基團(tuán)、推測(cè)反應(yīng)過(guò)程并后續(xù)發(fā)生在分子內(nèi)的結(jié)構(gòu)變化等環(huán)節(jié)。因此，隨著高端研究技術(shù)的深入，生物化學(xué)及其他傳統(tǒng)課程如細(xì)胞生物學(xué)、遺傳學(xué)、微生物學(xué)都將會(huì)在分子層面進(jìn)行交匯并科學(xué)解釋生命的機(jī)制。

3.3 生物進(jìn)化的本質(zhì)是分子結(jié)構(gòu)的進(jìn)化，分子結(jié)構(gòu)的改變?cè)从诠δ芩?/p>

在生物進(jìn)化過(guò)程中，到底由何種動(dòng)力推動(dòng)？從對(duì)眾多生命體的基因進(jìn)行解析的數(shù)據(jù)看，生命的進(jìn)化過(guò)程是存在于生命體內(nèi)的某個(gè)或某類分子的進(jìn)化所致。如Cyt c、轉(zhuǎn)鐵蛋白的進(jìn)化。鐵是動(dòng)物和微生物所必需的一種重要的金屬元素，動(dòng)物血液中負(fù)責(zé)轉(zhuǎn)運(yùn)鐵的轉(zhuǎn)鐵蛋白能將鐵元素包裹起來(lái)，以避免被一些致病菌(包括引起腦膜炎、淋病和敗血癥的細(xì)菌)所“偷走”?？茖W(xué)家們對(duì)21種靈長(zhǎng)類動(dòng)物(從松鼠、猴子到人)通過(guò)DNA檢測(cè)表明，這些致病菌演化出了轉(zhuǎn)鐵蛋白結(jié)合蛋白(TbpA)，TbpA能抓住轉(zhuǎn)鐵蛋白并“偷走”它的鐵。轉(zhuǎn)鐵蛋白和TbpA累積的大多數(shù)改變集中在這兩個(gè)蛋白的接觸區(qū)，這里就是這場(chǎng)進(jìn)化“戰(zhàn)爭(zhēng)”的發(fā)生地。研究發(fā)現(xiàn)，致病菌的TbpA發(fā)生改變以抓牢轉(zhuǎn)鐵蛋白，而轉(zhuǎn)鐵蛋白通過(guò)序列和結(jié)構(gòu)的改變來(lái)逃避TbpA[17]，這就印證了“分子結(jié)構(gòu)的改變?cè)从诠δ芩瑁镞M(jìn)化的本質(zhì)是分子結(jié)構(gòu)的進(jìn)化”。蛋白質(zhì)的功能保守性高于序列保守性，而結(jié)構(gòu)保守性又高于功能保守性[18]，用其他表述形式即為：生命過(guò)程的穩(wěn)定則要求各生物分子要各司其職(即完成各自相對(duì)保守的功能，如前面提到的轉(zhuǎn)鐵蛋白)，進(jìn)而要求相關(guān)分子的空間結(jié)構(gòu)(至少包括活性部位在內(nèi))的相對(duì)穩(wěn)定，即功能保守是基于空間結(jié)構(gòu)的保守。由于局部氨基酸序列具有相似情形，在形成高一級(jí)結(jié)構(gòu)時(shí)具有一定的柔性，因而，相似的氨基酸序列均可形成相似甚至一樣的空間結(jié)構(gòu)，所以比較而言，序列的保守層次是比較低的。

4 關(guān)于生物分子的大小、形狀與方向問題[13]

4.1 生物分子的大小比較

生物大分子結(jié)構(gòu)單元的分子質(zhì)量一般都很小，如單糖在200 u以內(nèi)，氨基酸的平均分子質(zhì)量為128 u，核苷酸對(duì)(堿基對(duì))為650 u或660 u，脂類分子一般在500～1000 u范圍內(nèi)，其他如維生素、核苷酸衍生物、氨基酸衍生物、單糖衍生物等小分子的大小與母體相近。但多糖、脂類、蛋白質(zhì)和核酸等生物大分子間的大小卻有非常明顯的區(qū)別，甚至在同一類分子中也有很大的區(qū)別。如蛋白質(zhì)的分子質(zhì)量一般在6.0×103～1.2×105u范圍內(nèi)，直鏈淀粉的分子質(zhì)量在1.0×104～2.0×106u范圍內(nèi)，而支鏈淀粉的分子質(zhì)量高達(dá)1.0×105～6.0×106u；核酸的分子量與鏈的長(zhǎng)短有關(guān)，如模式生物大腸桿菌基因組為4.6×106bp，約3.0×109u。因核酸的分子量太大，其大小多用其沉降系數(shù)S表示，如5S、5.8S rRNA。脂類分子的分子量一般在數(shù)百到103范圍內(nèi)。

生物大分子的體積與其分子量的大小有關(guān)。對(duì)于分子質(zhì)量約6×104左右的蛋白質(zhì)分子，其大小在幾個(gè)nm范圍內(nèi)，而相近分子量的寡聚核苷酸則有31 nm(直徑2 nm)左右。

4.2 生物大分子的形狀、方向是研究人員為便于理解和記憶所人為設(shè)定的

生物大分子的形狀差別很大，這主要與分子的結(jié)構(gòu)有關(guān)，在某些情況下也與其功能有關(guān)。蛋白質(zhì)一般呈不規(guī)則的球形或棒狀，如大多數(shù)的存在于血液中的可溶性蛋白、胞漿中的可溶性蛋白等，少數(shù)蛋白如結(jié)構(gòu)蛋白呈纖維狀，如膠原蛋白、角蛋白、肌動(dòng)蛋白；支鏈淀粉、糖原分子常呈球形，而另一類多糖分子—纖維素起結(jié)構(gòu)作用，呈纖維狀。從短程界限看，處于分裂間期的細(xì)胞核內(nèi)的DNA分子呈由雙螺旋組成的纖維狀，但在細(xì)胞分裂前，逐步盤繞、折疊成短的棒狀結(jié)構(gòu)。

為便于理解、書寫生物大分子的結(jié)構(gòu)，研究人員根據(jù)其組成單元上的活潑基團(tuán)的位置對(duì)所形成的生物大分子的末端進(jìn)行了設(shè)定。單糖在形成寡糖或多糖時(shí)，多以1位羥基與另一個(gè)單糖的4位羥基縮合形成α-1,4(或β-1,4)糖苷鍵，在一些具有分支結(jié)構(gòu)的多糖中也存在α-1,6糖苷鍵，而在低聚合的寡糖中(如糖蛋白上的寡糖鏈)，α-1,2糖苷鍵、α-1,3糖苷鍵的存在是比較普遍的。書寫時(shí)，常把參與反應(yīng)的4位上的羥基碳放到左側(cè)，參與反應(yīng)的1位羥基(或羥基碳、還原端)放到右側(cè)，實(shí)際上在細(xì)胞內(nèi)，無(wú)論是多糖鏈還是寡糖鏈，以及其他的分子如蛋白質(zhì)或多肽、核酸與寡核苷酸鏈等，是沒有左右、上下之分的。在書寫蛋白質(zhì)或多肽的一級(jí)結(jié)構(gòu)時(shí)，把未參與成肽反應(yīng)的氨基端(N末端、N端)放到左側(cè)，未參與成肽反應(yīng)的羧基端(C末端、C端)放到右側(cè)。至于核酸或寡聚核苷酸片段，將攜帶有未參與磷酸酯鍵形成的游離磷酸基放到左側(cè)，該磷酸基連在核糖的5′羥基上，故這一端又稱為5′端，實(shí)際上參與核酸形成的原料——三磷酸水平的核苷正是磷酸基團(tuán)連在核糖的5′羥基上，對(duì)應(yīng)的是未參與形成磷酸二酯鍵的3′羥基放到鏈的右側(cè)，又稱為3′端。根據(jù)mRNA轉(zhuǎn)錄和蛋白質(zhì)翻譯時(shí)的情況，mRNA的5′端先轉(zhuǎn)錄出來(lái)，3′端后轉(zhuǎn)錄出來(lái)，核糖體與mRNA的5′端附近的SD序列結(jié)合，然后沿5′→3′方向翻譯出新生肽鏈(圖1C)，再根據(jù)從左至右的書寫習(xí)慣，書寫mRNA時(shí)，將5′端放到左側(cè)，3′端放到右側(cè)，同時(shí)也規(guī)定，鏈的方向?yàn)?′→3′，由此也解釋了DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)是由兩個(gè)反向平行的鏈所構(gòu)成。對(duì)于脂類，一般多以磷脂作為代表進(jìn)行描述，其為兼性分子，分為極性的頭部和疏水性的尾部。

4.3 左手螺旋與右手螺旋之分僅與形成螺旋時(shí)的最初走向有關(guān)，與起點(diǎn)選擇無(wú)關(guān)

一般生活中的螺旋(如螺絲釘?shù)?都會(huì)有一個(gè)前進(jìn)的方向，多以自己的手(左手或右手)為基點(diǎn)，以即將要到達(dá)的前方(或遠(yuǎn)方)位置為終點(diǎn)(箭頭指向方位)。前已述及，許多生物大分子的二級(jí)結(jié)構(gòu)呈螺旋狀態(tài)，即線性分子并非以完全的線性形式存在而是以類似于筒狀的形式存在，即便考慮生物大分子的兩個(gè)端點(diǎn)的基團(tuán)情況有區(qū)別，實(shí)際上，無(wú)論從哪個(gè)端點(diǎn)看，都是螺旋狀結(jié)構(gòu)。那么，如何理解左手螺旋和右手螺旋？這主要與形成螺旋時(shí)的最初走向有關(guān)。如下的例子可以幫助理解左手螺旋與右手螺旋的區(qū)別。修一條盤山公路到山頂，在出發(fā)點(diǎn)有兩個(gè)方向可以選擇，一個(gè)是向右上方，再轉(zhuǎn)到出發(fā)點(diǎn)的對(duì)面(即山背后)，然后從左后方繞到出發(fā)點(diǎn)的正上方(注意：海拔升高了)，周而復(fù)始，直至頂點(diǎn)，這是按右手螺旋的方式行進(jìn)的。向前水平伸出右手，讓大姆指指向螺旋的前進(jìn)方向(山頂)，另外4個(gè)指頭握拳，手掌到4個(gè)指尖即是一“前進(jìn)”方向，盤山方向與右手手指的前進(jìn)方向一致，故為右手螺旋(從山頂看，是逆時(shí)針方向)。同理，在出發(fā)點(diǎn)如果向左上方盤繞，從右上方繞出，也可以到達(dá)頂點(diǎn)，此時(shí)的盤山方向與伸出的左手握拳的指尖前進(jìn)方向一致，故為左手螺旋(從山頂看，是順時(shí)針方向)。

蛋白質(zhì)的局部的多個(gè)肽平面由于Cα的原因進(jìn)行盤繞折疊時(shí)，設(shè)想把起點(diǎn)肽平面垂直立起，第2個(gè)肽平面是向右上方前進(jìn)的，故屬于右手螺旋。此時(shí)，無(wú)論從羧基端到氨基端，還是從氨基端到羧基端，都是按右手螺旋的方向折疊的。單糖殘基在形成淀粉的螺旋結(jié)構(gòu)來(lái)說(shuō)，如果把游離的4位羥基端放到最下端(或放到最遠(yuǎn)處)，單糖殘基是向左上方旋轉(zhuǎn)(螺旋旋向自己，即順時(shí)針旋轉(zhuǎn))，故淀粉的螺旋結(jié)構(gòu)是左手螺旋，且與起點(diǎn)的設(shè)定無(wú)關(guān)。在DNA形成雙螺旋結(jié)構(gòu)時(shí)，把核酸鏈或寡聚核苷酸鏈的5′-磷酸基團(tuán)置于螺旋的最底端，則螺旋的走向按右手螺旋方向進(jìn)行，只是兩條鏈?zhǔn)欠聪蚱叫卸眩瑯?，螺旋的走向與端點(diǎn)的設(shè)定無(wú)關(guān)。綜上，右手螺旋或左手螺旋是基于分子的內(nèi)在結(jié)構(gòu)，而非人為設(shè)定，這一點(diǎn)與我們對(duì)一級(jí)結(jié)構(gòu)書寫時(shí)的人為規(guī)定是不同的。

另外一個(gè)與形狀有關(guān)的問題是對(duì)于方向或形狀的描述上。典型的例子是對(duì)tRNA二級(jí)結(jié)構(gòu)與三級(jí)結(jié)構(gòu)的描述，一般將tRNA的頸環(huán)結(jié)構(gòu)即二級(jí)結(jié)構(gòu)描述成三葉草型，而將其三級(jí)結(jié)構(gòu)描述為“倒L”型。實(shí)際上這里有一個(gè)潛在的假設(shè)，即為便于解釋蛋白質(zhì)的合成過(guò)程，將核糖體的小亞基放到下部，大亞基放到上部，中間部位從左至右貫穿了mRNA分子，如前所述，5′帽子端在左側(cè)，3′羥基端在右側(cè)(見圖1C)。以此圖為參考，在描述tRNA二級(jí)結(jié)構(gòu)時(shí)，5′端與3′端形成頸環(huán)結(jié)構(gòu)朝上，二級(jí)結(jié)構(gòu)應(yīng)為倒置的三葉草型(一般教材常稱之為三葉草型)，三級(jí)結(jié)構(gòu)為倒置的L型(以確保反密碼子與底部的mRNA上的密碼子配對(duì))是比較貼切的[13]。如果單獨(dú)對(duì)tRNA二級(jí)結(jié)構(gòu)、三級(jí)結(jié)構(gòu)進(jìn)行描述，加與不加“倒置”二字均是可以的。國(guó)外的教科書一般不加“倒置”二字的，如前所述，在細(xì)胞內(nèi)是無(wú)方向而言的。

5 用辯證的、發(fā)展的理念來(lái)理解“生物化學(xué)”

5.1 生命科學(xué)發(fā)展迅速，一些傳統(tǒng)概念正在被顛覆

進(jìn)入21世紀(jì)以來(lái)，得益于物理和化學(xué)分析技術(shù)和設(shè)備的發(fā)展以及生命科學(xué)已有理論的積淀，研究人員已經(jīng)能夠在分子層面逐步認(rèn)識(shí)生物大分子的結(jié)構(gòu)、基于結(jié)構(gòu)的分子間作用的過(guò)程、生命代謝的機(jī)制等，一些觀點(diǎn)正在被“顛覆”，如核糖體在mRNA的非翻譯區(qū)內(nèi)合成蛋白質(zhì)、tRNA的新家族(衍生物)促使癌細(xì)胞的增殖、tRNA擁有自我較讀功能、蛋白質(zhì)不依賴于mRNA隨機(jī)拼接氨基酸成短肽鏈、蛋白激酶C具有抑癌作用而非傳統(tǒng)的促癌作用、中心粒具有自我“復(fù)制”能力[19-24]。下面僅舉一例進(jìn)行說(shuō)明。

美國(guó)約翰霍普金斯大學(xué)的研究表明，在所有細(xì)胞中負(fù)責(zé)構(gòu)建蛋白質(zhì)的分子機(jī)器——核糖體有時(shí)候甚至?xí)谛攀筊NA的非翻譯區(qū)內(nèi)合成蛋白質(zhì)[19]，當(dāng)核糖體到達(dá)mRNA的“終止”信號(hào)處而無(wú)法被“回收利用”時(shí)就會(huì)發(fā)生一些非典型的蛋白質(zhì)合成，“淘氣”的核糖體在沒有“啟動(dòng)”信號(hào)的情況下重啟，生成了一些功能未知的小蛋白。這不同于長(zhǎng)期以來(lái)我們所接受的生物學(xué)理論。

5.2 諾貝爾獎(jiǎng)獲得者的研究極大豐富和指引了生物化學(xué)學(xué)科的發(fā)展

經(jīng)過(guò)100多年的發(fā)展，眾多的諾貝爾獎(jiǎng)獲得者的成果猶如皇冠上璀璨的明珠，構(gòu)成了本學(xué)科內(nèi)容的骨架和核心，如蛋白質(zhì)的一級(jí)結(jié)構(gòu)決定高級(jí)結(jié)構(gòu)(安芬森、莫爾，1972年)；DNA的雙螺旋結(jié)構(gòu)模型(沃森、克里克、威爾金斯，1962年)；核酸是遺傳物質(zhì)，病毒的復(fù)制機(jī)制(1969年，德爾布魯克等3人)；遺傳密碼的解釋以及與蛋白質(zhì)合成的關(guān)系(霍利等3人，1968年)；遺傳信息流動(dòng)的中心法則即遺傳信息總是從DNA到RNA(1975年，巴爾的摩等3人)；G蛋白及其介導(dǎo)的信息傳遞(G Gilman，M Rodbell，1994年)；依賴于泛素的蛋白降解(A Ciechanover，A Hershko，Rose IA Irwin，2004年)；ATP酶及能量產(chǎn)生機(jī)制(P Mitchell，1978年)；三羧酸循環(huán)(H A Krebs,1953年)、卡爾文循環(huán)等(M Calvin，1961年)等。

6 結(jié)束語(yǔ)

作為生命科學(xué)及相關(guān)學(xué)科的最重要的基礎(chǔ)課程，“生物化學(xué)”內(nèi)容多且繁雜，能否講授好反映了授課教師對(duì)課本內(nèi)容的掌握和消化程度，也折射出對(duì)相關(guān)專業(yè)知識(shí)的熟悉情況。雖然本課程頗受各高校及學(xué)院的重視，但對(duì)具體細(xì)節(jié)性的教學(xué)研討仍很不充分。學(xué)生通過(guò)近兩個(gè)學(xué)期的學(xué)習(xí)，是否能夠領(lǐng)會(huì)生物化學(xué)的內(nèi)涵，則是一個(gè)檢驗(yàn)教學(xué)水平的試金石，因此，“生物化學(xué)”課程的講授水平在某種程度上也反映了高校生命學(xué)院的學(xué)生對(duì)生命科學(xué)理解的水平。因本文內(nèi)容并未對(duì)全部的“生物化學(xué)”內(nèi)容進(jìn)行梳理和總結(jié)，僅是對(duì)其中的核心內(nèi)容的共性問題(如生物大分子結(jié)構(gòu)與功能的統(tǒng)一性、代謝的反應(yīng)基礎(chǔ)等)進(jìn)行了歸納或提煉。因此，我們也懇請(qǐng)授課老師能進(jìn)一步對(duì)其他共性內(nèi)容進(jìn)行總結(jié)，也希望本篇內(nèi)容對(duì)于學(xué)生學(xué)完本課程后的“反芻”起幫助作用。

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Contents of the last class of key lesson “biochemistry ” for undergraduate of biology

ZHAO Don-gxu, XU Li-xin

( School of Life Sciences, Beijing Institute of Technology, Beijing 100081, China )

The course of biochemistry for undergraduate was the key basic course of biological field and other relevant fields. The present paper gave some suggestions about the contents in the last class including that the life consisted of complicated bio-macro-molecules and small molecules based on the ordinary organic molecules, the high grade structure of bio-macro-molecules relied on its low grade structure, the helix structure was the main motif of bio-macro-molecules, the natural instincts of bio-macro-molecules were the power to construct its high grade structure, and consequently gave the self-organization characteristics inter molecules and the dissipative characteristics for life. The complicated structure level of bio-molecule decided its complicated level of functions, the complex of bio-super-molecules was the main form while functioning, the functioning process of bio-molecules was the interaction or recognition among the molecules, and the results from the interaction and life process obeyed the "butterfly effect". At present, the characteristic of life was elucidated with using the knowledge of molecular biology.

biochemistry; helix structure; bio-super-molecular; function corresponding to the structure; bio-molecule recognition

2016-08-08；

2016-08-25

本文獲北京理工大學(xué)第十批教育教學(xué)改革項(xiàng)目(第三批次)(09號(hào))的支持(2015年)

趙東旭，博士，副教授，研究方向?yàn)樯锘钚猿煞值姆蛛x分析，E-mail：zhaodx@bit.edu.cn

G642;Q5

C

2095-1736(2017)03-0108-07

doi∶10.3969/j.issn.2095-1736.2017.03.108