超聲造影評價(jià)瑞舒伐他汀與阿托伐他汀對頸動(dòng)脈斑塊新生血管的影響

韓燕妮 鐘潔愉 董理聰 黃珍礫 孫德勝 易 黎

·臨床研究·

超聲造影評價(jià)瑞舒伐他汀與阿托伐他汀對頸動(dòng)脈斑塊新生血管的影響

韓燕妮 鐘潔愉 董理聰 黃珍礫 孫德勝 易 黎

目的 應(yīng)用超聲造影評價(jià)瑞舒伐他汀與阿托伐他汀對頸動(dòng)脈軟斑塊新生血管的治療效果。方法選取頸動(dòng)脈軟斑塊患者80例，其中27例服用瑞舒伐他汀10 mg/d進(jìn)行降脂治療（瑞舒伐他汀組），26例服用阿托伐他汀20 mg/d進(jìn)行降脂治療（阿托伐他汀組），另27例未進(jìn)行降脂治療（對照組）；各組研究期間均給予飲食控制、降血壓、控制血糖及常規(guī)服用抗血小板藥等治療。治療6個(gè)月后，測量比較三組研究前后血脂檢查、常規(guī)超聲及超聲造影相關(guān)指標(biāo)。結(jié)果瑞舒伐他汀組及阿托伐他汀組血清總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）和低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平均顯著低于治療前和對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）；瑞舒伐他汀組TC和LDL-C水平顯著低于阿托伐他汀組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），但兩組間TG水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。瑞舒伐他汀組及阿托伐他汀組治療后斑塊積分、增強(qiáng)強(qiáng)度（EI）及時(shí)間-強(qiáng)度曲線下面積（AUC）均顯著低于治療前和對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）；瑞舒伐他汀組斑塊積分、EI及AUC均顯著低于阿托伐他汀組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。結(jié)論瑞舒伐他汀及阿托伐他汀均有確切降脂作用，均可有效減少頸動(dòng)脈軟斑塊內(nèi)的新生血管，且瑞舒伐他汀作用強(qiáng)于阿托伐他汀。超聲造影可用于評價(jià)藥物干預(yù)頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的治療效果。

超聲檢查；造影劑；頸動(dòng)脈斑塊；瑞舒伐他??；阿托伐他汀

目前臨床上穩(wěn)定軟斑的主要藥物是他汀類藥物，其主要通過抑制羥甲基戊二酸單酰輔酶A（HMGCoA）還原酶從而抑制膽固醇合成，并通過降低低密度脂蛋白膽固醇（LDL－C）、改善內(nèi)皮功能、抗血栓、抑制血管的炎癥過程，達(dá)到抑制斑塊內(nèi)新生血管，穩(wěn)定斑塊，預(yù)防斑塊破裂、出血及血栓形成［1］。由于分子結(jié)構(gòu)的差異，他汀類藥物藥代動(dòng)力學(xué)及藥效各不相同，瑞舒伐他汀對HMG－CoA還原酶的抑制作用最強(qiáng)，其次依次為阿托伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀［2－3］。雖然他汀類藥物在臨床上應(yīng)用廣泛，但目前臨床上尚缺乏有效地評估斑塊穩(wěn)定性及他汀類藥物治療效果的檢查手段，常用的檢查方法如二維超聲結(jié)合多普勒超聲難以顯示斑塊內(nèi)血管，臨床醫(yī)師無法得知治療前斑塊內(nèi)新生血管的分布情況及治療后斑塊內(nèi)新生血管的改善情況。超聲造影對于頸動(dòng)脈斑塊內(nèi)新生血管的檢測具有較高的敏感性［4－5］，而且能夠定量評價(jià)新生血管在斑塊內(nèi)的密度及分布［6-7］。本研究通過對頸動(dòng)脈斑塊進(jìn)行超聲造影檢查，探討瑞舒伐他汀與阿托伐他汀對于頸動(dòng)脈斑塊內(nèi)新生血管的影響。

資料與方法

一、研究對象

選取2014年6月至2015年12月在我院經(jīng)頸動(dòng)脈超聲檢查發(fā)現(xiàn)有頸動(dòng)脈軟斑塊（斑塊內(nèi)部回聲低于管壁回聲）并經(jīng)超聲造影評估為Ⅲ或Ⅳ級，且未服用他汀類藥物或停服該藥達(dá)2個(gè)月以上患者80例，其中27例采用瑞舒伐他?。ㄉ唐访嚎啥ǎ科?0 mg，阿斯利康制藥有限公司）10 mg/d治療（瑞舒伐他汀組），其中，男22例，女5例，年齡48～65歲，平均（58．1±9．5）歲；26例采用阿托伐他?。ㄉ唐访毫⑵胀祝科?0 mg，輝瑞制藥有限公司）20 mg/d治療（阿托伐他汀組），男23例，女3例，年齡47～68歲，平均（58．5±10．1）歲；兩組均給予降脂治療6個(gè)月；余27例未進(jìn)行降脂治療（對照組），男21例，女6例，年齡50～69歲，平均（58．3±9．5）歲。三組性別比及平均年齡比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。另外，三組于研究期間均給予飲食控制、降血壓、控制血糖、常規(guī)服用抗血小板藥等治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：①斑塊所在管腔狹窄率達(dá)65%以上且有外科治療指征者；②急性心、肝、腎功能損害者；③急性腦出血，有不穩(wěn)定性心絞痛病史者；④酮癥酸中毒者及患有自身免疫性疾病者；⑤妊娠期及哺乳期患者；⑥有超聲造影禁忌癥者。

二、儀器與方法

1．常規(guī)超聲及超聲造影檢查：使用Philips EPIQ5彩色多普勒超聲診斷儀，L 9－3高頻線陣探頭，頻率為3．0～9．0 MHz。常規(guī)超聲檢查雙側(cè)頸動(dòng)脈，選擇頸總動(dòng)脈分叉處及頸內(nèi)動(dòng)脈起始段厚度2．0 mm以上斑塊進(jìn)行超聲造影檢查，如存在多個(gè)斑塊時(shí)擇取斑塊最大厚度者，記錄斑塊的位置、回聲、形狀，及斑塊表面特征等。在管腔短軸切面上測量斑塊的厚度，在管腔長軸切面測量斑塊面積。采用Crouse的方法計(jì)算斑塊積分（不考慮斑塊長度，累加雙側(cè)頸動(dòng)脈各孤立斑塊的最大厚度）。參照中國醫(yī)師協(xié)會(huì)超聲醫(yī)師分會(huì)最新版的《血管超聲檢查指南》細(xì)則，軟斑定義為斑塊內(nèi)回聲低于管壁回聲者。造影機(jī)械指數(shù)（MI）調(diào)節(jié)為0．08～0．15，焦點(diǎn)設(shè)置在頸動(dòng)脈后方，儀器設(shè)置好，保持探頭在每例患者的檢查位置不變。將SonoVue（含六氟化硫59 mg，意大利Bracco公司）與5．0 ml生理鹽水混合振蕩至混懸液，采用團(tuán)注法經(jīng)肘部淺靜脈注射2．0 ml，隨后立即推注5．0 ml 0．9%生理鹽水溶液。注射造影劑的同時(shí)，儀器同步計(jì)時(shí)，并存儲(chǔ)動(dòng)態(tài)圖像，觀察2～3 min，直至造影劑排空為止。必要時(shí)可重復(fù)造影檢查，兩次造影間隔時(shí)間≥15 min。治療6個(gè)月后行常規(guī)超聲復(fù)查，并對同一個(gè)部位的同一個(gè)斑塊行超聲造影檢查。

2．主要觀察內(nèi)容：①定性指標(biāo)：目測斑塊內(nèi)新生血管的灌注形式、生長部位及數(shù)量。參照黃品同等［4］報(bào)道的斑塊超聲造影分級標(biāo)準(zhǔn)：Ⅰ級，斑塊無增強(qiáng)；Ⅱ級，斑塊基底部或肩部增強(qiáng)；Ⅲ級，斑塊基底部和肩部增強(qiáng)；Ⅳ級，斑塊基底部、肩部及內(nèi)部增強(qiáng)。②定量指標(biāo)：通過造影軟件對斑塊進(jìn)行時(shí)間－強(qiáng)度曲線（TIC）分析，定量分析斑塊內(nèi)的血流灌注情況，記錄增強(qiáng)強(qiáng)度（EI）、曲線下面積（AUC）等參數(shù)。

3．血脂檢測：分別于治療前及治療后3個(gè)月進(jìn)行血脂檢測。抽血前3 d禁高脂飲食，禁食12 h后抽取靜脈血，測定LDL－C、甘油三酯（TG）及總膽固醇（TC）。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

結(jié)果

整個(gè)研究過程中，降脂治療組均未出現(xiàn)終點(diǎn)事件及嚴(yán)重不良反應(yīng)。

一、三組血脂檢測情況比較

三組治療前血脂水平比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。治療6個(gè)月后，對照組血脂水平與治療前比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；瑞舒伐他汀組及阿托伐他汀組TC、TG及LDL－C均顯著低于治療前和對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）；瑞舒伐他汀組治療后TC和LDL-C顯著低于阿托伐他汀組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），但兩組間TG水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表1。

表1 三組頸動(dòng)脈斑塊患者血脂水平比較（±s） μmol/L

表1 三組頸動(dòng)脈斑塊患者血脂水平比較（±s） μmol/L

與治療前比較，*P＜0.05；與對照組比較，＃P＜0.05；與阿托伐他汀組比較，△P＜0.05。TC：總膽固醇；TG：甘油三酯；LDL-C：低密度脂蛋白膽固醇。

組別 TC TG LDL-C瑞舒伐他汀組治療前 5.89±1.15 2.69±0.71 4.1954±0.357治療6個(gè)月后 2.77±0.38*#△ 1.74±0.49*# 1.7965±0.382*#△阿托伐他汀組治療前 5.82±1.18 2.71±0.78 4.1147±0.369治療6個(gè)月后 3.18±0.44*# 1.85±0.33*# 2.0892±0.379*#對照組治療前 5.83±1.12 2.76±0.84 4.1283±0.382治療6個(gè)月后 5.35±1.12 2.86±0.77 4.0212±0.356

二、三組頸動(dòng)脈斑塊常規(guī)超聲及超聲造影表現(xiàn)

三組治療前斑塊指標(biāo)比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。治療6個(gè)月后，對照組各斑塊指標(biāo)與治療前比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；瑞舒伐他汀組及阿托伐他汀組斑塊積分、EI及AUC均顯著低于治療前和對照組；瑞舒伐他汀組斑塊積分、EI及AUC均顯著低于阿托伐他汀組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。見表2和圖1～3。

表2 三組頸動(dòng)脈斑塊患者常規(guī)超聲及超聲造影相關(guān)參數(shù)比較（±s）

表2 三組頸動(dòng)脈斑塊患者常規(guī)超聲及超聲造影相關(guān)參數(shù)比較（±s）

與治療前比較，*P＜0.05；與對照組比較，＃P＜0.05；與阿托伐他汀組比較，△P＜0.05。EI：增強(qiáng)強(qiáng)度；AUC：曲線下面積。

組別 斑塊積分 EI（dB） AUC瑞舒伐他汀組治療前 2.133±0.48 69.31±6.33 839±45.79治療6個(gè)月后 1.324±0.23*#△ 39.78±4.11*#△ 517±30.12*#△阿托伐他汀組治療前 2.132±0.46 67.37±6.24 819±43.77治療6個(gè)月后 1.482±0.31*# 43.29±4.92*# 592±33.49*#對照組治療前 2.124±0.45 68.24±6.19 823±44.46治療6個(gè)月后 2.012±0.39 68.05±5.94 811±42.44

討論

圖1 瑞舒伐他汀組超聲造影圖

圖2 阿托伐他汀組超聲造影圖

圖3 對照組超聲造影圖

動(dòng)脈粥樣硬化是引發(fā)急性缺血性腦的重要危險(xiǎn)因素，按其內(nèi)部組成特性可分為軟斑、硬斑及混合斑。一般認(rèn)為，軟斑是不穩(wěn)定斑，易脫落、出血形成血栓，與腦梗死發(fā)生密切相關(guān)，危害性大，所以臨床十分重視對軟斑的干預(yù)治療。研究［8］發(fā)現(xiàn)由于動(dòng)脈粥樣硬化斑塊內(nèi)新生血管的生成，促使斑塊體積不斷增大，另一方面又逐漸降低了血管壁的氧彌散能力，進(jìn)一步加速了新生血管的生成，最終斑塊出現(xiàn)脫落，導(dǎo)致癥狀性腦血管疾病的發(fā)生。因此，抑制斑塊內(nèi)新生血管，穩(wěn)定斑塊，是臨床上預(yù)防腦血管事件發(fā)生的重要舉措。而目前臨床上穩(wěn)定軟斑塊的主要藥物是他汀類藥物。他汀類藥物主要用于治療原發(fā)性和繼發(fā)性高膽固醇血癥的患者，但對各種類型的高脂血癥均有一定療效，且對冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病患者能夠減少急性冠狀動(dòng)脈事件的發(fā)生，降低缺血性腦梗死的危險(xiǎn)［9］。而血清TC、TG、LDL-C增高與動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)病呈正相關(guān)［10］，所以降脂的同時(shí)也能延緩動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展。另外，他汀類降脂藥還可以改善血管內(nèi)皮功能、抗血栓、抑制血管的炎癥過程，因此能夠穩(wěn)定斑塊，預(yù)防斑塊破裂、出血及血栓形成［11］。本研究對發(fā)現(xiàn)頸動(dòng)脈粥樣斑塊的患者于降脂治療前后進(jìn)行了血脂的檢測，并與對照組進(jìn)行了比較，證實(shí)了瑞舒伐他汀及阿托伐他汀均有確切的降脂作用，且瑞舒伐他汀作用強(qiáng)于阿托伐他汀。

已有研究［12］通過二維超聲檢測頸動(dòng)脈內(nèi)－中膜厚度及斑塊評分來評估瑞舒伐他汀與阿托伐他汀治療的效果，結(jié)果發(fā)現(xiàn)治療6個(gè)月后內(nèi)－中膜厚度及低回聲斑塊比率均顯著降低，高回聲斑塊率顯著增高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。但二維超聲僅能夠通過觀察斑塊回聲的高低來反映斑塊的穩(wěn)定性，不能反映斑塊內(nèi)新生血管的情況。近年來，已有不少研究應(yīng)用超聲造影評估他汀類藥物治療斑塊內(nèi)新生血管的效果，研究［1-2，13］表明超聲造影對活體頸動(dòng)脈斑塊內(nèi)新生血管的檢測具有很高的敏感性，而且具有定量評價(jià)的功能［7，9］。文獻(xiàn)［13］報(bào)道顯示EI是反映斑塊內(nèi)新生血管的一個(gè)理想指標(biāo)，本研究除了EI外，還選取了AUC進(jìn)行超聲造影下的斑塊評價(jià)指標(biāo)，以便能夠更全面地反映斑塊整體增強(qiáng)的情況。由于感興趣區(qū)域受面積大小影響較大，因此在研究中盡可能地使感興趣區(qū)域包繞整個(gè)斑塊區(qū)域，并且盡量保證同一個(gè)斑塊在治療前后的感興趣區(qū)域形態(tài)及面積不變。根據(jù)黃品同等［4］報(bào)道的斑塊分級標(biāo)準(zhǔn)，本研究僅選取斑塊分級為Ⅲ級或Ⅳ級的斑塊進(jìn)行研究，治療前所有入選斑塊均表現(xiàn)為基底部或肩部呈密度較高的點(diǎn)狀或短線狀增強(qiáng)，部分內(nèi)部也可見增強(qiáng)，且治療前所有病例均可清晰顯示斑塊內(nèi)增強(qiáng)情況，但是兩降脂治療組中有2例在治療后斑塊內(nèi)出現(xiàn)較大范圍強(qiáng)回聲，影響了斑塊后部的造影觀察，同時(shí)得出的EI及AUC可能未能完全反映斑塊內(nèi)新生血管的真實(shí)情況。兩降脂治療組中治療6個(gè)月后，斑塊內(nèi)EI及AUC均較治療前減低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），其中53例降脂治療組中34例斑塊肩部增強(qiáng)消失。而對照組中EI及AUC與治療前比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，再次佐證了他汀類藥物能夠減少頸動(dòng)脈軟斑塊內(nèi)的新生血管，降低斑塊的不穩(wěn)定性，減少腦血管事件的風(fēng)險(xiǎn)。本研究還發(fā)現(xiàn)，瑞舒伐他汀組治療后的斑塊積分、EI及AUC均較阿托伐他汀顯著降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），表明瑞舒伐他汀控制斑塊及降低斑塊不穩(wěn)定性的作用強(qiáng)于阿托伐他汀。

綜上所述，瑞舒伐他汀及阿托伐他汀均有確切降脂作用，可有效減少頸動(dòng)脈軟斑塊內(nèi)的新生血管，且瑞舒伐他汀作用強(qiáng)于阿托伐他汀。超聲造影是評估斑塊內(nèi)新生血管的敏感指標(biāo)，可用以評價(jià)藥物干預(yù)頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的治療效果，從而評估腦血管事件的風(fēng)險(xiǎn)性。

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Effects of rosuvastatin and atorvastatin on carotid plaque neovascularization using contrast-enhanced ultrasonography

HAN Yanni，ZHONG Jieyu，DONG Licong，HUANG Zhenli，SUN Desheng，YI Li
Department of Ultrasound，Peking University Shenzhen Hospital，Shenzhen 518036，China

ObjectiveTo evaluate the therapeutic effects of rosuvastatin and atorvastatin on neovascularization of carotid plaques using contrast-enhanced ultrasonography.MethodsA total of 80 patients with carotid artery soft plaques were enrolled. Twenty-seven patients were treated with rosuvastatin 10 mg/d（the rosuvastatin group），26 patients with atorvastatin 20 mg/d（the atorvastatin group）for 6 months.Another 27 patients were not taking any statins（the control group）.Each group during the study was given treatment such as diet control，lowering blood pressure，controlling blood sugar，conventional anti-platelet drugs.The level of serum lipid，routine ultrasonography and contrast-enhanced ultrasonography were used to evaluate therapeutic effects before and after treatment.ResultsThe total cholesterol（TC），triglycerides（TG）and low-density lipoprotein cholesterol（LDL-C）levels in the rosuvastatin group and the atorvastatin group were significantly lower than those before treatment（all P＜0.05），and also lower than those in control group（all P＜0.05）.The TC and LDL-C in the rosuvastatin group were significantly lower than those in astorvastatin group（all P＜0.05），but there was no significant difference in TG between the two groups.The plaque score，enhanced intensity（EI）and area under the time-intensity curve（AUC）in the rosuvastatin group and the atorvastatin group were significantly lower than those before treatment，and also lower than those in control group，there were significant difference（all P＜0.05）.The plaque score，EI and AUC of rosuvastatin group were also significantly lower than those of atorvastatin group（all P＜0.05）.ConclusionRosuvastatin and atorvastatin have definite lipid-lowering effect，and can effectively reduce the neovascularization in carotid plaques.The effect of rosuvastatin is stronger than that of atorvastatin.Contrast-enhanced ultrasonography can evaluate the therapeutic effects of carotid artery plaques by drug intervention.

Ultrasonography；Contrast agent；Carotid artery plaques；Rosuvastatin；Atorvastatin

R445.1

A

2017－01－12）

518036 深圳市，北京大學(xué)深圳醫(yī)院超聲影像科（韓燕妮、鐘潔愉、董理聰、黃珍礫、孫德勝），神經(jīng)內(nèi)科（易黎）