硫酸鎂、前列腺素E和西地那非治療新生兒持續(xù)性肺動脈高壓的療效比較※

馮真英 林玉嬋 葉少玲 陳文興 劉芳芳 潘惠齡

硫酸鎂、前列腺素E和西地那非治療新生兒持續(xù)性肺動脈高壓的療效比較※

馮真英 林玉嬋 葉少玲 陳文興 劉芳芳 潘惠齡

目的在高頻震蕩通氣的基礎(chǔ)上，比較單一用藥（硫酸鎂、前列腺素E和西地那非）和聯(lián)合用藥（硫酸鎂+前列腺素E、硫酸鎂+西地那非）治療新生兒持續(xù)肺動脈高壓（PPHN）的療效。方法選擇2010年1月至2016年1月在廣東省湛江市第二人民醫(yī)院兒科住院符合PPHN診斷標準的患兒100例為研究對象，將其按治療方法不同隨機分為硫酸鎂組（A組）、前列腺素E組（B組）、西地那非組（C組）、硫酸鎂聯(lián)合前列腺素E組（D組）、硫酸鎂聯(lián)合西地那非組（E組），各20例。給藥治療后，分別比較5組患兒治療前后動脈血氧分壓（PaO2）、動脈血氧飽和度（SaO2）、氧合指數(shù)（OI）、動脈血二氧化碳分壓（PaCO2）、肺動脈壓（PAP）、心率、血壓的變化；并于試驗結(jié)束后檢測血鈣、血鎂濃度。結(jié)果治療前，各組患兒的 PaO2、SaO2、OI、PaCO2、PAP比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，各組患兒的 PaO2、SaO2、OI指標均明顯增高，PaCO2、PAP指標均明顯降低，與治療前比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05）；與A組治療后 PaO2、SaO2、OI、PaCO2和PAP水平比較，B、C、組差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），而D、E組PaO2、SaO2和OI均明顯增高，PaCO2和PAP明顯下降，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05）；而治療后B、D組患兒心率較治療前顯著降低。除A組患兒的血鎂濃度有一定升高外，其他各組血壓、血鈣和血鎂均在正常范圍內(nèi)。結(jié)論聯(lián)合用藥治療新生兒PPNH的效果優(yōu)于單一用藥，可明顯降低肺動脈壓和改善氧合通氣及呼吸功能。

硫酸鎂；前列腺素E；西地那非；新生兒肺動脈高壓；高頻震蕩通氣

新生兒持續(xù)性肺動脈高壓（PPHN）是一組與心肺功能障礙有關(guān)的臨床危重病癥，是指由多種病因所引起的新生兒出生后肺循環(huán)壓力和阻力持續(xù)增高，引起心房或動脈導(dǎo)管水平血液的右向左分流（即胎兒型循環(huán)過渡到正?！俺扇恕毙脱h(huán)發(fā)生障礙），臨床易出現(xiàn)嚴重的低氧血癥、酸中毒和發(fā)紺等癥狀[1-2]。該病的演變呈進行性加重，升高血管阻力增加右心室負荷，可導(dǎo)致右心功能損傷，造成患兒死亡。傳統(tǒng)的治療方法包括輔助機械通氣、采用肺血管擴張劑、過度通氣等[3]。目前，新生兒科常用于治療肺動脈高壓的藥物有硫酸鎂、前列腺素E、西地那非等[4-5]。本研究結(jié)合我院近幾年使用這幾種藥物治療新生兒PPHN的效果進行評價，以期對臨床應(yīng)用藥物治療新生兒PPHN提供更多依據(jù)，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇2010年1月至2016年1月在我院兒科住院符合PPHN診斷標準的患兒100例為研究對象。其中男50例，女50例，胎齡37～42周，體重2834～4643 g，發(fā)病時間為出生至出生后20 h；剖宮產(chǎn)患兒 30例，臍帶繞頸或前置胎盤等產(chǎn)科異?；純?0例，圍產(chǎn)期窒息現(xiàn)象28例，新生兒肺炎22例。所有患兒均排除先天性心臟病等其他器質(zhì)性病變，且均經(jīng)過機械通氣或高濃度給氧后仍存在難以糾正的低氧血癥。入選標準：①有圍產(chǎn)期缺氧史；②出生后不久出現(xiàn)原因不明的持續(xù)低氧血癥，頭罩加壓吸氧或持續(xù)氣道正壓通氣（CPAP）吸入100％氧氣 15～20 min，青紫不能改善；③癥狀和體征不相稱；④彩色多普勒超聲心動圖測肺動脈壓力＞40 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），心臟有卵圓孔未閉和動脈導(dǎo)管水平右向左分流，排除先天性心臟病患兒；入選病例均符合2003年中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會新生兒學(xué)組制定的診斷標準[6]。本研究將90例患兒按治療方法不同隨機分為硫酸鎂組（A組）、前列腺素E組（B組）、西地那非組（C組）、硫酸鎂聯(lián)合前列腺素E組（D組）、硫酸鎂聯(lián)合西地那非組（E組），各20例。5組患兒在胎齡、性別、體重等一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均 P＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法各組患兒均接受高頻振蕩通氣治療，即均采用高頻震蕩呼吸機SensorMedics（森迪斯）3100A進行，參數(shù)均設(shè)置為吸入氧濃度（FiO2）維持在每分鐘0.4～1.0 L，平均氣道壓8～12 cmH2O（1 cmH2O=0.098 kPa），頻率10～15 Hz，平均氣道壓（MAP）8～15 cmH2O，振幅以能看到胸廓明顯振動為標準，并根據(jù)血氣分析結(jié)果隨時調(diào)整呼吸機參數(shù)（氧分壓PaO260～90 mmHg，二氧化碳分壓PaCO235～55 mmHg）。同時，分別給予A組患者硫酸鎂負荷量200 mg/kg，用葡萄糖稀釋至濃度＜10％，30 min靜脈滴注，維持量 20～50 mg/kg，肺動脈壓力明顯下降后逐漸減量至停用；B組患者給予前列腺素E，靜脈滴注，5～10 ng/（kg·min），見效后緩慢減量并維持在2 ng/（kg·min）左右；C組患者給予西地那非，鼻飼，2 mg/kg；D組患者首先給予硫酸鎂負荷量應(yīng)用，然后維持硫酸鎂的同時給予前列腺素E，劑量同B組。E組患者首先給予硫酸鎂負荷量應(yīng)用，然后維持硫酸鎂的同時給予西地那非，劑量同C組。以上用藥均維持觀察至36 h。

1.3 監(jiān)測項目給藥治療后，分別比較5組患兒治療前后的動脈血氧分壓（PaO2）、動脈血氧飽和度（SaO2）、氧合指數(shù)（OI）、動脈血二氧化碳分壓（PaCO2）、肺動脈壓（PAP）、心率、血壓的變化；并于試驗結(jié)束后檢測血鈣、血鎂濃度。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析各組數(shù)據(jù)均運用SPSS 13.0統(tǒng)計軟件進行分析，采用自身前后對照以±s表示，組間比較采用單因素方差分析，各組有效率比較采用卡方檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療前后動脈血氣變化情況比較治療前，各組患兒的PaO2、SaO2和OI水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05）；治療后各組患兒的的PaO2明顯增高，而SaO2和OI水平也顯著升高，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05或P＜0.01）；與A組治療后PaO2、SaO2和OI水平比較，B、C、組差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），而D、E組均明顯增高，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05），見表1。

2.2 治療前后PaCO2、PAP和心率變化情況比較治療前，各組患兒的PaCO2、PAP和心率變化比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后各組患兒的PaCO2、PAP明顯下降，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，而B、D組患兒的心率也顯著降低，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05）；與A組治療后PaCO2和PAP比較，B、C組差異無統(tǒng)計學(xué)意義，而D、E組明顯下降，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

2.3 治療前后血壓、血鈣和血鎂濃度變化情況比較試驗結(jié)束后檢測血壓、血鈣和血鎂濃度，結(jié)果顯示，各組患兒治療前后的血壓（5.13～10.05 kPa）和血鈣（2.21～2.59 mmol/L）均在正常范圍內(nèi)；其中，A組患兒的血鎂濃度（2.47～3.27 mmol/L）有一定的升高，而其他組患兒的血鎂濃度（0.53～0.87 mmol/L）均在正常范圍內(nèi)。

3 討論

PPHN屬于臨床常見危重癥，在活產(chǎn)兒中發(fā)病率為 0.1％～0.2％[7]，多繼發(fā)于肺部疾病，患兒易出現(xiàn)嚴重缺氧并導(dǎo)致多器官功能損傷或衰竭，治療難度大，死亡率高。目前，臨床治療 PPHN的關(guān)鍵是積極糾正患兒低氧血癥及擴張肺血管，改善患兒的缺氧癥狀[8]，其基本治療方法包括高通氣、維持體循環(huán)、降低肺動脈壓等，其中最關(guān)鍵并能改善預(yù)后的措施是選擇藥物降低肺動脈高壓[9]，如硫酸鎂、西地那非、前列腺素E、米力農(nóng)等。近年來研究證實，高頻震蕩通氣具有低潮氣量、高頻率、通氣壓力低、不良反應(yīng)少等優(yōu)點，在治療 PPHN時優(yōu)于常頻通氣，是改善低氧血癥、心功能最佳的通氣技術(shù)[10]。且研究已證實，高頻震蕩通氣聯(lián)合藥物的治療方案是安全可靠的[11]。此外，很多患兒在長期使用一種藥物治療后的效果并不明顯[12]，因此臨床上常采用幾種藥物聯(lián)合應(yīng)用以使藥物的協(xié)同作用增強，從而增加并維持療效。本研究是在高頻震蕩通氣的基礎(chǔ)上，探討硫酸鎂、前列腺素 E和西地那非及其聯(lián)合用藥治療PPHN患者的療效進行對比分析。

硫酸鎂是一種血管擴張劑，能激活腺苷酶和增加內(nèi)皮的前列腺素，從而舒張血管，可增加肺的氧合并改善低氧血癥，減輕缺氧對腦、肝、腎臟造成的損傷。動物實驗和臨床治療中已證實，其能顯著降低新生兒肺動脈高壓，價格便宜且不良反應(yīng)小，一直作為治療 PPHN的首選藥物[13]。而研究顯示，單用硫酸鎂治療新生兒肺動脈高壓的有效率僅為60％[14]。前列腺素 E是前列地爾的主要成分，能選擇性擴張肺血管，減輕血管阻力、抗血栓和保護心肝腎的作用[15]。西地那非能抑制磷酸二酯酶活性，降低肺血管阻力，從而降低肺動脈壓和擴張肺血管，改善肺血流，且其可在一定程度上扭轉(zhuǎn)右心肥大[16]。本研究發(fā)現(xiàn)，不管患兒是經(jīng)單藥硫酸鎂、前列腺素E、西地那非，還是聯(lián)合的硫酸鎂+前列腺素E和硫酸鎂+西地那非治療后，其PaO2、SaO2、OI和PaCO2等動脈血氣指標均明顯改善，肺動脈壓也明顯降低，且聯(lián)合用藥的硫酸鎂+前列腺素E組和硫酸鎂+西地那非組的PaCO2、PAP下降效果和PaO2、OI升高效果優(yōu)于單藥治療組。表明聯(lián)合用藥治療 PPHN的臨床療效優(yōu)于單藥治療，還能增加患兒的氧合能力，使呼吸功能得到改善。另外，除了單藥治療的硫酸鎂組患兒血鎂濃度有一定升高外，其他各組血壓、血鈣、血鎂均在正常范圍內(nèi)。

表1 各組患兒治療前后PaO2、SaO2及OI水平變化比較(±s)

注：與同組治療前比較，*P＜0.05，**P＜0.01；與A組治療后比較，#P＜0.05

組別 例數(shù) 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后PaO2(mmHg) SaO2(％) OI A組 20 36±4 72±4* 73±5 94±4** 57±17 130±10**B組 20 35±5 70±6* 71±6 93±4** 53±14 132±16**C組 20 37±5 75±3* 71±8 95±6** 58±15 129±19**D組 20 34±4 89±3*# 72±5 98±4**# 54±16 192±37**#E組 20 35±4 89±7*# 73±5 99±6**# 59±20 189±37**#

表2 各組患兒治療前后PaCO2、PAP及心率變化比較(±s)

表2 各組患兒治療前后PaCO2、PAP及心率變化比較(±s)

注：與同組治療前比較，*P＜0.05；與A組治療后比較，#P＜0.05

組別 例數(shù) 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后PaCO2(mmHg) PAP(mmHg) 心率(次/min) A組 20 54.7±1.0 39.3±1.0* 52±5 29.31±4.89* 113±31 106±37 B組 20 57.2±1.0 34.7±2.1* 60±6 26.50±5.50* 132±10 121±11*C組 20 55.8±1.1 33.8±1.1* 65±5 30.80±5.70* 143±8 140±9 D組 20 65.2±2.1 30.1±0.4*# 55±8 22.46±0.07*# 134±11 120±10*E組 20 58.2±1.1 29.1±1.2*# 51±9 23.08±1.90*# 140±9 139±9

總之，硫酸鎂、前列腺素E和西地那非均是治療PPNH的常用藥物，并且療效顯著，但硫酸鎂與前列腺素E聯(lián)合用藥或硫酸鎂與西地那非聯(lián)合用藥治療后起效更迅速，療效優(yōu)于單一用藥，且安全性高。

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Comparative study of magnesium sulfate, sildenafil or prostaglandin E in treating persistent pulmonary hypertension of the newborn

Feng Zhenying Lin Yuchan Ye Shaoling Chen Wenxing Liu Fangfang Pan Huiling

ObjectiveTo analyze the clinical effects of the high frequency oscillatory ventilation and single drug (magnesium sulfate,sildenafil or prostaglandin E)or combined drugs(magnesium sulfate+prostaglandin E or magnesium sulfate+sildenafil)on treating persistent pulmonary hypertension of the newborn(PPHN).Methods100 patients with PPHN

by our hospital from January 2010 to January 2016 of pediatric of were selected as study group. Patients were randomly divided into five groups(n=20):magnesium sulfate group(Group A),prostaglandin E group(Group B),sildenafil group(Group C),magnesium sulfate+prostaglandin E group(Group D)and magnesium sulfate+sildenafil group Group E).After administration,PaO2、SaO2、OI、PaCO2and PAP in all patients were measured; Heart rate、blood pressure and the levels of calcium、magnesium in the serum were detected.ResultsBefore treatment, compared with PaO2,SaO2,OI,PaCO2,PAP,the difference was not statistically significant (P＞0.05);after treatment,PaO2,SaO2,OI in children with the indexes of each group were significantly increased,PaCO2and PAP index were significantly decreased,compared with before treatment,the differences were statistically significant(P＜0.05);PaO2,SaO2,and A group after treatment OI,PaCO2and PAP,B,C,no significant difference(P＞0.05), D,PaO2, SaO2and OI in E group were significantly increased,PaCO2and PAP decreased significantly,the differences werestatistically significant (P＜0.05);and B after treatment, heart rate in D group were significantly lower than that before treatment.In addition to serum magnesium concentrations in A group were increased in other groups, blood pressure,serum calcium and magnesium were in the normal range.ConclusionThe effect of combined medication on PPNH is better than that of single drug, which can significantly reduce pulmonary arterial pressure and improve oxygenation and respiratory function.

Magnesium sulfate;Prostaglandin E;Sildenafil;Persistent pulmonary hypertension of the newborn;High frequency oscillatory ventilation

10.12010/j.issn.1673-5846.2017.02.008

廣東省湛江市第二人民醫(yī)院，廣東湛江 524003

湛江市非資助科技攻關(guān)計劃項目（編號：2016B01130）

馮真英（1980-），主管藥師。研究方向：臨床藥學(xué)。E-mail：846935821@qq.com