仙靈骨葆治療絕經(jīng)后婦女骨質(zhì)疏松的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)分析

張 蕾劉 晶劉 寶宣建偉

仙靈骨葆治療絕經(jīng)后婦女骨質(zhì)疏松的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)分析

張 蕾1劉 晶2劉 寶3宣建偉2

目的對(duì)仙靈骨葆膠囊治療絕經(jīng)后婦女髖骨骨質(zhì)疏松進(jìn)行成本-效果分析，為骨質(zhì)疏松的治療及支付提供循證決策依據(jù)。方法從支付方角度出發(fā)，基于仙靈骨葆的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)，構(gòu)建決策樹模型，模擬骨質(zhì)疏松骨折的進(jìn)展并預(yù)測仙靈骨葆治療10年的療效。仙靈骨葆及安慰劑治療1年后，股骨頸骨密度（BMD）值的變化用于預(yù)測髖骨骨折發(fā)生率，進(jìn)而預(yù)測兩組患者病死率。結(jié)果仙靈骨葆組治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的總成本為￥6911.77，而安慰劑治療組的總成本為￥5789.69；仙靈骨葆組患者10年人均質(zhì)量調(diào)整生命年（QALY）值為5.302，安慰劑治療組患者10年人均QALY值為5.286；與安慰劑治療組相比，仙靈骨葆治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的增量成本效果比（ICER）為￥70 396.91/QALY，低于中國各省份3倍國內(nèi)生產(chǎn)總值（GDP）閾值。結(jié)論與安慰劑治療相比，仙靈骨葆治療絕經(jīng)后婦女骨質(zhì)疏松癥更具成本-效果。

仙靈骨葆；骨質(zhì)疏松；成本-效果；成本-效用；藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)

骨質(zhì)疏松癥是由于骨量減少和微結(jié)構(gòu)改變而導(dǎo)致骨脆性和骨折風(fēng)險(xiǎn)增加的一種全身性疾病。據(jù)估計(jì)，中國原發(fā)性骨質(zhì)疏松患者約有8800萬人[1]。全國范圍內(nèi)調(diào)查研究表明，骨質(zhì)疏松癥的發(fā)病率為6.6％～19.3％（平均為13％）[2]。一項(xiàng)大型的針對(duì)20～89歲中國女性的流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，以 T值＜2.5為骨質(zhì)疏松癥診斷標(biāo)準(zhǔn)，50歲以上女性椎骨骨質(zhì)疏松的發(fā)病率為 28％，股骨骨質(zhì)疏松的發(fā)病率為15％[3]。骨質(zhì)疏松癥之所以在臨床上引起廣泛關(guān)注，是因?yàn)槠淇娠@著增加骨折的風(fēng)險(xiǎn)，進(jìn)而給患者個(gè)體和社會(huì)帶來沉重負(fù)擔(dān)。在骨質(zhì)疏松所引起的骨折中，髖骨骨折由于與骨密度（bone mineral density,BMD）值相關(guān)、治療費(fèi)用昂貴、致殘率高，已成為國際認(rèn)可的評(píng)價(jià)骨質(zhì)疏松癥的指標(biāo)之一[4]。隨著人口老齡化趨勢進(jìn)一步加劇，全球髖骨骨折的患病人數(shù)預(yù)計(jì)會(huì)從1990年的170萬增長至2050年的630萬，且大部分髖骨骨折將發(fā)生于亞洲人群中[5]。同時(shí)，高達(dá)20％髖骨骨折患者會(huì)在患病后一年內(nèi)病死，40％生存者無法獨(dú)自行走，60％生存者在至少1種主要日常活動(dòng)中需要協(xié)助，27％生存者需要長期家庭護(hù)理[6]。

仙靈骨葆膠囊是我國國家食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）批準(zhǔn)的治療骨質(zhì)疏松癥的中成藥。一項(xiàng)評(píng)價(jià)仙靈骨葆治療絕經(jīng)后女性骨質(zhì)疏松癥的多中心、雙盲隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)共招募了180例受試者，試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，仙靈骨葆治療6個(gè)月后，受試者腰椎、股骨頸BMD與對(duì)照組相比增加[7]。本研究旨在對(duì)仙靈骨葆膠囊治療絕經(jīng)后髖骨骨質(zhì)疏松癥患者的成本-效果進(jìn)行分析，為骨質(zhì)疏松癥的治療提供循證決策依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 模型設(shè)計(jì) 該決策樹模型模擬絕經(jīng)后髖骨骨質(zhì)疏松癥患者的疾病進(jìn)展以推斷長期的臨床及經(jīng)濟(jì)效應(yīng)。骨質(zhì)疏松會(huì)導(dǎo)致骨折風(fēng)險(xiǎn)增加，本模型即是通過基于藥物（仙靈骨葆）治療組及及安慰劑組治療1年后不同股骨BMD值而導(dǎo)致的10年內(nèi)髖骨骨折發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)來評(píng)估仙靈骨葆膠囊的藥物經(jīng)濟(jì)性。兩組均同時(shí)每日服用500 mg鈣片+200 IU維生素D。具體模型結(jié)構(gòu)見圖1。本研究選取質(zhì)量調(diào)整生命年（Quality adjusted life years,QALY）為效果指標(biāo)，研究結(jié)果以增量成本-效果比（Incremental cost effectiveness ratio,ICER）表示。

圖1 仙靈骨葆治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥患者的決策樹模型

1.2 模型數(shù)據(jù)

1.2.1 臨床療效數(shù)據(jù) 仙靈骨葆組和安慰劑組治療1年后的BMD變化值來源于仙靈骨葆治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥患者的多中心、雙盲隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)[7]。臨床試驗(yàn)中，在使用仙靈骨葆膠囊1年（3 g/d）后，股骨頸BMD值增加0.01 g/cm2，而安慰劑組BMD值無明顯變化。為了確定治療前BMD基線值，本研究檢索了所有2014—2015年發(fā)表的針對(duì)中國絕經(jīng)后婦女骨質(zhì)疏松的研究，將所有納入研究患者的BMD進(jìn)行加權(quán)計(jì)算獲得0.668 g/cm2作為進(jìn)入模型的初始值，即在治療1年后，仙靈骨葆組的股骨頸BMD值為 0.668+0.01=0.678 g/cm2，而安慰劑組的股骨頸BMD值無變化即仍然為0.668 g/cm2。

1.2.2 骨折風(fēng)險(xiǎn)數(shù)據(jù) The Fracture Risk Assessment Tool（FRAX?）由世界衛(wèi)生組織（WHO）研發(fā)，收集了各國數(shù)據(jù)，可以預(yù)測10年內(nèi)髖骨發(fā)生骨折風(fēng)險(xiǎn)。為了獲得10年內(nèi)發(fā)生髖骨骨折風(fēng)險(xiǎn)，除患者股骨頸BMD值外，該模型還需要以下數(shù)據(jù)才能進(jìn)行評(píng)估：患者國家、性別、年齡、身高、體重，以及是否存在骨質(zhì)疏松癥髖骨骨折的危險(xiǎn)因素（既往骨折史、父母髖骨骨折史、吸煙、使用類固醇類激素、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、繼發(fā)性骨質(zhì)疏松、飲酒）。根據(jù)仙靈骨葆治療絕經(jīng)后婦女骨質(zhì)疏松的多中心、雙盲的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)中納入人群的平均年齡、身高、體重，以此假定為模型納入人群的基本信息，兩組BMD值如上所述；同時(shí)做了最保守（無任何危險(xiǎn)因素）和最激進(jìn)（存在所有危險(xiǎn)因素）的兩種假設(shè)，并將兩種假設(shè)結(jié)果取均值，最終得出在中國人群中，仙靈骨葆組患者10年髖骨骨折發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)為11.6％，而安慰劑組患者10年髖骨骨折的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)為12.7％。

1.2.3 骨折病死數(shù)據(jù) 基于臺(tái)灣143 595人的人群數(shù)據(jù)，髖骨骨折1年內(nèi)的病死率為13.5％[8]。同時(shí)，假設(shè)未發(fā)生髖骨骨折的病死率與正常人群無異，根據(jù)2014年中國衛(wèi)生和計(jì)劃生育統(tǒng)計(jì)年鑒，中國65歲以上女性的病死率為1.06％，即模型中未發(fā)生髖骨骨折的病死率設(shè)定為1.06％[9]。

1.2.4 效用值數(shù)據(jù) 根據(jù)文獻(xiàn)，髖骨骨折發(fā)生第1年效用值與正常同年齡人群相比減少0.228，髖骨骨折發(fā)生第 2年效用值有所回升，相比第 1年僅減少0.153，第3年和第4年分別減少0.2[10]。不同年齡層正常人群的效用值來源于2008年全國健康調(diào)查[11]，該調(diào)查采用 EQ-5D量表作為測量工具，共調(diào)查了120 703名個(gè)體，研究發(fā)現(xiàn)65～69歲女性效用值為0.702，70～74歲效用值為0.685，75～79歲效用值為 0.669。假設(shè)進(jìn)入模型時(shí)患者年齡為 65歲，進(jìn)入模型后每年的效用值可以由此推算。

1.2.5 花費(fèi)信息 藥品價(jià)格為仙靈骨葆/安慰劑治療的平均中標(biāo)價(jià)，分別每天為￥4.41和￥0.73。髖骨骨折的治療成本由文獻(xiàn)中獲得，髖骨骨折的住院成本為￥34 202±￥22 867[12]，骨折出院后疾病負(fù)擔(dān)成本為￥7886.0[13]。

1.2.6 不良反應(yīng)發(fā)生率及花費(fèi) 藥物不良反應(yīng)發(fā)生率來自仙靈骨葆治療絕經(jīng)后婦女骨質(zhì)疏松的多中心、雙盲的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)；不良反應(yīng)的治療成本來自專家調(diào)查問卷。本研究共調(diào)查了 75名來自北京、上海、廣州、成都和鄭州的主治以上級(jí)別的三甲醫(yī)院內(nèi)科醫(yī)師。藥物不良反應(yīng)發(fā)生率及治療成本見表1。

2 結(jié)果

2.1 成本-效果分析根據(jù)2014年國家統(tǒng)計(jì)局?jǐn)?shù)據(jù)，中國所有省/直轄市中人均國內(nèi)生產(chǎn)總值（GDP）最低的為甘肅省（￥26 433）；同時(shí)，WHO建議規(guī)定ICER接受閾值為3倍人均GDP，則仙靈骨葆在中國所有省/直轄市均低于ICER閾值，具有成本-效果。見表2。

表1 藥物不良事件發(fā)生率及治療成本

表2 仙靈骨葆和安慰劑組治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥患者的成本-效果分析(10年,￥)

2.2 敏感性分析 本研究對(duì)模型中的關(guān)鍵因素進(jìn)行了敏感性分析：仙靈骨葆價(jià)格及髖骨骨折患者年病死率。敏感性分析參數(shù)變化見表3，敏感性分析結(jié)果見圖2。根據(jù)敏感性分析，ICER值對(duì)仙靈骨葆售價(jià)相對(duì)敏感。參數(shù)變化范圍內(nèi)，當(dāng)仙靈骨葆售價(jià)達(dá)到上限時(shí)，ICER值僅略高于甘肅省和云南?。ㄈ司鵊DP最低的兩個(gè)省份）的3倍人均GDP，低于其余各省份的閾值標(biāo)準(zhǔn)。其他參數(shù)變化范圍內(nèi)ICER值均低于各省/直轄市的3倍人均GDP，符合成本-效果。

表3 敏感性分析參數(shù)選擇及變化范圍

圖2 敏感性分析參數(shù)選擇及變化范圍

3 討論

本研究基于RCT臨床數(shù)據(jù)及研究獲得數(shù)據(jù)構(gòu)建了仙靈骨葆膠囊治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松患者的成本-效果模型。模型從股骨頸BMD值與髖骨骨折發(fā)生率角度進(jìn)行評(píng)估，最終得出仙靈骨葆治療絕經(jīng)后婦女骨質(zhì)疏松具有成本-效果的結(jié)論。

FRAX?可以預(yù)測10年內(nèi)骨折發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，因此主要用于幫助臨床保健醫(yī)師識(shí)別高骨折風(fēng)險(xiǎn)人群并決定是否開始骨質(zhì)疏松治療。FRAX?包括以下評(píng)估條目：患者國家、性別、年齡、身高、體重、股骨頸BMD值，以及是否存在骨質(zhì)疏松髖骨骨折的危險(xiǎn)因素（既往骨折史、父母髖骨骨折史、吸煙、使用類固醇類激素、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、繼發(fā)性骨質(zhì)疏松、飲酒），可預(yù)測 10年內(nèi)骨質(zhì)疏松骨折的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。本研究通過FRAX?預(yù)測不同股骨頸BMD值所對(duì)應(yīng)的10年內(nèi)發(fā)生髖骨骨折的風(fēng)險(xiǎn)，由于難以確定是否存在骨質(zhì)疏松髖骨骨折的危險(xiǎn)因素，因此通過兩種極端假設(shè)（即不存在任何危險(xiǎn)因素及所有危險(xiǎn)因素均存在）得出不同BMD值所對(duì)應(yīng)的髖骨骨折發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，取均值后得出仙靈骨葆組和安慰劑對(duì)照組 10年髖骨骨折的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)并輸入模型。國外也有基于 FRAX?的骨質(zhì)疏松成本-效果研究[14]。在該研究中，研究者通過FRAX?評(píng)估骨折發(fā)生絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)，進(jìn)而根據(jù)臨床試驗(yàn)得出相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)代入模型的各狀態(tài)轉(zhuǎn)化概率。

國外有研究[15-16]分析了治療骨質(zhì)疏松藥物的成本-效果，采用Markov模型，將疾病分為健康、髖骨骨折、椎骨骨折、腕骨骨折、椎骨骨折后、髖骨骨折后、病死7個(gè)狀態(tài)，不同狀態(tài)可以相互轉(zhuǎn)化。而本研究未考慮椎骨骨折及腕骨骨折，原因?yàn)榕R床療效數(shù)據(jù)比較局限：仙靈骨葆臨床試驗(yàn)的終點(diǎn)為藥物使用1年股骨頸及椎骨BMD值，未將不同部位骨折發(fā)生作為試驗(yàn)終點(diǎn)，因此，從健康狀態(tài)到發(fā)生髖骨骨折/椎骨骨折的概率只能通過BMD值進(jìn)行預(yù)測；根據(jù)現(xiàn)有文獻(xiàn)資料，無法預(yù)測中國人群椎骨BMD值與椎骨骨折發(fā)生率的關(guān)系，因此本研究模型僅納入了髖骨骨折。由于使用仙靈骨葆12個(gè)月后，腰椎BMD值上升，可以推測腰椎骨折發(fā)生率與安慰劑對(duì)照組相比有所下降，因此本研究實(shí)際上低估了仙靈骨葆療效，研究結(jié)果偏保守；若將腰椎骨折納入模型，則仙靈骨葆ICER值會(huì)進(jìn)一步下降，其將更具成本-效果。

髖骨骨折后發(fā)生的年病死率，本研究采用了臺(tái)灣143 595人的研究數(shù)據(jù)，即13.5％。中國一項(xiàng)1151人的調(diào)查顯示，髖骨骨折1年后的病死率為3.8％[17]，明顯低于臺(tái)灣人群。亞洲人群中，韓國女性髖骨骨折后 1年病死率為 16.2％～17.8％[18]，日本人群為19％[19]，與臺(tái)灣數(shù)據(jù)更為接近?？紤]到臺(tái)灣人與中國大陸人群的人種相同，且納入研究的人數(shù)更多，因此本研究采納的是臺(tái)灣人群的數(shù)據(jù)。

髖骨骨折發(fā)生的住院治療成本數(shù)據(jù)來源于中國醫(yī)療保險(xiǎn)數(shù)據(jù)庫，出院后成本來源于患者回顧性調(diào)查研究，前者共納入830例患者，后者共納入123例患者。這兩個(gè)研究共同的局限性在于樣本量較小且代表性不強(qiáng)（未考慮農(nóng)村地區(qū)）；但由于這是中國僅有的兩個(gè)有關(guān)骨折后治療成本的全國性研究，因此仍然將其作為模型數(shù)據(jù)輸入。值得注意的是，骨折出院后的醫(yī)療成本只包括了直接醫(yī)療成本和直接非醫(yī)療成本，未包括間接成本，因而本研究在一定程度上低估了兩組的總成本，進(jìn)而低估了仙靈骨葆治療絕經(jīng)后婦女骨質(zhì)疏松癥患者的經(jīng)濟(jì)優(yōu)勢。

需注意的是，仙靈骨葆不良事件的花費(fèi)少于安慰劑對(duì)照組，這可能是仙靈骨葆可降低骶骨骨折發(fā)生率，因而導(dǎo)致其花費(fèi)少于安慰劑對(duì)照組。

本研究針對(duì)仙靈骨葆售價(jià)和髖骨骨折后病死率兩個(gè)參數(shù)做了單因素敏感性分析，分析顯示仙靈骨葆在參數(shù)變化范圍內(nèi)基本符合成本-效果，顯示了模型結(jié)果的穩(wěn)定性。

本研究的局限性在于仙靈骨葆臨床試驗(yàn)終點(diǎn)——BMD值從藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)的角度屬于中間指標(biāo)而非終點(diǎn)指標(biāo)。根據(jù)2015版《中國藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)指南》及導(dǎo)讀，藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)應(yīng)盡可能采用終點(diǎn)指標(biāo)，若獲得終點(diǎn)指標(biāo)有困難時(shí)可以采用關(guān)鍵的中間指標(biāo)，但應(yīng)根據(jù)文獻(xiàn)闡明中間指標(biāo)與終點(diǎn)指標(biāo)之間的聯(lián)系。本研究根據(jù)文獻(xiàn)獲取 RCT中間指標(biāo)并通過文獻(xiàn)對(duì)中間指標(biāo)和終點(diǎn)指標(biāo)進(jìn)行聯(lián)系，最終得出研究結(jié)論。

綜上所述，與安慰劑聯(lián)合碳酸鈣及維生素D3相比，仙靈骨葆聯(lián)合碳酸鈣及維生素D3治療絕經(jīng)后婦女骨質(zhì)疏松癥更具成本-效果。

[1] Liu Z,Piao J,Pang L,et al.The diagnostic criteria for primary osteoporosis and the incidence of osteoporosis in China[J].J Bone Miner Metab,2002,20(4):181-189.

[2] Wang Y,Tao Y,Hyman ME,et al.Osteoporosis in china[J]. Osteoporos Int,2009,20(10):1651-1662.

[3] Cheng XG,Yang DZ,Zhou Q,et al.Age-Related Bone Mineral Density, Bone Loss Rate, Prevalence of Osteoporosis, and Reference Database of Women at Multiple Centers in China[J].J Clin Densitom, 2008,10(3):276-284.

[4] Cummings SR,Melton LJ.Epidemiology and outcomes of osteoporotic fractures[J].Lancet,2002,359(9319):1761-1767.

[5] Cooper C,Campion G,Melton LJ.Hip fractures in the elderly:a world-wide projection[J].Osteoporos Int,1992,2(6):285-289.

[6] Cooper C.The crippling consequences of fractures and their impact on quality of life[J].American Journal of Medicine,1997,103(2): S12-S19.

[7] Zhu HM,Qin L,Garnero P,et al.The first multicenter and randomized clinical trial of herbal Fufang for treatment of postmenopausal osteoporosis[J].Osteoporos Int,2012,23(4):1317-1327.

[8] Wang CB,Lin CF,Liang WM,et al.Excess mortality after hip fracture among the elderly in Taiwan:A nationwide population-based cohort study[J].Bone,2013,56(1):147-153.

[9] 中華人民共和國國家衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會(huì).2014中國衛(wèi)生和計(jì)劃生育統(tǒng)計(jì)年鑒[M].中國協(xié)和醫(yī)科大學(xué)出版社,2014.

[10] Peasgood T,Herrmann K,Kanis JA,et al.An updated systematic review of Health State Utility Values for osteoporosis related conditions[J].Osteoporos Int,2009,20(6):853-868.

[11] Sun S,Chen J,Johannesson M,et al.Population health status in China:EQ-5D results,by age,sex and socio-economic status,from the National Health Services Survey 2008[J].Qual Life Res,2011,20(3): 309-320.

[12] Yang Y, Du F,Ye W,et al.Inpatient cost of treating osteoporotic fractures in mainland China:a descriptive analysis[J].Clinicoecon Outcomes Res,2015,7(default):205-212.

[13] Xie Z,Burge R,Yang Y,et al.Posthospital Discharge Medical Care Costs and Family Burden Associated with Osteoporotic Fracture Patients in China from 2011 to 2013[J].J Osteoporos,2015(11):258089.

[14] Str?m O,J?nsson B,Kanis JA,et al.Intervention thresholds for denosumab in the UK using a FRAX?-based cost-effectiveness analysis[J].Osteoporos Int,2013,24(4):1491-1502.

[15] Borgstr?m F,Johnell O,J?nsson B,et al.Cost effectiveness of alendronate for the treatment of male osteoporosis in Sweden[J].Bone, 2004,34(6):1064-1071.

[16] J?nsson B,Str?m O,Eisman JA,et al.Cost-effectiveness of Denosumab for the treatment of postmenopausal osteoporosis[J]. Osteoporos Int,2011,22(3):967-982.

[17] Wang O,Hu Y,Gong S,et al.A survey of outcomes and management of patients post fragility fractures in China[J].Osteoporos Int,2015,26(11):1-10.

[18] Yoon HK,Park C,Jang S,et al.Incidence and mortality following hip fracture in Korea[J].J Korean Med Sci,2011,26(8):1087-1092.

[19] Tsuboi M,Hasegawa Y,Suzuki S,et al.Mortality and mobility after hip fracture in Japan:a ten-year follow-up[J].J Bone Joint Surg Br,2007,89(4):461-466.

The Cost-effectiveness analysis of Xian Ling Gu Bao for the treatment of postmenopausal osteoporosis in China

Zhang Lei Liu Jing Liu Bao Xuan Jianwei

ObjectiveTo investigate the cost-effectiveness of Xian Ling Gu Bao for the treatment of postmenopausal osteoporosis in China and to provide evidence supporting medical decision making process.MethodsA decision-tree model based on the RCT was developed to simulate the progression of postmenopausal osteoporosis and to predict the outcomes of XLGB treatment over 10 years.After one-year treatment of XLGB vs placebo,changes in bone mineral density(BMD) in femoral neck were utilized to predict the risk of hip fracture and the risk of hip-fracture related mortality was also included in the model.ResultsThe total cost for Xian Ling Gu Bao group was ￥6,911.77 while the total cost for placebo group was ￥5,789.69.The QALY of Xian Lin Gu Bao group was 5.302 while that of placebo group was 5.286.The ICER value was ￥70,396.91 /QALY,which is below the WHO recommended 3 times GDP ICER threshold in all Chines provinces.ConclusionCompared with placebo,Xian Ling Gu Bao is a costeffective alternative for the treatment of postmenopausal osteoporosis.

Xian Ling Gu Bao;Osteoporosis;Cost-effective;Cost-utility;Pharmacoeconomics

10.12010/j.issn.1673-5846.2017.02.002

1上海盛特尼醫(yī)藥科技有限公司，上海 200030

2中山大學(xué)，廣東廣州 510275

3復(fù)旦大學(xué)，上海 200433