難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)的最新治療研究進(jìn)展

黃靈

【關(guān)鍵詞】 難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)；發(fā)病機(jī)制；治療；研究進(jìn)展

中圖分類(lèi)號(hào)：R742.1 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A DOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2017.03.030

癲癇持續(xù)狀態(tài)（SE）屬于危重病，臨床首選治療藥物為苯二氮卓類(lèi)，主要用于早期階段，其次采取靜脈注射丙戊酸鈉、磷苯妥英以及苯巴比妥，主要用于形成階段。使用上述藥物進(jìn)行治療之后，癲癇依然繼續(xù)發(fā)作，具有較高難治性，這時(shí)就需麻醉藥物維持，此狀態(tài)稱(chēng)之為難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)（RSE）。進(jìn)行24小時(shí)全身麻醉后仍存在癲癇持續(xù)狀態(tài)或不斷復(fù)發(fā)，就是超級(jí)RSE。持續(xù)癇性發(fā)作既能影響細(xì)胞正常代謝，使患者產(chǎn)生供能障礙，最終損傷腦神經(jīng)元，同時(shí)還可因?yàn)檠h(huán)衰竭、繼發(fā)感染以及內(nèi)環(huán)境失衡等誘發(fā)死亡。筆者分析了RSE的新近相關(guān)研究，現(xiàn)作如下綜述。

1 RSE概況

1.1 RSE發(fā)病率、病因與臨床預(yù)后

多項(xiàng)回顧性研究表明，RSE占所有SE患者31.0%～43.0%，可是于華等人[1]對(duì)SE患者予以一線(xiàn)治療藥物或者抗痙攣藥物后，僅有23.0% 左右發(fā)展成RSE。該結(jié)果可能與所選研究對(duì)象存在較大差異性相關(guān)。病因是影響預(yù)后的關(guān)鍵獨(dú)立因素，包括急性和慢性?xún)煞N，急性病因一般是因?yàn)榻K止抗癲癇藥物使用引起，預(yù)后情況比較好，對(duì)于慢性病因，比如快速進(jìn)展相應(yīng)原發(fā)性腦腫瘤、腦炎以及大卒中等具有較差預(yù)后。除此之外，患者年齡、具體臨床表現(xiàn)等也會(huì)影響到RSE預(yù)后，患者短期死亡率處于16.0%～39.0%范圍內(nèi)，總死亡率為非RSE 的3倍多，其中39.1%為嚴(yán)重神經(jīng)功能障礙者，13.0%為輕度神經(jīng)功能障礙者。

1.2 RSE具體發(fā)病機(jī)制

以往與SE以及RSE病理機(jī)制相關(guān)研究主要源于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，并且推測(cè)RSE具體發(fā)病機(jī)制可能和下列因素存在聯(lián)系：①GABAa受體明顯減少。建立動(dòng)物模型發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)時(shí)間SE能促進(jìn)GABAa型受體快速內(nèi)化，使得神經(jīng)元表面所存GABAa受體大量減少，最終對(duì)苯二氮卓類(lèi)以及巴比妥類(lèi)藥物形成耐藥性[2]。②機(jī)體N-甲基D天冬氨酸（NMDA）類(lèi)相關(guān)興奮性受體所具活性提升。最近有研究表明，反復(fù)癲癇發(fā)作能夠讓NMDA受體由原來(lái)神經(jīng)元細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)到細(xì)胞表面，同時(shí)提高活性，推測(cè)這有可能是SE變成RSE的一個(gè)關(guān)鍵影響因素[3]。③發(fā)生炎癥反應(yīng)以及免疫反應(yīng)。通常邊緣系統(tǒng)腦炎或者抗NMDA受體腦炎會(huì)并發(fā)RSE，該類(lèi)患者體內(nèi)均存在針對(duì)神經(jīng)元相關(guān)抗體，同時(shí)采取免疫抑制療法一般能夠中止該類(lèi)患者RSE，表明炎癥免疫異常極有可能和RSE存在聯(lián)系。④神經(jīng)肽表達(dá)障礙。SE時(shí)海馬神經(jīng)肽Y、強(qiáng)啡膚、生長(zhǎng)抑素或者甘丙肽等將會(huì)耗減，對(duì)于興奮性神經(jīng)肽，包括神經(jīng)激肽B、速激肽以及P物質(zhì)等表達(dá)將會(huì)增加，該類(lèi)改變可能支撐SE的維持。

1.3 RSE早期治療依據(jù)

相關(guān)研究顯示[4～5]，在SE發(fā)作持續(xù)時(shí)間越來(lái)越長(zhǎng)的條件下，所獲得的臨床療效也就越差。對(duì)RSE患者采用第1種抗癲癇藥可獲得55.0%治療有效率，予以第2以及第3種藥物所獲得的治療有效率低于10.0%。經(jīng)過(guò)對(duì)邊緣系統(tǒng)進(jìn)行反復(fù)電刺激誘發(fā)SE大鼠研究顯示[6]，在癲癇發(fā)作初期采用苯二氮卓類(lèi)或者苯妥英鈉可以獲得顯著療效，可是隨著時(shí)間不斷推移，SE將會(huì)對(duì)該類(lèi)藥物產(chǎn)生抵抗作用，而對(duì)NMDA受體拮抗劑越來(lái)越有效。SE對(duì)各種藥物敏感性轉(zhuǎn)化結(jié)果說(shuō)明，整個(gè)SE進(jìn)展階段會(huì)失去自我控制。也有體外動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明[7]，γ-氨基丁酸受體可以?xún)?nèi)化達(dá)到細(xì)胞質(zhì)內(nèi)，對(duì)于有效抗癲癇藥而言，其藥理干預(yù)窗口期非常短，主要為苯二氮類(lèi)卓藥物。

2 RSE的臨床治療

2.1 一旦確診需要及時(shí)控制發(fā)作

控制目標(biāo)主要包含有臨床發(fā)作以及臨床上腦電圖。臨床研究與動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，如果發(fā)作時(shí)間延長(zhǎng)，那么發(fā)作控制難度將提升[8]。癲癇發(fā)作一旦持續(xù)達(dá)到20 分鐘，大腦皮質(zhì)氧分壓就會(huì)降低，傷害腦細(xì)胞；如果持續(xù)狀態(tài)在一小時(shí)以上，大腦皮質(zhì)中間層、海馬、丘腦或者杏仁核將出現(xiàn)永久性細(xì)胞損害現(xiàn)象。研究發(fā)現(xiàn)，全面驚厥性SE患者于發(fā)作最初半小時(shí)內(nèi)80%左右處理有效，可若發(fā)作持續(xù)2小時(shí)及以上，40%以上患者對(duì)治療沒(méi)有反應(yīng)[9]。有意識(shí)障礙并發(fā)癥非驚厥性SE以及部分輕微SE患者由于發(fā)作時(shí)間較長(zhǎng)，采取一線(xiàn)抗癲癇藥物治療有效率低于15%；對(duì)于全面驚厥性SE患者，因?yàn)榘Y狀典型，并且診治及時(shí)，55%左右可得以有效控制[10]。另外，也有研究顯示，對(duì)一線(xiàn)抗癲癇藥物耐藥的病人二線(xiàn)或者三線(xiàn)抗癲癇藥物治療有效率不到10%。RSE病人，尤其是全面性驚厥發(fā)作病人，時(shí)間延長(zhǎng)的同時(shí)系統(tǒng)并發(fā)癥出現(xiàn)率隨之增加，主要包括肺水腫、腦水腫、橫紋肌溶解癥以及心律失常等，上述并發(fā)癥可能導(dǎo)致新繼發(fā)性癲癇產(chǎn)生。

2.2 藥物治療

2.2.1 全身麻醉藥物

若患者進(jìn)入RSE，說(shuō)明采取常規(guī)抗癲癇藥物不能獲得較好療效，大部分患者必須立即予以靜脈麻醉誘導(dǎo)昏迷，從而及時(shí)控制發(fā)作。現(xiàn)階段，臨床常用麻醉藥主要包括硫噴妥鈉、丙泊酚以及咪達(dá)唑侖，這三種麻醉藥物都能對(duì)NMDA受體產(chǎn)生作用，促進(jìn)GABA受體結(jié)合降低神經(jīng)元興奮性而發(fā)揮藥效。丙泊酚以及咪達(dá)唑侖具有起效迅速、半衰期短等優(yōu)點(diǎn)，并且耐受性較好，其中丙泊酚過(guò)量將誘發(fā)丙泊酚輸注綜合征，應(yīng)對(duì)血液代謝物進(jìn)行密切監(jiān)測(cè)，同時(shí)慎用于患兒。長(zhǎng)時(shí)間予以咪達(dá)唑侖，能夠延長(zhǎng)半衰期，而不會(huì)嚴(yán)重抑制腦或者心肺功能，其中聯(lián)合使用解毒劑氟馬西尼以及丙泊酚最為常見(jiàn)。盡管硫噴妥鈉可獲得良好短期療效，但存在嚴(yán)重心肺抑制與不斷積累藥物傾向，一般給另外兩種麻醉沒(méi)有療效的病人使用。對(duì)硫噴妥鈉、丙泊酚以及咪達(dá)唑侖臨床治療RSE進(jìn)行綜合對(duì)比之后發(fā)現(xiàn)，患者癲癇發(fā)作控制療效、臨床病死率、機(jī)體遺留功能缺失均與各個(gè)麻醉藥物使用組相近，但存在并發(fā)癥差異，若采取硫噴妥鈉進(jìn)行治療，必須機(jī)械輔助呼吸時(shí)間相對(duì)于其他藥物治療方式更長(zhǎng)，并且容易出現(xiàn)低血壓[11]?，F(xiàn)今國(guó)內(nèi)外還未明確麻醉藥物選擇規(guī)范指南，臨床實(shí)踐中主要結(jié)合藥理作用機(jī)制以及不良反應(yīng)，考慮患者實(shí)際情況進(jìn)行合理選擇[12]。

2.2.2 其他藥物

氯胺酮具備N(xiāo)MDA受體拮抗作用，擁有較好的血流動(dòng)力學(xué)。經(jīng)過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，其能夠?qū)笃赗SE產(chǎn)生顯著療效，可是治療RSE臨床效果報(bào)道不統(tǒng)一，有待進(jìn)一步研究[13]。當(dāng)前新型抗癲癇藥物主要有：拉科酰胺、托吡酯、左乙拉西坦以及普瑞巴林等，具體作用機(jī)制存在差異，采取靜脈或者口服（鼻飼）給藥，用于輔助治療能夠較好地控制RSE的發(fā)展。最近幾年也有報(bào)道指出，生酮飲食治療能夠成功治療兒童RSE。在RSE病例免疫因素以及炎癥因素日益被發(fā)現(xiàn)的條件下，臨床上開(kāi)始對(duì)RSE予以免疫抑制療法，同時(shí)也有報(bào)道顯示，大劑量予以甲潑尼龍或者靜脈注射丙種球蛋白可有效治療RSE。

2.3 手術(shù)治療

2.3.1 手術(shù)治療機(jī)制與重要性

采取手術(shù)方案治療RSE主要是利用手術(shù)切除存在的致病灶或徹底切斷致病灶和附近皮質(zhì)的聯(lián)系，獲得中止RSE或緩解RSE發(fā)作程度的療效。術(shù)前一般利用CT診斷、MRI診斷等多類(lèi)影像學(xué)檢查方式及腦電圖檢測(cè)結(jié)果明確致病灶所處位置，并在手術(shù)過(guò)程中通過(guò)皮層腦電檢測(cè)方法進(jìn)一步定位患者致癇灶?，F(xiàn)階段，外科手術(shù)還未普遍應(yīng)用于RSEI治療中，相關(guān)文獻(xiàn)[14～15]也只限于病例報(bào)道或者小樣本回顧性研究，未對(duì)手術(shù)急診應(yīng)用達(dá)成共識(shí)。然而，在其他有效治療方法比較少的情況下，如果RSE患者影像學(xué)診斷結(jié)果以及電生理學(xué)診斷明確顯示出了局部病灶位置，則早期予以手術(shù)治療可能屬于一種有效救命方法，需要早期實(shí)施手術(shù)搶救措施，從而改善預(yù)后。

2.3.2 手術(shù)方法的選擇

現(xiàn)階段，行手術(shù)治療RSE病人一般病情重，并且大部分經(jīng)影像學(xué)或者電生理學(xué)能夠明確存在致癇灶，并且致痛灶多具有局限性。臨床上部分性癲癇相對(duì)常見(jiàn)，患者合并或不合并意識(shí)障礙。一般行腦葉切除術(shù)或者是局灶切除術(shù)治療這種病例。弱病灶所處位置在功能區(qū)或者相對(duì)廣泛，則無(wú)法完全切除，需要行胼胝體切除以及軟膜下橫切術(shù)。除此之外，對(duì)RSE伴隨Rasmusseu腦炎患兒實(shí)施半球切除術(shù)，一般可獲得較好預(yù)后。

2.3.3 手術(shù)時(shí)機(jī)

當(dāng)前醫(yī)學(xué)界還未統(tǒng)一認(rèn)定RSE患者具體手術(shù)治療時(shí)機(jī)。有研究報(bào)道表示[16]，手術(shù)時(shí)間最好是8天到2個(gè)月。此外，也有學(xué)者建議，一旦RSE超過(guò) 2周，應(yīng)該考慮實(shí)施手術(shù)療法，可是由于RSE危害重，同時(shí)發(fā)作時(shí)間越長(zhǎng)，各種不良并發(fā)癥出現(xiàn)概率會(huì)升高，影響預(yù)后[17]。如果患者存在確切病灶，需及時(shí)行手術(shù)治療，若未明確患者病灶定位，應(yīng)該對(duì)利弊進(jìn)行全面考慮后合理選擇是否實(shí)施手術(shù)治療。

2.4 神經(jīng)調(diào)控治療

對(duì)難治性癲癇進(jìn)行臨床治療時(shí)所采取的迷走神經(jīng)刺激術(shù)（VNS）屬于比較成熟并且有效的神經(jīng)調(diào)控手段，其主要利用迷走神經(jīng)傳入纖維產(chǎn)生抗癲癇作用?？墒乾F(xiàn)階段還沒(méi)有足夠依據(jù)證實(shí)VNS治療RSE可獲得確切療效。文獻(xiàn)報(bào)道顯示[18]，對(duì)10例RSE病例急診實(shí)施VNS療法并開(kāi)機(jī)刺激，全部病例RSE均中止，進(jìn)行1～5年隨訪(fǎng)發(fā)現(xiàn)，癲癇發(fā)作徹底消失的有4例，癲癇發(fā)作降低50%的有5例，失訪(fǎng)者有1例。說(shuō)明VNS對(duì)于RSE臨床治療存在潛在應(yīng)用價(jià)值，可是仍有待進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)。由于VNS手術(shù)具有微創(chuàng)性，同時(shí)電極能夠取出，故如果對(duì)RSE患者采取多種治療措施依然無(wú)效，則可考慮試行VNS術(shù)，獲得中止或緩解發(fā)作程度的療效，改善預(yù)后情況[19]。其他神經(jīng)調(diào)控手段，比如電休克、腦深部刺激以及經(jīng)顱磁刺激等亦出現(xiàn)有效中止RSE報(bào)道，盡管病例數(shù)不多，可是在RSE機(jī)制逐漸得以闡明與各種神經(jīng)調(diào)控方法研究逐步深入的條件下，該類(lèi)神經(jīng)調(diào)控治療方法有可能對(duì)RSE治療產(chǎn)生重要作用。

2.5 亞低溫治療

亞低溫治療是一個(gè)廣泛運(yùn)用于臨床的醫(yī)學(xué)方法，如心臟驟停、新生兒缺氧缺血性腦病、創(chuàng)傷性腦損傷、中風(fēng)等[20]。亞低溫的作用包括： 亞低溫對(duì)腦血流有調(diào)節(jié)作用，降低腦氧代謝率和改善細(xì)胞能量代謝，減少興奮性氨基酸的釋放、氧自由基的生成、細(xì)胞內(nèi)鈣超載，增加神經(jīng)元泛素的合成，減少神經(jīng)元壞死和凋亡，促進(jìn)細(xì)胞間信號(hào)傳導(dǎo)的恢復(fù)，減少腦梗死的面積，減輕腦水腫和降低顱內(nèi)壓等。這些機(jī)制能影響并抑制RSE的發(fā)作。有研究報(bào)道發(fā)現(xiàn)[21]，40個(gè)RSE的病人接受亞低溫治療，采用常用的目標(biāo)溫度在33℃，持續(xù)平均48小時(shí)。結(jié)果顯示62.5%發(fā)作停止、15%發(fā)作減少、22.5%治療失敗，兩個(gè)正在進(jìn)行的臨床試驗(yàn)中被確認(rèn)有效，說(shuō)明亞低溫治療能控制RSE的發(fā)作，而使用亞低溫治療RSE是一個(gè)非常有前景的研究。

3 預(yù)后

RSE病死率高達(dá)30%～50%，常見(jiàn)死亡原因是不良并發(fā)癥引發(fā)心臟驟停。有60%左右患者幸存，并且隨時(shí)間推移，機(jī)體功能將會(huì)趨向穩(wěn)定或各種功能狀態(tài)慢慢得到改善。多項(xiàng)研究結(jié)果表明，年齡、APACHE-2評(píng)分、癲癇持續(xù)狀態(tài)以及癲癇病史并不能獲得可靠結(jié)局預(yù)測(cè)結(jié)果，并且對(duì)患者予以麻醉藥物不會(huì)嚴(yán)重影響結(jié)局[22～23]。有學(xué)者對(duì)RSE進(jìn)行隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，心肺并發(fā)癥以及麻醉昏迷時(shí)間增加和預(yù)后不良存在緊密聯(lián)系[24]。

4 結(jié)語(yǔ)

SE能夠轉(zhuǎn)變?yōu)镽SE，大部分患者必須麻醉才能控制癲癇發(fā)作。臨床治療過(guò)程中，需積極查找RSE隱藏病因，同時(shí)采取合理治療措施，否則SE就有可能發(fā)展為難治性。RSE患者極易產(chǎn)生各種并發(fā)癥，促使病情惡化。盡管RSE病程不一，一般為數(shù)周或者是數(shù)月，如果持續(xù)狀態(tài)得以中止，那么隨時(shí)間推移就能恢復(fù)機(jī)體功能狀態(tài)，故應(yīng)長(zhǎng)期堅(jiān)持治療。

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（收稿日期：2016-12-30 修回日期：2017-01-19）

（編輯：梁明佩）