門冬酰胺類藥物治療NK/T細胞淋巴瘤的進展

王惠平+尹曉林

【關(guān)鍵詞】 門冬酰胺酶；NK/T細胞淋巴瘤；治療

中圖分類號：R733.4 文獻標(biāo)識碼：A DOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2017.03.029

NK/T細胞淋巴瘤是一組發(fā)生于淋巴結(jié)外，伴以壞死為主的血管損傷和破壞，細胞毒表型，和EB病毒（EBV）相關(guān)為特征的淋巴瘤。因為多數(shù)病例為NK細胞腫瘤，少數(shù)為T細胞毒表型而命名為NK/T細胞淋巴瘤[1]。NK/T細胞淋巴瘤分布有明顯的區(qū)域性，在亞洲地區(qū)占到T細胞淋巴瘤的22.4%，遠遠高于歐美地區(qū)[2]。NK/T細胞淋巴瘤與EB病毒感染關(guān)系密切，尤其是鼻腔病例，80%～100%都存在EB病毒感染，而鼻外部位NK/T細胞淋巴瘤EB病毒的檢出率則相對較低（15%～50%）[3]。既往采用傳統(tǒng)的CHOP（環(huán)磷酰胺、阿霉素、長春新堿、潑尼松）類化療方案，NK/T細胞淋巴瘤的預(yù)后很差。對于Ⅰ/Ⅱ期的早期患者，其完全緩解（complete response，CR）率多數(shù)低于40%，長期生存率僅13%～29%；對于Ⅲ/Ⅳ期的晚期患者，預(yù)后更差，長期生存率僅為10%左右[4]。研究表明，NK/T細胞淋巴瘤細胞高表達P糖蛋白，導(dǎo)致進入細胞的化療藥被泵出，是傳統(tǒng)化療方案療效不佳的主要原因[5]。因此探索新的化療方案治療NK/T細胞淋巴瘤成為一個熱點。我國勇威本等[6]最早提出采用門冬酰胺酶治療，明顯改善了難治復(fù)發(fā)患者的預(yù)后，使得NK/T細胞淋巴瘤的治療進入一個新時代。筆者現(xiàn)將門冬酰胺酶治療NK/T細胞淋巴瘤的進展作一綜述。

1 門冬酰胺酶對早期患者治療的影響

通常將Ⅰ/Ⅱ期的NK/T細胞淋巴瘤定義為早期患者。含門冬酰胺酶的方案顯著改善了早期患者的預(yù)后。Wang L等[7]回顧性分析321例NK/T細胞淋巴瘤早期患者，其中85例采用含門冬酰胺酶的方案治療，其余236例采用傳統(tǒng)方案，其5年無進展生存（progress free survival，PFS）分別為69.2%和44.1%，總體生存率（overall survival，OS）分別為81%和58%。另一項大規(guī)模的多中心研究則觀察了1273例早期患者，其中單純化療170例，單純放療253例，放化療結(jié)合850例。觀察表明，采用門冬酰胺酶為主的化療方案較傳統(tǒng)化療方案有明顯的優(yōu)勢，5年生存率分別為69.6%和33.9%，進一步證實了門冬酰胺酶在早期患者治療中的意義[8]。

為進一步提高療效，降低不良反應(yīng)，有學(xué)者以門冬酰胺酶聯(lián)合吉西他濱、奧沙利鉑和地塞米松的GELOX方案治療早期患者，結(jié)果表明，27例患者中總體反應(yīng)率（overall response rate，ORR）高達96.3%，其中20例患者達CR，取得滿意的療效[9]。雖然含門冬酰胺酶方案極大地改善了早期NK/T細胞淋巴瘤患者的預(yù)后，但放療在早期患者中仍然十分重要。Zang等[10]觀察了早期放療對NK/T細胞淋巴瘤治療的影響，64例局限期鼻型NK/T均接受以門冬酰胺酶為基礎(chǔ)的化療聯(lián)合放療，其中34例采用晚期放療（定義為6周期化療后），30例患者接受早期放療（定義為不晚于3周期化療后接受放療），兩組平均開始放療的時間均為26周，平均隨訪35個月。結(jié)果顯示3年OS和PFS早期放療組分別為84.2%、74.3%，晚期放療組分別為57.6%、55.9%；早期放療組CR和ORR分別為80%和93.3%，而晚期放療組分別為50%和67.6%。58例患者在治療2周期時有反應(yīng)，對這58例患者，早期和晚期放療3年OS（94.4%和58%）和PFS（82.9%和56.3%）仍有區(qū)別。22例進展者，4例局部復(fù)發(fā)，18例遠處復(fù)發(fā)。因此，即使使用含LASP方案的Ⅰ/Ⅱ期NK/T細胞淋巴瘤，仍有必要早期放療；即使是初始治療有效，仍有必要早期放療。同步放化療對早期患者也是可行的選擇，30例患者中有26例通過同步放化療達CR[11]。Jing等[12]則在門冬酰胺酶為基礎(chǔ)的化療方案（培門冬酶、吉西他濱、奧沙利鉑，P-GeMox）上，采用放療-化療-放療的三明治法治療，共觀察38例患者，其中34例為早期患者，其1年OS和PFS分別達到86.7%和86.6%。

總之，由于以門冬酰胺酶為主的新藥引入，早期NK/T細胞淋巴瘤的預(yù)后有了明顯改善，多數(shù)患者可以治愈。但是放療的地位仍然十分重要，除少數(shù)患者外，并不推薦單純的化療。

2 門冬酰胺酶對晚期患者治療的影響

對晚期患者，門冬酰胺酶同樣可以改善患者的治療反應(yīng)。Bi等[13]回顧性分析73例Ⅲ/Ⅳ期NK/T淋巴瘤患者，其中11例為Ⅲ期，62例為Ⅳ期；4例接受支持治療，其余69例進入分析。46例患者主要接受以CHOP方案為主的化療，23例在此基礎(chǔ)上聯(lián)合門冬酰胺酶治療，增加門冬酰胺酶使得總體反應(yīng)率由32.6%上升至56%，遺憾的是，這一改善并未轉(zhuǎn)化成生存優(yōu)勢，兩組患者的2年OS分別為25.4%和14.9%。提示在CHOP方案為基礎(chǔ)的化療方案上單純地增加門冬酰胺酶可能并不足以改善晚期患者的長期生存。

由于在傳統(tǒng)的蒽環(huán)類化療方案基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用門冬酰胺酶，晚期患者的獲益并不明顯，因此需要探索更多的新藥組合。Wang等[14]觀察了以吉西他濱聯(lián)合門冬酰胺酶、異環(huán)磷酰胺和足葉乙甙（GLIDE）的化療方案治療Ⅳ期或者難治復(fù)發(fā)NK/T淋巴瘤，21例患者中17例完成預(yù)定化療，分別有12例和5例達CR和PR，ORR為80.9%，平均隨訪24個月，估計3年OS和PFS分別為56%和35.8%。Kim等[15]在異環(huán)磷酰胺、甲胺蝶呤、足葉乙甙（IMEP）的基礎(chǔ)上聯(lián)合門冬酰胺酶，使得總體治療反應(yīng)率從34.8%提升到90.0%，CR率從21.7%提升到65%，并帶來OS和PFS的收益。表明在強烈化療方案的基礎(chǔ)上，門冬酰胺酶能夠改善患者長期生存。更為強烈的化療方案如SMILE方案（地塞米松、異環(huán)磷酰胺、足乙葉甙、門冬酰胺酶）也能夠使晚期患者獲得較好的長期生存，但治療過程中幾乎所有的患者都會出現(xiàn)粒細胞缺乏，約三分之二的患者會合并感染[16]。小樣本的觀察表明，SMILE方案治療中感染是僅次于復(fù)發(fā)的死亡原因[17]。因此對晚期患者如何在保證療效的同時，減輕化療的不良反應(yīng)，值得進一步探索。

Lei等[18]根據(jù)體外實驗NK/T細胞的藥敏結(jié)果，選擇藥敏試驗中最敏感的幾個藥物，包括吉西他濱、順鉑、地塞米松和培門冬酶組成DDPG方案治療進展期NK/T細胞淋巴瘤。結(jié)果表明，25例患者中21例（84%）獲得反應(yīng)，其中CR 17例（70.8%），2年的OS和PFS分別達到68.50% 和 61.8%。值得注意的是，該方案的毒副作用較SMILE方案有明顯的改善，粒細胞缺乏的患者只有58.3%，耐受性要明顯優(yōu)于SMILE方案。對于難治復(fù)發(fā)的患者，該方案也能達到87.5%的總體有效率，2年P(guān)FS可達81.4%[18]。Wang等[19]則觀察了P-gemox（培門冬酶、吉西他濱、澳沙利鉑）的療效和不良反應(yīng)，表明該方案Ⅲ到Ⅳ期粒細胞減少僅為30%，遠遠低于SMILE方案。

如前所述，EB病毒在NK/T細胞淋巴瘤的發(fā)病中有重要的作用。因此有學(xué)者觀察了采用含門冬酰胺酶方案（SMILE）治療時患者EB病毒含量對療效的影響，表明第一療程結(jié)束時EBV含量與預(yù)后相關(guān)，化療前EB病毒拷貝數(shù)高、化療后拷貝數(shù)不能下降者，預(yù)后最差[20]。

3 含門冬酰胺酶方案序貫移植治療NK/T細胞淋巴瘤

由于傳統(tǒng)化療方案并不理想，在引入門冬酰胺酶前，即使是早期NK/T細胞淋巴瘤，也有進行自體造血干細胞移植的探索。小樣本的研究表明，在以CHOP方案為主的化療基礎(chǔ)上，增加自體造血干細胞移植可以改善早期患者的預(yù)后，5年的OS和PFS可達100%和88.9%[21]。在化療方案中引入門冬酰胺酶后，早期患者的長期生存已經(jīng)達到80%以上，低?；颊邉t接近100%[7]。因此自體移植在早期患者中的應(yīng)用不再那么重要，可能需根據(jù)患者的危險分度、治療反應(yīng)去選擇。

對于晚期患者，采用傳統(tǒng)方案化療時，增加自體移植可使患者獲益，2年OS可達71%[22]。引入了以門冬酰胺酶為主的新的化療方案改善了患者的預(yù)后，仍有相當(dāng)部分患者療效不滿意，自體移植的地位仍然頗為重要。Kim等[17]對27例Ⅳ期NK/T淋巴瘤患者采用SMILE序貫自體移植治療，16例患者達到CR或PR，其中11例按計劃完成了自體移植，7例存活；5例未接受自體移植者，僅2例存活。分析表明，治療前EBV是唯一的預(yù)后相關(guān)因素，治療前EBV在60拷貝/μL以上者預(yù)后差。因此對初治患者若EBV拷貝數(shù)高，需首先考慮異基因移植。BM受累者預(yù)后差于BM未受累者，長期生存分別為10%和30%。另一項研究則表明，對于進展期患者，自體移植前是否達CR，是影響移植預(yù)后的獨立危險因素，接受SMILE類方案者，更易獲得CR，從而獲得較好的生存[23]。

自體造血干細胞移植中仍有部分患者不能獲益，對于部分高?；颊咝杼剿鳟惢蛟煅杉毎浦惨痪€治療。Wen等[24]對18例晚期患者進行了異基因移植，移植適應(yīng)證包括：60歲以下、Ⅳ期且在CR1時有BM侵犯、或化療敏感的復(fù)發(fā)或難治患者。移植后5年OS為57%，EFS為51%，多因素相關(guān)分析表明，誘導(dǎo)方案與移植預(yù)后相關(guān)，以SMILE方案誘導(dǎo)能夠獲得更好的療效。筆者同時觀察到CR1與CR2時移植其預(yù)后無明顯區(qū)別，提示CR1患者不一定需要一線進行異基因移植。

4 結(jié)語

以門冬酰胺酶為主的新藥對NK/T細胞淋巴瘤的治療是劃時代的改變。對于早期患者，多數(shù)可以通過以門冬酰胺酶為基礎(chǔ)的化療聯(lián)合放療達到長期生存，自體移植可能只適合于高危和難治的患者。對于晚期患者，以門冬酰胺酶為基礎(chǔ)的強烈化療方案可使患者獲益，基于體外藥敏實驗的新藥組合在提高療效的同時，減輕了化療相關(guān)的不良反應(yīng)，值得進一步去探索。自體移植可使晚期患者進一步獲益，但是對化療未達CR者，化療前EB病毒負荷高者，以及骨髓受侵犯者，異基因移植可能是更好的選擇。

參 考 文 獻

[1] Reyes VE Jr，Al-Saleem T，Robu VG，et al.Extranodal NK/T-cell lymphoma nasal type：efficacy of pegaspargase.Report of two patients from the United Sates and review of literature[J].Leuk Res，2010，34（1）：e50-54.

[2] Vose J，Armitage J，Weisenburger D.International peripheral T-cell and natural killer/T-cell lymphoma study：pathology findings and clinical outcomes[J].J Clin Oncol，2008，26（25）：4124-4130.

[3] Barrionuevo C，Zaharia M，Martinez MT，et al.Extranodal NK/T-cell lymphoma，nasal type：study of clinicopathologic and prognosis factors in a series of 78 cases from Peru[J].Appl Immunohistochem Mol Morphol，2007，15（1）：38-44.

[4] Zhang SS，Wei M，Yu L.[Advances of treatment for extranodal NK/T-cell lymphoma -review] [J].Zhongguo Shi Yan Xue Ye Xue Za Zhi，2011，19（4）：1075-1078.

[5] Yamaguchi M. Current and future management of NK/T-cell lymphoma based on clinical trials[J].Int J Hematol，2012，96（5）：562-571.

[6] 勇威本，張運濤，鄭 文，等.左旋門冬酰胺酶治療難治性中線外周T細胞淋巴瘤[J].中華血液學(xué)雜志，2000，21（11）： 577-579.

[7] Wang L，Xia ZJ，Lu Y，et al.A modified international prognostic index including pretreatment hemoglobin level for early stage extranodal natural killer/T cell lymphoma[J].Leuk Lymphoma，2015，56（11）：3038-3044.

[8] Yang Y，Zhu Y，Cao JZ，et al.Risk-adapted therapy for early-stage extranodal nasal-type NK/T-cell lymphoma：analysis from a multicenter study[J].Blood，2015，126（12）：1424-1432， quiz 1517.

[9] Wang L，Wang ZH，Chen XQ，et al.First-line combination of gemcitabine，oxaliplatin，and L-asparaginase （GELOX） followed by involved-field radiation therapy for patients with stage IE/IIE extranodal natural killer/T-cell lymphoma[J].Cancer，2013，119（2）：348-355.

[10] Zang J，Li C，Luo SQ，et al.Early radiotherapy has an essential role for improving survival in patients with stage I-II nasal-type of NK/T cell lymphoma treated with L-asparaginase-containing chemotherapy-a single institution experience[J].Ann Hematol，2015，94（4）：583-591.

[11] Kim SJ，Yang DH，Kim JS，et al.Concurrent chemoradiotherapy followed by L-asparaginase-containing chemotherapy，VIDL，for localized nasal extranodal NK/T cell lymphoma：CISL08-01 phase Ⅱ study[J].Ann Hematol，2014，93（11）：1895-1901.

[12] Jing XM，Zhang ZH，Wu P，et al.Efficacy and tolerance of pegaspargase，gemcitabine and oxaliplatin with sandwiched radiotherapy in the treatment of newly-diagnosed extranodal nature killer （NK）/T cell lymphoma[J].Leuk Res，2016，47：26-31.

[13] Bi XW，Jiang WQ，Zhang WW，et al.Treatment outcome of patients with advanced stage natural killer/T-cell lymphoma：elucidating the effects of asparaginase and postchemotherapeutic radiotherapy[J].Ann Hematol，2015，94（7）：1175-1184.

[14] Wang H，Wuxiao ZJ，Zhu J，et al. Comparison of gemcitabine，oxaliplatin and L-asparaginase and etoposide，vincristine，doxorubicin，cyclophosphamide and prednisone as first-line chemotherapy in patients with stage IE to IIE extranodal natural killer/T-cell lymphoma：a multicenter retrospective study[J].Leuk Lymphoma，2015，56（4）：971-977.

[15] Kim M，Kim TM，Kim KH，et al.Ifosfamide，methotrexate，etoposide，and prednisolone （IMEP） plus L-asparaginase as a first-line therapy improves outcomes in stage III/IV NK/T cell-lymphoma， nasal type （NTCL）[J].Ann Hematol，2015，94（3）：437-444.

[16] Yamaguchi M，Kwong YL，Kim WS，et al. Phase Ⅱ study of SMILE chemotherapy for newly diagnosed stage Ⅳ，relapsed，or refractory extranodal natural killer （NK）/T-cell lymphoma，nasal type：the NK-Cell Tumor Study Group study[J].J Clin Oncol，2011，29（33）： 4410-4416.

[17] Kim SJ，Park S，Kang ES，et al.Induction treatment with SMILE and consolidation with autologous stem cell transplantation for newly diagnosed stage IV extranodal natural killer/T-cell lymphoma patients[J].Ann Hematol，2015，94（1）：71-78.

[18] Zhang L，Li S，Jia S，et al.The DDGP （cisplatin，dexamethasone，gemcitabine，and pegaspargase） regimen for treatment of extranodal natural killer （NK）/T-cell lymphoma， nasal type[J].Oncotarget，2016，7（36）：58396-58404.

[19] Wang JH，Wang H，Wang YJ，et al.Analysis of the efficacy and safety of a combined gemcitabine，oxaliplatin and pegaspargase regimen for NK/T-cell lymphoma[J].Oncotarget，2016，7（23）：35412-35422.

[20] Kwong YL，Pang AW，Leung AY，et al. Quantification of circulating Epstein-Barr virus DNA in NK/T-cell lymphoma treated with the SMILE protocol：diagnostic and prognostic significance[J].Leukemia，2014，28（4）：865-870.

[21] Lee J，Cho SG，Chung SM，et al.Retrospective analysis of treatment outcomes for extranodal NK/T-cell lymphoma （ENKL），nasal type，stage I-IIE：single institute experience of combined modality treatment for early localized nasal extranodal NK/T-cell lymphoma （ENKL）[J].Ann Hematol，2013，92（3）：333-343.

[22] Kim HJ，Bang SM，Lee J，et al.High-dose chemotherapy with autologous stem cell transplantation in extranodal NK/T-cell lymphoma：a retrospective comparison with non-transplantation cases[J].Bone Marrow Transplant，2006，37（9）：819-824.

[23] Yhim HY，Kim JS，Mun YC，et al.Clinical Outcomes and Prognostic Factors of Up-Front Autologous Stem Cell Transplantation in Patients with Extranodal Natural Killer/T Cell Lymphoma[J].Biol Blood Marrow Transplant，2015，21（9）：1597-1604.

[24] Wen JY，Li M，Li X，et al.Efficacy and tolerance of pegaspargase-based chemotherapy in patients with nasal-type extranodal NK/T-cell lymphoma：a pilot study[J].Asian Pac J Cancer Prev，2014，15（15）：6275-6281.

（收稿日期：2017-03-16 修回日期：2017-03-21）

（編輯：潘明志）