IL—35與相關(guān)疾病關(guān)系的研究進展

陸潞+王俊利+農(nóng)峰+盧賢哲+唐毓金

【關(guān)鍵詞】 IL-35；結(jié)核；類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎；炎癥性腸?。皇n麻疹

中圖分類號：R392.11 文獻標(biāo)識碼：A DOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2017.03.025

IL-35是一種由Collison等[1]學(xué)者于2007年新發(fā)現(xiàn)的細(xì)胞因子，主要由調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Regulatory T cell，Treg）分泌產(chǎn)生的，在機體免疫系統(tǒng)中發(fā)揮著重要作用。其在結(jié)構(gòu)上是由EB病毒誘導(dǎo)基因3（EBI3）和IL-12p35兩個亞基共同組成的異源二聚體，屬于IL-12細(xì)胞因子家族成員之一，在T細(xì)胞分化方面扮演至關(guān)重要的角色[2]。基于IL-35可通過抑制效應(yīng)T細(xì)胞增殖及輔助性T細(xì)胞17分化等而發(fā)揮免疫抑制作用的特點，其已逐漸被應(yīng)用于臨床疾病的研究中[3]。目前，IL-35在多種疾病中的研究已取得良好的效果。為此，筆者就近年來國內(nèi)外關(guān)于IL-35在相關(guān)疾病（如結(jié)核病、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎及炎癥性腸病等）的研究作一綜述。

1 IL-35在結(jié)核病中的研究

結(jié)核?。═uberculosis，TB）是一種由結(jié)核分枝桿菌感染引起的常見并可致命的傳染病[4]。近年來，隨著人口流動的增加及耐多藥結(jié)核分枝桿菌的出現(xiàn)，結(jié)核病的疫情一直處于一種蔓延的趨勢。據(jù)統(tǒng)計[5]，全球每年有將近860萬的新發(fā)和復(fù)發(fā)結(jié)核病例，其已經(jīng)成為嚴(yán)重危害公共衛(wèi)生的疾病，亟待解決。目前，結(jié)核病的發(fā)病機制尚未完全闡明，其發(fā)病過程不僅與結(jié)核分枝桿菌的致病力有關(guān)，而且還與機體的免疫狀態(tài)相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)[6]，結(jié)核病患者的免疫系統(tǒng)混亂，多種免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞因子呈異常表達狀態(tài)。而IL-35是免疫系統(tǒng)中的重要因子，其在結(jié)核病中的異常表達提示其可能參與結(jié)核病的發(fā)展過程。有研究發(fā)現(xiàn)[7]，與非活動組肺結(jié)核患者肺泡灌洗液（BALF）比較，活動組BALF中IL-35水平呈明顯升高狀態(tài)；與菌陰患者比較，菌陽患者IL-35水平明顯升高；治療后，與非治愈組比較，IL-35在治愈組中呈明顯降低狀態(tài)。這與Kong等[8]研究IL-35在活動性肺結(jié)核患者表達情況所獲得的研究結(jié)果基本一致。因而認(rèn)為，IL-35表達水平在肺結(jié)核患者中呈升高狀態(tài)，提示與病灶的活動性有關(guān)，可作為病情監(jiān)測及治療效果的評價指標(biāo)。此外，有資料顯示[9]，IL-35 mRNA及其蛋白質(zhì)水平在結(jié)核性胸腔積液患者中的表達含量高于惡性胸腔積液患者，從而進一步提示IL-35可能在結(jié)核病的發(fā)展進程中發(fā)揮重要的免疫調(diào)節(jié)作用，可作為結(jié)核病的治療靶點。目前，IL-35與骨關(guān)節(jié)結(jié)核的研究報道極鮮見，故IL-35在骨關(guān)節(jié)結(jié)核患者中的表達情況及其臨床意義是否與肺結(jié)核存在相似的調(diào)節(jié)作用還需進一步研究探討。

2 IL-35在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎中的研究

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（Rheumatoid arthritis，RA）是一種以炎癥性細(xì)胞浸潤滑膜、滑膜增生、血管再生及軟骨和骨組織侵蝕為特征的慢性、系統(tǒng)性及免疫性骨科疾病[10]。相關(guān)資料顯示[11]，全球RA的患病率為0.5%～1%，而我國RA的患病率為0.32%～0.36%，其中女性占主要部分。由于RA的致殘率高，亟待臨床醫(yī)生解決。然而目前RA的發(fā)病機制尚未明確。研究發(fā)現(xiàn)[12]，IL-35分子在RA患者中呈現(xiàn)異常表達狀態(tài)，提示其可能在RA病情演變的過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用。有報道顯示[13]，活動期組RA患者血清IL-35濃度均顯著低于健康對照組和緩解期組；而且，該研究還發(fā)現(xiàn)P35 mRNA在RA活動期組中明顯降低，均低于緩解期組和健康對照組，但健康對照組、緩解期組和活動期組中的EBI3 mRNA表達并無差異。因而表明，IL-35水平與RA疾病的活動度有著密切聯(lián)系，其可作為監(jiān)測RA病情和評價治療效果的參考指標(biāo)。國外學(xué)者Souichiro等[14]研究IL-35在RA患者T細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)作用中亦發(fā)現(xiàn)，與緩解期組RA患者相比較，IL-35水平及Treg細(xì)胞數(shù)量在活動期組RA患者中呈明顯降低狀態(tài)。這提示IL-35可能通過抑制T細(xì)胞的活化來降低RA患者的外周免疫反應(yīng)，從而參與RA的演變過程。RA的發(fā)病是一個復(fù)雜多變的過程，受多種因素綜合調(diào)控。上述研究結(jié)果顯示IL-35是RA患者異常表達的分子之一，至于其他分子在RA患者中是否存相似的結(jié)果仍需進一步研究。

3 IL-35在炎癥性腸病中的研究

炎癥性腸?。↖nflammatory bowel disease，IBD）主要包括克羅恩?。–ronhs disease，CD）和潰瘍性結(jié)腸炎（Ulcerative colitis，UC）兩種類型，是一種發(fā)病機制至今尚未明確的慢性、炎癥性腸道疾病[15]。其發(fā)生與發(fā)展受遺傳、環(huán)境和免疫等多種因素的共同調(diào)節(jié)。由于IBD具有反復(fù)發(fā)作和不易治愈等臨床特征，給臨床醫(yī)生帶來極大的挑戰(zhàn)，亟須解決。有研究發(fā)現(xiàn)[16]，IBD患者外周血白細(xì)胞介素家族細(xì)胞因子IL-35呈異常表達狀態(tài)，這提示其可能在IBD的發(fā)病機制中發(fā)揮關(guān)鍵作用。有學(xué)者[17]研究IL-35在炎癥性腸病中的表達及臨床意義中發(fā)現(xiàn)，與健康對照組比較，CD和UC患者血清IL-35濃度呈顯著下降，且隨著疾病活動度的增加，其表達水平下降趨勢越明顯。此外，該研究還對IBD組患者IL-35濃度與TNF-α濃度進行線性相關(guān)分析，結(jié)果顯示呈負(fù)相關(guān)。從而初步表明，血清IL-35水平與IBD疾病的活動度及TNF-α相關(guān)。這與國內(nèi)學(xué)者李艷梅等[18]所獲得的結(jié)果基本一致，進一步提示IL-35可能參與IBD的發(fā)展過程。國外學(xué)者Fonseca等[19]在研究中亦發(fā)現(xiàn)，IL-35在IBD患者中呈顯著降低狀態(tài)，其可通過調(diào)節(jié)Th17細(xì)胞的生物功能來抑制T細(xì)胞的活化，從而參與IBD的發(fā)生。以上學(xué)者的研究結(jié)果均顯示IL-35在IBD患者中呈降低狀態(tài)，提示其可能影響IBD的發(fā)展進程。由于IBD的病理過程復(fù)雜，至于其他分子是否也參與調(diào)節(jié)過程仍需深入探究。

4 IL-35在蕁麻疹中的研究

蕁麻疹（urticaria）是一種以皮膚發(fā)生紅斑或風(fēng)團伴瘙癢為主要臨床癥狀的變態(tài)反應(yīng)性疾病[20]。其中，自發(fā)性蕁麻疹是蕁麻疹中的重要組成部分，其根據(jù)病程可分為慢性蕁麻疹（chronic urticaria，CU）和急性蕁麻疹（Acute urticaria，AU）[21]。目前，雖然自發(fā)性蕁麻疹的發(fā)病機制尚未明確，但其相關(guān)研究已很多，且主要集中于CU方面，并取得了一定的成就。相關(guān)資料顯示[22]，CU患者血清IL-35水平較健康對照組降低，且隨著疾病的嚴(yán)重程度增加而降低愈明顯。然而，有學(xué)者卻得出不一致的結(jié)果，朱慧蘭等[23]在探討CU患者外周血調(diào)節(jié)性T細(xì)胞及Th17細(xì)胞因子IL-35的水平變化中發(fā)現(xiàn)，與健康對照組及CU靜止期組比較，IL-35在CU活動期組中的表達水平呈明顯增高狀態(tài)。這與肖常青等[24]所獲得的研究結(jié)果基本一致，提示IL-35在CU發(fā)病中可能發(fā)揮一定的作用，其可能為CU的治療帶來新思路。以上相關(guān)研究得到不一致研究結(jié)果的可能原因為：①研究人群不一致，其遺傳因素各異；②地域及周圍環(huán)境的不同所引起的差異；③樣本數(shù)量不同，在統(tǒng)計的過程中可能會發(fā)生一定的偏倚。因此，為了明確IL-35在CU患者中的表達情況，進一步研究IL-35在CU中的免疫調(diào)節(jié)作用，未來還需要更多綜合性的研究。目前，關(guān)于CU的研究越來越多，相關(guān)細(xì)胞因子在CU患者中的異常表達也逐漸被證實[25～26]。

5 IL-35在其他疾病中的研究

除了以上研究外，IL-35還被發(fā)現(xiàn)與其他疾病的發(fā)生發(fā)展有關(guān)，比如甲狀腺癌、銀屑病及乳腺癌等。相關(guān)資料表明[27]，與健康對照組及甲狀腺瘤組相比較，血清IL-35在甲狀腺癌組中表達水平呈顯著降低狀態(tài)，且隨著甲狀腺癌分化程度的降低及病理分期的增加，其濃度下降愈顯著。這與劉楊等人[28]所獲得的研究結(jié)果大致相同，從而初步表明IL-35可能在甲狀腺癌的發(fā)生及病情演變過程中起著重要作用，其有望成為臨床病情觀察和監(jiān)測療效的重要免疫學(xué)指標(biāo)。有研究還發(fā)現(xiàn)[29]，在銀屑病的患者中，IL-35可通過調(diào)節(jié)炎癥性細(xì)胞因子的分泌及M1/M2巨噬細(xì)胞的比例來減緩炎癥的反應(yīng)過程，從而認(rèn)為其在銀屑病的發(fā)病中可能起著強有力的免疫抑制作用。因此，IL-35有望成為治療銀屑病等炎癥性皮膚疾病的潛在新策略。除此之外，Zhao等[30]在研究乳腺癌的過程中發(fā)現(xiàn)，IL-35在腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞中的高表達提示乳腺癌患者的預(yù)后效果不佳，從而認(rèn)為其在乳腺癌組織中的表達情況有望成為乳腺浸潤性導(dǎo)管癌發(fā)展及預(yù)后的有效生物標(biāo)志物。目前，IL-35在多種疾病中的表達水平及調(diào)節(jié)作用已被證實[31～32]。

6 展望

綜上所述，IL-35在結(jié)核病、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎及炎癥性腸病等多種疾病中呈異常表達狀態(tài)，但其在疾病發(fā)展進程中的調(diào)節(jié)機制尚未明確，未來仍需運用新的科學(xué)技術(shù)及新思路作進一步探討。由于疾病的發(fā)生受遺傳因素、環(huán)境因素及免疫因素等影響，僅研究IL-35與疾病的相關(guān)性是不全面的。因此，為了使研究結(jié)果較為準(zhǔn)確及客觀，研究者們不僅需要多中心及大樣本的綜合研究，而且還得考慮遺傳與環(huán)境的聯(lián)合作用。相信，隨著新技術(shù)的出現(xiàn)及IL-35分子與相關(guān)疾病關(guān)系的深入研究，IL-35在疾病方面的預(yù)防、診斷及治療工作將會進入一個嶄新的階段。

參 考 文 獻

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（收稿日期：2017-01-09 修回日期：2017-02-11）

（編輯：潘明志）