多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤病1型合并肺部轉(zhuǎn)移1例報(bào)道及文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

王放 張麗俠 鄭麗麗

(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院 內(nèi)分泌科 河南 鄭州 450052)

·案例報(bào)道·

多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤病1型合并肺部轉(zhuǎn)移1例報(bào)道及文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

王放 張麗俠 鄭麗麗

(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院 內(nèi)分泌科 河南 鄭州 450052)

多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤??；腎上腺；肺部轉(zhuǎn)移

多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤病(multiple endocrine neoplasia，MEN)是指患者本身同時(shí)或先后出現(xiàn)2個(gè)或大于2個(gè)的內(nèi)分泌腺增生或腫瘤性(常為惡性)病變，并出現(xiàn)功能亢進(jìn)[1]。MEN為常染色體顯性遺傳性疾病，外顯率較高，有明顯的家族遺傳傾向，約1/2確診病例表現(xiàn)為散發(fā)性(即基因突變)。此類疾病臨床少見(jiàn)(2～200/10萬(wàn))。但在不同家族成員中的表達(dá)可大不相同，即基本病變可完全呈現(xiàn)，或不完全呈現(xiàn)，所累及的內(nèi)分泌腺體常間隔不同時(shí)間出現(xiàn)病變(可長(zhǎng)達(dá)數(shù)年)，偶見(jiàn)所累及的內(nèi)分泌腺體同時(shí)發(fā)病。目前，MEN國(guó)外報(bào)道家系較多，國(guó)內(nèi)亦有少數(shù)報(bào)道[2-4]。且國(guó)內(nèi)外對(duì)于本病的診斷方式及治療手段仍未有統(tǒng)一認(rèn)識(shí)[3]，其中MEN 1亞型的診斷常有漏診發(fā)生[5]，尤其是以腎上腺占位為早期表現(xiàn)的MEN 1型。鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院診治了1例MEN 1型患者，早期CT發(fā)現(xiàn)并定位腎上腺病變，5 a后轉(zhuǎn)移至肺部，并經(jīng)手術(shù)及病理證實(shí)。本文就此病例予以報(bào)道并回顧分析既往文獻(xiàn)，就診斷及治療予以探討。

1 病例資料

1.1 病史 患者女，57歲。10 a前無(wú)明顯誘因出現(xiàn)眼瞼及顏面部水腫，測(cè)血壓144/80 mm Hg(平素血壓105/70 mm Hg左右)，于鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科門診就診查尿游離皮質(zhì)醇(UFC)高，行饅頭餐試驗(yàn)結(jié)果提示血糖高(具體不詳)，查腎上腺CT示左側(cè)腎上腺腺瘤，遂至泌尿外科住院行手術(shù)切除治療(術(shù)后病理不詳)，術(shù)中應(yīng)用胰島素控制血糖，術(shù)后面部水腫消退，血壓下降，血糖3個(gè)月逐漸降至正常后停用胰島素。2011年7月20日因交通事故出現(xiàn)腰背部受傷入院，體格檢查：血壓117/86 mm Hg，心肺聽(tīng)診未見(jiàn)明顯異常，腎區(qū)無(wú)叩擊痛，查上腹部CT示：左腎上腺占位，行MRI示：胸11骨折，行“經(jīng)皮胸11椎體成形術(shù)”，后癥狀減輕。為進(jìn)一步診治腎上腺占位，于2011年10月8日再次入院，查胸部CT示：右肺底占位，行“胸腔鏡右肺下葉鍥形切除術(shù)，胸膜粘連烙斷術(shù)加肋間神經(jīng)冷凍術(shù)”，病理提示：肺部轉(zhuǎn)移腺瘤，考慮腎上腺腺瘤轉(zhuǎn)移，但生物學(xué)行為難以確定，免疫組化：NSE(灶+)，Syn(+)，CgA(-)，MelanA(-)，CK(-)，S-100(灶+)。于2011年11月15日行“后腹腔鏡下左側(cè)腎上腺占位切除術(shù)”，病理提示：(左腎上腺占位)皮質(zhì)腫瘤，局部侵犯包膜。后出現(xiàn)血糖高，應(yīng)用胰島素對(duì)癥治療。于2012年1月5日至5月2日共化療6次，化療過(guò)程順利，未出現(xiàn)相應(yīng)不適。其中第2、4、6次化療后均復(fù)查胸部CT示：較前無(wú)明顯變化。后于2012年12月20日發(fā)現(xiàn)甲狀旁腺激素146.5 ng/ml，血鈣2.75 mmol/L，查甲狀腺彩超示：左側(cè)甲狀旁腺區(qū)低回聲結(jié)節(jié)，甲狀腺右側(cè)葉低回聲(TI-RADS分級(jí)：3級(jí))，甲狀旁腺SPECT-CT示：甲狀腺左葉中上級(jí)MIBI雙時(shí)相顯像陽(yáng)性，考慮甲狀旁腺顯像陽(yáng)性，遂全麻下行“右側(cè)甲狀腺大部分切除術(shù)+左側(cè)甲狀旁腺腺瘤切除術(shù)”，病理報(bào)告提示：右側(cè)甲狀腺腫，左側(cè)甲狀旁腺腺瘤。術(shù)后復(fù)查PTH仍高，血鈣降低，遂出院。綜合目前該患者的臨床表現(xiàn)、生化檢驗(yàn)和病理檢查結(jié)果，臨床診斷為MEN 1型?；颊叨ㄆ趶?fù)查，于2013年3月3日于內(nèi)分泌科復(fù)查，測(cè)PTH 72.13 pg/ml，血鈣2.5 mmol/L，泌乳素83.30 ng/ml，生長(zhǎng)激素空腹8.6 ng/ml(參考值0.06～5 ng/ml)，胰島素樣生長(zhǎng)因子8.26 ng/ml(參考值7～45 ng/ml)，生長(zhǎng)激素抑制試驗(yàn)示：0分0.24 ng/ml、30分2.85 ng/ml、60分2.9 ng/ml、90分1.7 ng/ml、120分1.1 ng/ml，行垂體MRI示：垂體左下份異常信號(hào)，考慮垂體微腺瘤可能，同時(shí)多次測(cè)得ACTH偏高，則考慮患者高泌乳素血癥和ACTH瘤不除外，給予患者“溴隱亭2.5 mg，1片/次，1次/d”口服后，泌乳素水平有所下降(見(jiàn)表1)，欲行巖下竇靜脈取血，患者拒絕，密切隨訪患者病情變化。1.2 實(shí)驗(yàn)室檢查 見(jiàn)表1。

表1 本例MEN 1型患者實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果

注：LDDST：小劑量地塞米松抑制試驗(yàn)；HDDST：大劑量地塞米松抑制試驗(yàn)。

1.3 基因序列分析 采用PCR結(jié)合DNA測(cè)序的方法，分析了MEN M1型致病基因MEN 1基因各個(gè)外顯子編碼區(qū)域的序列變異情況，結(jié)果表明，該患者攜帶位于第10號(hào)外顯子的c.1636A>G(p.Thr546Ala)雜合突變和第2號(hào)外顯子的c.206-207insGCCCC(p.Asp70Profs)雜合突變，突變均為已知致病突變，致病性已有報(bào)道。

2 討論

本例患者有如下特點(diǎn)：①中年女性，以腎上腺占位起病，血皮質(zhì)醇水平較高，術(shù)后病理檢查結(jié)果為左腎上腺占位皮質(zhì)腫瘤，局部侵犯包膜；②患者右肺底占位，術(shù)后病理檢查結(jié)果為右下肺符合腎上腺皮質(zhì)癌肺轉(zhuǎn)移；③血液生化檢驗(yàn)提示甲狀旁腺功能亢進(jìn)，血PTH水平明顯升高，血鈣輕度升高或在正常上限，甲狀旁腺彩超提示左側(cè)甲狀旁腺區(qū)低回聲結(jié)節(jié)，甲狀旁腺SPECT-CT示：甲狀腺左葉中上級(jí)MIBI雙時(shí)相顯像陽(yáng)性，考慮甲狀旁腺顯像陽(yáng)性，血PTH水平在行甲狀旁腺腺瘤切除術(shù)后下降；④血液生化檢驗(yàn)提示ACTH偏高，血清泌乳素偏高，影像檢查提示垂體微腺瘤。MEN 1型是在同一患者身上同時(shí)或先后出現(xiàn)2種或2種以上的內(nèi)分泌腺體腫瘤或增生的一種臨床綜合征。該病雖為罕見(jiàn)疾病，但其基因突變攜帶者的外顯率很高，其復(fù)雜的臨床表現(xiàn)容易導(dǎo)致漏診。此類患者有其自身的臨床特點(diǎn)，通過(guò)總結(jié)本例患者的診治經(jīng)驗(yàn)，本研究認(rèn)為在MEN 1型的診治過(guò)程中應(yīng)注意以下幾點(diǎn)。

早期發(fā)現(xiàn)非常重要。由于MEN 1型的多種臨床表現(xiàn)既可同時(shí)出現(xiàn)，也可先后出現(xiàn)，2種腺體病變的出現(xiàn)可相距長(zhǎng)達(dá)20 a，而與MEN 1型相關(guān)的各種內(nèi)分泌腫瘤有潛在惡性并更具侵襲性，其治療原則亦有所不同，鑒別某單一內(nèi)分泌腫瘤是MEN 1型的早期表現(xiàn)還是單純性內(nèi)分泌腫瘤，對(duì)早期發(fā)現(xiàn)并確定相應(yīng)的診治計(jì)劃尤為重要[3]。本例患者以腎上腺占位起病而就診，在入院后逐步完善檢查發(fā)現(xiàn)甲狀旁腺腺瘤及垂體微腺瘤。MEN 1型中腎上腺受累及的比例據(jù)西方文獻(xiàn)報(bào)道為9%～60%[6]。其中大多數(shù)腎上腺的病變是無(wú)功能的，但也有嗜鉻細(xì)胞瘤、原發(fā)性醛固酮增多癥腺瘤、庫(kù)欣綜合征甚至腎上腺皮質(zhì)癌的報(bào)道，而腎上腺皮質(zhì)癌常為該患者死亡的主要原因[7]。該患者腎上腺皮質(zhì)腺癌合并肺轉(zhuǎn)移，在國(guó)外有過(guò)報(bào)道，在國(guó)內(nèi)尚無(wú)該報(bào)道，因此對(duì)于以腎上腺占位起病的患者，作病因診斷時(shí)也應(yīng)及時(shí)考慮到MEN 1型的可能性，進(jìn)行有針對(duì)性的篩查，這對(duì)于提高M(jìn)EN 1型的確診率十分有意義[8]。

MEN 1型患者可能有其臨床特殊性。通常MEN 1型患者的腎上腺病變大多為無(wú)功能的增生或腺瘤。而國(guó)外的研究中腎上腺皮質(zhì)癌的比例在5%～22%[6-7，9]。Skogseid等[10]曾報(bào)道1例MEN 1型患者在1 a內(nèi)腎上腺由無(wú)功能的輕度增大發(fā)展為10 cm的腎上腺皮質(zhì)癌，而Waldmann等[8]也報(bào)道了1例MEN 1型患者的腎上腺由1個(gè)3.5 cm的無(wú)功能占位發(fā)展到9個(gè)月后出現(xiàn)肝、肺轉(zhuǎn)移，診斷為腎上腺皮質(zhì)癌。以本文患者為例，該患者腎上腺占位切除術(shù)后復(fù)發(fā)同時(shí)發(fā)生肺轉(zhuǎn)移，實(shí)屬少見(jiàn)，因此，MEN 1型患者中腎上腺的表現(xiàn)是非常多樣性的，幾乎涵蓋了皮質(zhì)及髓質(zhì)的所有病變，考慮到MEN 1型患者仍有一定比例腎上腺皮質(zhì)癌等惡性病變的發(fā)生，因此建議對(duì)MEN 1型患者應(yīng)常規(guī)進(jìn)行腎上腺病變的篩查。

長(zhǎng)期隨訪對(duì)MEN 1型患者有重要意義。既往的研究觀察顯示，甲狀旁腺功能亢進(jìn)可在其他MEN相關(guān)的腺體病變出現(xiàn)2～20 a后才得到診斷[2]。本文患者血清生化ACTH偏高，泌乳素偏高，長(zhǎng)期服用溴隱亭，以控制垂體微腺瘤的變化。因此，對(duì)MEN 1型疑診型患者，應(yīng)長(zhǎng)期認(rèn)真隨訪其重要生化指標(biāo)。本例患者血清ACTH偏高，泌乳素水平升高，雖然目前相關(guān)的臨床表現(xiàn)輕微，但應(yīng)加強(qiáng)復(fù)診隨訪，警惕病情進(jìn)展所致的不良后果。

綜上所述，對(duì)MEN 1型應(yīng)給予足夠重視，爭(zhēng)取早期發(fā)現(xiàn)，結(jié)合臨床特點(diǎn)及基因檢測(cè)結(jié)果作出合理診斷，通過(guò)多學(xué)科合作診治并對(duì)患者進(jìn)行有效的長(zhǎng)期隨訪，對(duì)降低漏診率及病死率尤為重要。MEN 1型患者有其自身的臨床特征，臨床上應(yīng)提高甄辨能力。

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10.3969/j.issn.1004-437X.2017.07.025

2016-08-03)