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    2016年諾貝爾生理或醫(yī)學(xué)獎背景下的細(xì)胞死亡方式再認(rèn)識

    2017-07-10 22:44:23鄧過房
    中學(xué)生物學(xué) 2017年5期
    關(guān)鍵詞:焦亡程序性細(xì)胞膜

    鄧過房

    摘 要 細(xì)胞死亡是生物界普遍存在的現(xiàn)象,細(xì)胞死亡的方式多種多樣,重點介紹細(xì)胞程序性死亡(PCD)中的兩種細(xì)胞死亡方式:細(xì)胞凋亡和細(xì)胞焦亡。

    關(guān)鍵詞 細(xì)胞凋亡 細(xì)胞焦亡

    中圖分類號 Q-49 文獻標(biāo)志碼 E

    2016年10月3日北京時間17:30,諾貝爾基金會宣布將2016年的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎授予大隅良典教授,以表彰他在自噬反應(yīng)領(lǐng)域做出的卓越貢獻。自噬反應(yīng)屬于Ⅱ型細(xì)胞凋亡類型。細(xì)胞死亡是生物界普遍存在的現(xiàn)象,不同于機體死亡。正常組織中,每天都有千千萬萬個細(xì)胞死亡,生物體主要通過嚴(yán)格控制細(xì)胞死亡和細(xì)胞增殖之間的平衡來調(diào)控細(xì)胞數(shù)量和質(zhì)量。細(xì)胞死亡的方式通常有2種:細(xì)胞壞死、細(xì)胞程序性死亡(programmed cell death,PCD)?;跈C制可以將程序性細(xì)胞死亡分為兩大類:Caspase(半胱氨酸天冬氨酸特異性蛋白酶)依賴的和Caspase非依賴的,前者包括典型的細(xì)胞凋亡和新發(fā)現(xiàn)的細(xì)胞焦亡。下面重點介紹“細(xì)胞凋亡與細(xì)胞焦亡”這兩種細(xì)胞死亡方式。

    1 細(xì)胞凋亡

    細(xì)胞凋亡一詞最早是由英國的病理學(xué)家科爾和希臘語教授馬克于1972年提出的。在希臘語中,apo的意思是脫離,ptosis的意思為落下,將這兩個詞組合(apoptosis)用來描述與秋葉落下和花兒凋謝類似的細(xì)胞死亡現(xiàn)象。到1990年,細(xì)胞凋亡的研究獲得了里程碑式的重大進展,證明了細(xì)胞凋亡是基因調(diào)控的主動過程,典型的細(xì)胞凋亡過程涉及一系列Capase的水解、活化和信號傳遞過程。

    1.1 細(xì)胞凋亡的形態(tài)學(xué)特征

    細(xì)胞皺縮,細(xì)胞間的連接消失,同時細(xì)胞間的密度增加,核質(zhì)濃縮成一個或幾個大的包團,染色質(zhì)遷移至核膜周邊形成新月形凝集,細(xì)胞核裂解為碎塊,進而細(xì)胞膜內(nèi)陷自行分割成幾個由細(xì)胞膜包裹的,表面光滑的凋亡小體;DNA被特異性的核酸內(nèi)切酶分解成180~220 bp的片斷,瓊脂糖電泳出現(xiàn)特征性的DNA梯狀區(qū)帶,在細(xì)胞凋亡早期需要大量的ATP。

    根據(jù)細(xì)胞的形態(tài)學(xué)變化,可將細(xì)胞凋亡分為3個階段:

    ① 凋亡開始。細(xì)胞表面的微絨毛、細(xì)胞突起及細(xì)胞表面的褶皺等特化結(jié)構(gòu)消失,但細(xì)胞膜依然完整,沒有失去選擇通透性;線粒體大體保持完整,但偶爾也見到線粒體變大,嵴增多;內(nèi)質(zhì)網(wǎng)囊腔膨脹擴大;細(xì)胞骨架的結(jié)構(gòu)有時變得致密和紊亂;染色質(zhì)濃縮,分布在核膜周圍或一側(cè),呈眼球狀。

    ② 凋亡小體的形成。凋亡小體的產(chǎn)生有兩種方式。一種為發(fā)芽脫落方式:首先染色體斷裂為大小不等的片斷,然后通過發(fā)芽起泡,與一些細(xì)胞器聚集在一起,形成一球形的突起,形成凋亡小體。另一種為自噬體形成方式:凋亡細(xì)胞內(nèi)線粒體、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)等和一些細(xì)胞內(nèi)的胞質(zhì)成分一起被內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜包裹,再與細(xì)胞膜融合后,形成凋亡小體。

    ③ 凋亡小體的消化。凋亡小體形成后,被巨噬細(xì)胞或者鄰近的細(xì)胞吞噬消化,此過程不影響細(xì)胞的其他生理功能,也不引起周圍細(xì)胞的炎癥反應(yīng)。

    1.2 細(xì)胞凋亡的過程

    細(xì)胞凋亡的過程大致可分為以下幾個階段:接受凋亡信號→凋亡調(diào)控分子間的相互作用→蛋白水解酶的活化→進入連續(xù)反應(yīng)過程。

    細(xì)胞凋亡的啟動是細(xì)胞在感受到相應(yīng)的信號刺激后胞內(nèi)一系列控制開關(guān)的開啟或關(guān)閉。不同的外界因素啟動凋亡的方式不同,所引起的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)也不相同,客觀上說現(xiàn)在對細(xì)胞凋亡過程中信號傳遞系統(tǒng)的認(rèn)識還是不全面的,其過程非常復(fù)雜,比較清楚的通路主要有:

    (1) 細(xì)胞凋亡的膜受體通路:各種外界因素是細(xì)胞凋亡的啟動劑,它們可以通過不同的信號傳遞系統(tǒng)傳遞凋亡信號,引起細(xì)胞凋亡。以Fas-FasL為例:

    Fas是一種跨膜蛋白,屬于腫瘤壞死因子受體超家族成員,與FasL結(jié)合可以啟動凋亡信號的轉(zhuǎn)導(dǎo)引起細(xì)胞凋亡。它的活化包括一系列步驟:首先配體誘導(dǎo)受體三聚體化,然后在細(xì)胞膜上形成凋亡誘導(dǎo)復(fù)合物。這個復(fù)合物中包括帶有死亡結(jié)構(gòu)域的Fas相關(guān)蛋白FADD。Fas一旦和配體FasL結(jié)合,可通過Fas分子啟動致死性信號轉(zhuǎn)導(dǎo),最終引起細(xì)胞一系列特征性變化,使細(xì)胞死亡。

    Fas分子胞內(nèi)段帶有特殊的死亡結(jié)構(gòu)域(death domain,DD)。三聚化的Fas和FasL結(jié)合后,使三個Fas分子的死亡結(jié)構(gòu)域相聚成簇,吸引了胞漿中另一種帶有相同死亡結(jié)構(gòu)域的蛋白FADD。FADD是死亡信號轉(zhuǎn)錄中的一個連接蛋白,由兩部分組成:C端(DD結(jié)構(gòu)域)和N端(DED)部分。DD結(jié)構(gòu)域負(fù)責(zé)和Fas分子胞內(nèi)段上的DD結(jié)構(gòu)域結(jié)合,該蛋白再以DED連接另一個帶有DED的后續(xù)成分,由此引起N段DED隨即與無活性的Caspase-8酶原發(fā)生同嗜性交聯(lián),聚合多個Caspase-8的分子,Caspase-8分子遂由單鏈酶原轉(zhuǎn)成有活性的雙鏈蛋白,進而引起隨后的級聯(lián)反應(yīng),后者作為酶原而被激活,引起下面的級聯(lián)反應(yīng),細(xì)胞發(fā)生凋亡。

    (2) 細(xì)胞色素C釋放和Caspases激活的生物化學(xué)途徑:線粒體不僅是細(xì)胞呼吸鏈和氧化磷酸化的中心,而且是細(xì)胞凋亡調(diào)控中心。實驗表明了細(xì)胞色素C從線粒體釋放是細(xì)胞凋亡的關(guān)鍵步驟。釋放到細(xì)胞漿的細(xì)胞色素C在dATP存在的條件下能與凋亡相關(guān)因子1(Apaf-1)結(jié)合,使其形成多聚體,并促使Caspase-9與其結(jié)合形成凋亡小體,Caspase-9被激活,被激活的Caspase-9能激活其他的Caspase如Caspase-3等,從而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。此外,線粒體還釋放凋亡誘導(dǎo)因子如AIF,參與激活caspase。促凋亡因子能誘導(dǎo)細(xì)胞色素C釋放和凋亡小體的形成。很顯然,細(xì)胞色素C從線粒體釋放的調(diào)節(jié)是細(xì)胞凋亡分子機理研究的關(guān)鍵問題。

    盡管凋亡過程的詳細(xì)機制尚不完全清楚,但是已經(jīng)確定Caspase在凋亡過程中是起著必不可少的作用。細(xì)胞凋亡的過程實際上是Caspase不可逆有限水解底物的級聯(lián)放大反應(yīng)過程。到目前為止,至少已有14種Caspase被發(fā)現(xiàn),Caspase分子間的同源性很高,結(jié)構(gòu)相似,都是半胱氨酸家族蛋白酶。根據(jù)功能可把Caspase基本分為二類:一類參與細(xì)胞的加工,如Pro-IL-1β和Pro-IL-1δ,形成有活性的IL-1β和IL-1δ;第二類參與細(xì)胞凋亡,包括Caspase2、3、6、7、8、9、10。

    1.3 細(xì)胞自噬

    細(xì)胞自噬又稱Ⅱ型程序性細(xì)胞死亡,參與了多種疾病的發(fā)生和發(fā)展。自噬在古希臘語中是“自食”。它是一種保守的細(xì)胞自我降解方式,是將受損細(xì)胞器及大分子物質(zhì)通過溶酶體降解再利用的過程。基礎(chǔ)水平的自噬是維持細(xì)胞穩(wěn)態(tài)所必需的,同時自噬參與抗衰老、分化及發(fā)育、免疫及清除微生物、腫瘤等疾病的病理生理過程。根據(jù)結(jié)合分子的方式,自噬分為巨自噬、微小自噬和伴侶分子介導(dǎo)的自噬(chaperone-mediated autophagy,CMA)。

    自噬是一系列自噬體結(jié)構(gòu)演變的過程,由自噬相關(guān)基因(autophagy-related gene,ATG)執(zhí)行精細(xì)的調(diào)控。在饑餓、低氧、藥物等因素作用下,待降解的細(xì)胞成分周圍會形成雙層結(jié)構(gòu)分隔膜,隨后分隔膜逐漸延伸,最終將待降解的胞漿成分完全封閉形成自噬體;自噬體形成后將通過細(xì)胞骨架微管系統(tǒng)運輸至溶酶體,二者融合形成自噬溶酶體;最終其內(nèi)容物在溶酶體酶作用下被細(xì)胞降解利用。

    自噬對細(xì)胞死亡的調(diào)節(jié)具有雙重性:溫和的自噬一定程度上保護細(xì)胞免受有害條件的侵害,促進細(xì)胞存活;嚴(yán)重或快速的自噬將誘導(dǎo)細(xì)胞程序性死亡,被稱為自噬性細(xì)胞死亡(autophagy-mediated cell death,ACD)。

    1.4 細(xì)胞凋亡的生理意義

    細(xì)胞凋亡能確保個體正常發(fā)育、生長,根據(jù)代謝需要調(diào)節(jié)細(xì)胞數(shù)量、保持成體器官正常體積。如:指(趾)間隙的形成;細(xì)胞凋亡與胚胎發(fā)育、組織發(fā)生、組織分化和修復(fù)等過程有緊密的聯(lián)系。為適應(yīng)發(fā)育或組織更新的需要,機體中的細(xì)胞會在某些特定的時刻發(fā)生凋亡。如:在皮膚外層細(xì)胞的形成過程中,皮膚細(xì)胞生成于皮膚深層,然后慢慢向外表面遷移,遷移途中有些會發(fā)生凋亡,凋亡細(xì)胞就會形成具有保護作用的皮膚角質(zhì)層。又如,人的唯一透明組織——眼球晶狀體的發(fā)育,在胎兒形成早期階段,由干細(xì)胞發(fā)育來的晶狀體細(xì)胞與其他所有細(xì)胞一樣都含有細(xì)胞器,但隨著發(fā)育和分化的進展,晶狀體細(xì)胞發(fā)生特殊形式的凋亡,胞質(zhì)中的細(xì)胞核和細(xì)胞器被毀壞,只保留完整的細(xì)胞膜,細(xì)胞膜內(nèi)包裹著極濃稠的“晶狀體蛋白質(zhì)”溶液,成為成熟的晶狀體。

    此外,在成年階段,細(xì)胞凋亡也是機體清除體內(nèi)多余的、受損的、癌變的或被微生物感染的細(xì)胞的重要手段。如T淋巴細(xì)胞在胸腺成熟過程中,約有95%以上不成熟的細(xì)胞發(fā)生凋亡,只有不到5%的細(xì)胞分化為成熟的T淋巴細(xì)胞進入外周血,并發(fā)揮其免疫學(xué)功能。

    2 細(xì)胞焦亡

    細(xì)胞焦亡是另一種程序性細(xì)胞死亡方式,2001年,華盛頓大學(xué)學(xué)者Cookson等首次使用“Pyroptosis”來形容在巨噬細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)Caspase-1依賴的細(xì)胞死亡方式。其特征為依賴于caspase-1、caspase-4/5(人)、caspase-11(鼠)也可誘導(dǎo)細(xì)胞焦亡,還會出現(xiàn)大量促炎癥因子的釋放。細(xì)胞焦亡的形態(tài)學(xué)特征、發(fā)生及調(diào)控機制等均不同于凋亡、壞死等其他細(xì)胞死亡方式。細(xì)胞焦亡廣泛參與感染性疾病、神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)疾病和動脈粥樣硬化性疾病等的發(fā)生發(fā)展。

    2.1 細(xì)胞焦亡的形態(tài)學(xué)特征

    研究表明,焦亡細(xì)胞在形態(tài)上同時具有凋亡和壞死的特征。與凋亡的形態(tài)學(xué)相似,焦亡細(xì)胞表現(xiàn)為細(xì)胞核濃縮,染色質(zhì)DNA斷裂以及TUNEL染色陽性。但與凋亡不同,細(xì)胞焦亡細(xì)胞膜完整性喪失后細(xì)胞內(nèi)容物釋放,誘發(fā)炎癥反應(yīng)。研究表明細(xì)胞發(fā)生焦亡時細(xì)胞膜有1~2 nm的小孔形成,正是這些小孔使細(xì)胞內(nèi)的離子平衡喪失,水分內(nèi)流,細(xì)胞腫脹繼而膜破裂,細(xì)胞發(fā)生滲透性溶解。與細(xì)胞壞死的形態(tài)學(xué)也相似,表現(xiàn)為出現(xiàn)核碎裂、核溶解;細(xì)胞膜滲透性增高,細(xì)胞腫脹、破裂;胞質(zhì)及內(nèi)容物外泄,引起炎癥反應(yīng)。

    2.2 細(xì)胞焦亡的分子機制

    細(xì)胞焦亡的主要分子機制:細(xì)胞焦亡是依賴于Caspase-1的細(xì)胞死亡方式,Caspase-1由一個被稱為炎癥小體的復(fù)合物在感知病原信號后激活,經(jīng)典的炎癥小體包括NLRP1、NLRP3、NAIP-NLRC4、AIM2和Pyrin等,是多蛋白信號復(fù)合物,每個炎癥小體包括1個Caspase激活和募集域(CARD)或PYD結(jié)構(gòu)域。經(jīng)典炎癥小體在激活Caspase-1后,將無活性的IL-1β前體和IL-18前體裂解為有活性的IL-1β和IL-18,進一步誘導(dǎo)其它炎癥細(xì)胞因子、趨化因子、粘附分子的合成,放大局部和全身炎癥反應(yīng)。老鼠和人的巨噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞是Caspase-1依賴的細(xì)胞焦亡的主要細(xì)胞類型。另外,Caspase-11還能通過非經(jīng)典炎癥小體途徑活化,導(dǎo)致細(xì)胞焦亡。脂多糖(LPS)能直接與Caspase11的CARD結(jié)合并激活,然后調(diào)控NLRP3炎癥小體依賴的Caspase-1裂解,但目前這種細(xì)胞內(nèi)脂多糖相關(guān)的作用機制還不清楚。同時,Caspase-4/5作為人類Caspase-11的相似物,能直接與脂多糖結(jié)合,激活與Caspase-11類似的細(xì)胞焦亡過程。

    細(xì)胞程序性死亡(PCD)是個體生長發(fā)育及維持組織穩(wěn)態(tài)的必要組成部分,細(xì)胞焦亡和細(xì)胞凋亡都屬于細(xì)胞程序性死亡。細(xì)胞焦亡由inflammasomes激活的Caspase-1觸發(fā)。Caspase-1激活可誘導(dǎo)IL-1β和IL-18分泌,細(xì)胞焦亡導(dǎo)致細(xì)胞溶解、胞質(zhì)內(nèi)容物釋放到細(xì)胞外,引起炎癥反應(yīng)。作為一種伴隨炎癥反應(yīng)的細(xì)胞死亡方式,細(xì)胞焦亡的意義并不亞于凋亡,在某些病理過程中,細(xì)胞焦亡甚至比凋亡更具實際意義。目前,較之于凋亡這一迄今為止研究最為深入的細(xì)胞死亡方式,隨著對細(xì)胞焦亡的認(rèn)識和研究剛剛起步,無論是在細(xì)胞焦亡的發(fā)生機制與調(diào)控機制,還是在細(xì)胞焦亡的檢測技術(shù)方面都將需要更多更細(xì)致的研究。

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