免疫重建炎癥綜合征眼部病變的研究進(jìn)展

覃海明+農(nóng)影星

摘要：高效抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療（HAART）的應(yīng)用，極大降低了人免疫缺陷病毒（HIV）感染者/艾滋?。ˋIDS）患者并發(fā)癥的發(fā)病率和病死率。然而有部分AIDS患者卻出現(xiàn)病情反復(fù)、加重、惡化甚至死亡，被稱為免疫重建炎癥綜合征（IRIS）。免疫重建炎癥綜合征（IRIS）是艾滋?。ˋIDS）HAART治療過程中面臨的突出問題，本文從IRIS中眼部病變的臨床表現(xiàn)、診斷、發(fā)病機(jī)制、治療與預(yù)防等多方面，對IRIS的眼部病變的研究現(xiàn)狀進(jìn)行綜述。

關(guān)鍵詞：艾滋??；高效抗反錄病毒治療；免疫重建炎癥綜合征；眼部病變

中圖分類號：R512.91；R771.3 文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A 文章編號：1006-1959（2017）14-0026-03

隨著我國獲得性免疫缺陷綜合征（acquiredimmunodeficiency syndrome，AIDS）的防治工作不斷深入，高效抗反轉(zhuǎn)錄病毒療法（highiy activeantiretroviral therapy，HAART）越來越廣泛地應(yīng)用，HIV/AIDS患者在重獲健康的同時卻自相矛盾地在治療前幾個月出現(xiàn)病情反復(fù)、加重、惡化、甚至危及生命，這種現(xiàn)象被稱為免疫重建炎癥綜合征（immunereconstitution inflammatory syndrome，IRIS）。隨著HAART治療患者人數(shù)的不斷增加，IRIS的發(fā)病率也逐漸增高，IRIS也成為HIV/AIDS的治療過程中突出的問題。近年來，人們對IRIS眼部病變的臨床表現(xiàn)、診斷、發(fā)病機(jī)制、治療與預(yù)防等多方面做了大量而深入的研究，使人們對IRIS的眼部病變有了更深刻的認(rèn)識。

1 IRIS眼部病變的臨床表現(xiàn)

IRIS的臨床表現(xiàn)呈現(xiàn)多樣性，通常難以診斷是IRIS還是機(jī)會性感染。在發(fā)生IRIS病例中包括矛盾性IRIS及暴露性IRIS，前者為接受治療前已合并機(jī)會性感染，HAART治療后出現(xiàn)臨床癥狀的惡化；后者為治療前無相關(guān)感染表現(xiàn)，治療后出現(xiàn)不典型的炎癥反應(yīng)。根據(jù)感染性致病菌或非感染性因子的不同，分為感染相關(guān)性IRIS及非感染相關(guān)性IRIS，常見的與感染相關(guān)的IRIS病原菌包括：結(jié)核桿菌、非典型分枝桿菌、隱球菌、皰疹病毒、巨細(xì)胞病毒及肝炎病毒等。巨細(xì)胞病毒性視網(wǎng)膜炎（cytomegalovirusretinitis，CMV）是AIDS患者晚期眼部最常見的機(jī)會性感染，約占30%[1]。CMV視網(wǎng)膜炎的診斷基于臨床表現(xiàn)并形象地描述為“奶酪加番茄醬”或“披薩餡餅眼底”，爆發(fā)型或水腫型（fulminate form）表現(xiàn)為視網(wǎng)膜后極部的密集融合的出血、滲出、視網(wǎng)膜血管鞘和視網(wǎng)膜壞死灶。慵懶型或顆粒型（indolent form）表現(xiàn)輕微，出現(xiàn)周邊眼底受損、出血少見[2]。病變早期FFA表現(xiàn)為黃白色視網(wǎng)膜壞死及出血區(qū)熒光遮蔽，病變區(qū)內(nèi)血管熒光素滲漏，隨著時間延長熒光增強(qiáng)，部分血管壁著染。病變晚期，病變區(qū)域不同程度熒光素滲漏[3]。IRIS的眼部病變主要由巨細(xì)胞病毒感染所致，CMV視網(wǎng)膜炎患者在接受HAART后免疫功能重建時出現(xiàn)前節(jié)及后節(jié)的炎癥反應(yīng)[4]。主要表現(xiàn)為玻璃體炎及后節(jié)的并發(fā)癥，黃斑囊樣水腫伴或不伴黃斑前膜[5]，玻璃體炎可表現(xiàn)為短暫一過性玻璃體渾濁；也可表現(xiàn)為持續(xù)性玻璃體渾濁。另外，還有部分患者表現(xiàn)為視網(wǎng)膜新生血管膜，視乳頭炎、視神經(jīng)萎縮、視網(wǎng)膜脫離及增殖性玻璃體視網(wǎng)膜病變[6]。眼前節(jié)表現(xiàn)為持續(xù)的前房內(nèi)炎癥反應(yīng)，伴有虹膜粘連及繼發(fā)性白內(nèi)障[7]，包括前囊膜及后囊膜下白內(nèi)障，其他少見并發(fā)癥為視乳頭上新生血管、玻璃體黃斑牽拉綜合征，霜樣樹枝視網(wǎng)膜血管炎[8]，IRIS的眼部炎性反應(yīng)的強(qiáng)度遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出典型的CMV視網(wǎng)膜炎。另外，最近研究認(rèn)為自身免疫應(yīng)答相關(guān)IRIS也是免疫重建炎癥綜合征的一種表現(xiàn)形式，即對自身抗原的應(yīng)答，文獻(xiàn)[9]報道較少。

2 IRIS眼部病變的診斷

關(guān)于IRIS診斷標(biāo)準(zhǔn)目前尚未統(tǒng)一，目前廣泛應(yīng)用Shelburne等[10]在2006年制定的標(biāo)準(zhǔn)：①HIV感染者；②接受有效的HAART治療，并有證據(jù)顯示HIV-1RNA載量由基線下降或CD4+T淋巴細(xì)胞由基線升高；③臨床表現(xiàn)為炎癥過程的體征；④排除以往確診的機(jī)會性感染、新的機(jī)會性感染或藥物毒性反應(yīng)。接受HAART治療的患者如出現(xiàn)眼部炎癥反應(yīng)，需要排除合并感染（如梅毒）、藥物毒性反應(yīng)或藥物的相互作用等。CD4+T淋巴細(xì)胞計數(shù)及HIV病毒載量的檢測可以輔助IRIS的診斷。藍(lán)珂[11]、趙平森[12]等研究表明基線CD4+T淋巴細(xì)胞計數(shù)水平影響IRIS的發(fā)生，其中CD4+T淋巴細(xì)胞低于50個/μ1的患者發(fā)生IRIS的居多。在IRIS過程中，血漿HIV-IRNA的迅速下降可能會更早預(yù)測IRIS的發(fā)生[13]。

3 發(fā)病機(jī)制

目前關(guān)于眼免疫重建炎癥綜合征的確切機(jī)制并不明確，推測可能為機(jī)體對眼內(nèi)存在的巨細(xì)胞病毒抗原的免疫反應(yīng)。巨細(xì)胞病毒性視網(wǎng)膜炎可以打破血眼屏障，使炎細(xì)胞遷移至眼內(nèi)，促進(jìn)了眼免疫重建炎癥反應(yīng)的發(fā)生[14]。

3.1感染性或非感染性抗原的存在

不管是由感染性或非感染性抗原引起；抗原刺激的存在對IRIS的發(fā)生是肯定的。機(jī)會感染的抗原符合可能是IRIS的危險指標(biāo)[4]。

3.2 HAART后抗體免疫功能的變化

IRIS的發(fā)生與CD4+T淋巴細(xì)胞密切相關(guān)，有研究認(rèn)為IRIS正常發(fā)生在免疫功能嚴(yán)重缺陷的患者，即CD4+T淋巴細(xì)胞計數(shù)越低，患者在開始HAART發(fā)生IRDS的可能性越大[15]。最明顯的一個危險因素CD4+T淋巴細(xì)胞的百分比低于10%及絕對數(shù)低于100的患者，楊婭玲等[3]報道，CD4+T淋巴細(xì)胞計數(shù)低于100個/μ1是巨細(xì)胞病毒視網(wǎng)膜炎高危因素。

調(diào)節(jié)性T細(xì)胞在IRIS中扮演主要角色，調(diào)節(jié)性T細(xì)胞抑制效應(yīng)性CD4+和CD8+T細(xì)胞的功能。由此限制對微生物抗原的過度免疫應(yīng)答[16]。Th1與Th2失衡可能與IRIS有關(guān)，研究發(fā)現(xiàn)，開始HAART后導(dǎo)致Th2向Th1應(yīng)答的轉(zhuǎn)變[17]，而天然免疫在IRIS發(fā)生也有作用，有研究發(fā)生與不發(fā)生IRIS的患者相比，發(fā)展為IRIS的患者產(chǎn)生了大量的促炎性因子及更高的LPS水平[18]而LPS主要作用于天然免疫細(xì)胞，通過與TLR-4的結(jié)合激活天然免疫細(xì)胞，引起大量的細(xì)胞因子分泌，可能由此導(dǎo)致IRIS的發(fā)生。

4 治療與預(yù)防

目前對IRIS的治療尚沒有特別有效的方法，對其治療主要依靠臨床醫(yī)生的經(jīng)驗(yàn)，對其治療的關(guān)鍵是精確的診斷及排除一些藥物不良反應(yīng)和新的機(jī)會性感染[19]。在HAART治療前徹底篩查活動的機(jī)會性感染，對于IRIS的預(yù)防是非常重要的。IRIS的治療應(yīng)在排除其他可能性后進(jìn)行[4]。眼部發(fā)生的IRIS，對于癥狀較輕的患者，眼部局部滴用糖皮質(zhì)激素眼滴液或給予全身糖皮質(zhì)激素治療，可在短期內(nèi)有效控制炎癥反應(yīng)，改善黃斑水腫提高視力[20]，一但出現(xiàn)巨細(xì)胞病毒性視網(wǎng)膜炎就立即治療，可給予2～3 w強(qiáng)化導(dǎo)入治療，直到病變處有瘢痕形成，治療首選纈更昔洛韋，口服2片（450 mg/片），2 次/d，如對纈更昔洛韋不能耐受或出現(xiàn)耐藥，可考慮靜注膦甲酸鈉，90 mg/kg靜脈注射，2 次/d，使用3 w后，改為口服更昔洛韋[21]。大部分情況下，IRIS在控制機(jī)會性感染后，病程都是自限性的，沒有必要停止HAART。但對于某些后果嚴(yán)重的IRIS，如巨細(xì)胞病毒性視網(wǎng)膜炎導(dǎo)致的失明，則必須暫時停藥，優(yōu)先治療機(jī)會性感染[22]。為預(yù)防機(jī)會性感染，如果連續(xù)接受3～6個月HAART，患者的CD4+T細(xì)胞計數(shù)每月仍高于100～150個細(xì)胞/mm3，可以終止CMV視網(wǎng)膜炎的長期維持治療[2]。

玻璃體內(nèi)注射曲安奈德對于眼IRIS，尤其合并黃斑水腫的患者治療有效，對于眼部其他的并發(fā)癥，如白內(nèi)障、增殖性玻璃體視網(wǎng)膜病變、視網(wǎng)膜前膜等可采用相應(yīng)手術(shù)治療，但是此類患者術(shù)后可能合并較其他患者更長時間的慢性炎癥反應(yīng)，因此給予糖皮質(zhì)激素治療的時間較其他患者更長[23]。對于部分滲出性視網(wǎng)膜脫離，Ruiz等利用貝伐單抗玻璃體腔注藥，改善視網(wǎng)膜下積液提高了患者視力[24]。

李丹等報告，IRIS經(jīng)過規(guī)律的治療，患者眼部病變雖然能夠控制，但患者視力與IRIS發(fā)病前對比，視力明顯下降[25]，眼部IRIS對患者視力功能有很大影響，對患者的生存質(zhì)量是至關(guān)重要的，積極有效地預(yù)防IRIS發(fā)生非常重要。有些中醫(yī)治療可提高HAART時的免疫重建成功率，國內(nèi)李欽等報告，長期服用扶正抗毒丸對接受HAART患者的臨床癥狀和體征明顯好于單純HAART治療者，可有效提高患者后期接受HAART的免疫重建成功率，可減少不良反應(yīng)發(fā)生率[26]。聞穎等發(fā)現(xiàn)，先占性抗病毒治療可增強(qiáng)HAART后CD4+T細(xì)胞重建，明顯縮短陽性CMV血癥的持續(xù)時間，這將大大減少CMV相關(guān)器官損害的發(fā)生[27]。在HAART治療中，對于CD4+T淋巴細(xì)胞計數(shù)低于200個/μ1的患者仍需每3個月行檢眼鏡檢查，隨著免疫功能的重建，檢眼鏡檢查間隔時間可延長[21]。

IRIS的出現(xiàn)并不意味著HAART治療的失敗，而是隨著抗體免疫功能的恢復(fù)，重新開始發(fā)生免疫應(yīng)答[13]。在HAART治療前，更重要的是預(yù)防IRIS的發(fā)生，2015年更新的指南中取消了CD4+T細(xì)胞的限制，認(rèn)為所有HIV感染者都應(yīng)接受抗病毒治療，盡早地開始HAART，避免CD4+T細(xì)胞過低引發(fā)一系列連鎖反應(yīng)，是預(yù)防IRIS發(fā)生的最重要手段[22]， IRIS主要發(fā)生HAART開始后的2～3個月內(nèi)，這段時間要嚴(yán)密跟蹤隨訪，對發(fā)生IRIS的患者做好早先發(fā)現(xiàn)并治療。

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