戈謝病1例報道

祝軻， 金志鵬

病例報告

戈謝病1例報道

祝軻， 金志鵬

戈謝??； 溶酶體貯積癥??； 遺傳性疾?。?兒童

戈謝病是溶酶體貯積癥病中最常見的一種，為常染色體隱性遺傳病。該病由于基因突變導(dǎo)致機(jī)體葡萄糖腦苷脂酶活性缺乏，造成其底物葡萄糖腦苷脂在肝、脾、骨骼及肺，甚至腦的巨噬細(xì)胞溶酶體中貯積，形成典型的貯積細(xì)胞即戈謝細(xì)胞，導(dǎo)致受累組織器官出現(xiàn)病變[1]。現(xiàn)將本院PICU診斷的戈謝病患兒的資料進(jìn)行報道。

1 病例資料

患兒，男，5個月24天，主因“咳嗽1月余，發(fā)熱伴屏氣發(fā)作13 d，機(jī)械通氣6 d”為代主訴入院?；純河谌朐呵?月余出現(xiàn)咳嗽，13 d前出現(xiàn)發(fā)熱，并出現(xiàn)咳嗽、哭鬧后屏氣發(fā)癥狀，病程中伴有意識狀態(tài)改變、肝脾大，外院診斷為“肺炎，屏氣發(fā)作，遺傳代謝??？”，經(jīng)抗感染及支持對癥治療效果差，后轉(zhuǎn)入本院?；純合档诙サ诙a(chǎn)，足月剖宮產(chǎn)，生后無窒息。母乳喂養(yǎng)，2個月會逗笑，病前豎頭不穩(wěn)。父母非近親結(jié)婚，有一個7歲姐姐，行葡萄糖腦苷脂酶測定后證實為戈謝病。余家族史無特殊。入院查體：意識模糊，雙側(cè)瞳孔等大等圓，直徑2 mm，對光反射遲鈍，鼻導(dǎo)管吸氧下口唇發(fā)紺，頸抵抗，呼吸淺促，節(jié)律不規(guī)則，抽泣樣呼吸，雙肺呼吸音粗，可聞及中粗濕啰音及痰鳴音。腹膨隆，質(zhì)軟，肝右肋下6 cm，質(zhì)韌，脾肋下7 cm，未觸及包塊，腸鳴音存在。四肢肌張力高。輔助檢驗、檢查：降鈣素原8.6 pg/L；肺泡灌洗液培養(yǎng)：鮑曼不動桿菌；EB病毒DNA、巨細(xì)胞病毒DNA檢測正常；血培養(yǎng)、骨髓培養(yǎng)、腦脊液均無異常。頭顱CT:雙側(cè)額頂部蛛網(wǎng)膜下腔略寬，腦溝普遍增深。胸腹部CT:(1)肺炎、兩肺野透光度欠佳；(2)肝脾大。頭顱MRI平掃腦內(nèi)未見明顯異常。24 h腦電圖提示:輕-中度彌散性異常。腹部彩超：肝臟肋下51.6 mm，脾厚22.5 mm，肋下56.3 mm。骨髓涂片：全片可見高雪細(xì)胞，細(xì)胞胞體大小不等，呈圓形、橢圓形或不規(guī)則形，胞核呈圓形或不規(guī)則形，一個或多個不等，居中或偏位。染色質(zhì)粗糙，包漿量豐富，波紋狀排列(見圖1)。血尿遺傳代謝篩查：未見明顯異常。上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院血檢測結(jié)果：葡萄糖腦苷脂酶測定:0[參考值：35～140 nmol/(h·mL)]。最終診斷：(1)戈謝病，(2)重癥肺炎，(3)呼吸衰竭，(4)中毒性腦病。治療上給予氣管插管機(jī)械通氣，抗感染，輸血，臟器支持，維持內(nèi)環(huán)境平衡等對癥治療。住院期間患兒反復(fù)發(fā)熱，感染不易控制，肝脾腫大明顯，神經(jīng)系統(tǒng)癥狀進(jìn)行性加重，撤離呼吸機(jī)兩次均未成功，確診戈謝病后建議應(yīng)用伊米苷酶，考慮到患兒治療難度大，預(yù)后差，家長選擇放棄治療。

2 討論

戈謝病又稱葡萄糖腦苷脂酶病，是一種罕見的家族性糖脂代謝紊亂性疾病。臨床表現(xiàn)為多臟器受累，呈進(jìn)行性，并可危及生命。葡萄糖腦苷脂酶基因位于染色體1q21，已報道戈謝病患兒該基因突變超過400種，突變類型及比例有種族差異。該病在世界各地均有發(fā)病，不同群體中發(fā)病率有很大差別。根據(jù)神經(jīng)系統(tǒng)是否受累，將戈謝病主要分為非神經(jīng)病變型(Ⅰ型)及神經(jīng)病變型(Ⅱ型及Ⅲ型)。臨床表現(xiàn)有生長發(fā)育落后，甚至倒退；肝脾進(jìn)行性腫大，尤以脾大更明顯，肝功能異常，脾功能亢進(jìn)，可有淋巴結(jié)腫大；肺受累有咳嗽、呼吸困難和紫紺；中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累可有意識障礙、語言障礙、頸強(qiáng)直、角弓反張、四肢強(qiáng)直、全身肌肉萎縮、牙關(guān)緊閉、吞咽困難、喉痙攣、驚厥發(fā)作等[2]。Kaplan等[3]總結(jié)了882例戈謝病Ⅰ型患兒初診時臨床表現(xiàn)，依次為脾腫大、肝腫大、骨骼影像學(xué)異常、血小板減少、貧血、生長發(fā)育落后、骨痛等。王美娟等[4]報道了1例戈謝病Ⅱ型患兒初診時臨床表現(xiàn)，主要為肝脾大、眼球運動障礙、智力落后等。

圖1 戈謝病患兒骨髓象(瑞姬染色×100)

如患兒出現(xiàn)不明原因的肝脾腫大、貧血、血小板減少、骨痛等臨床表現(xiàn)以及骨髓涂片發(fā)現(xiàn)戈謝細(xì)胞時，應(yīng)懷疑戈謝病?；純和庵苎准?xì)胞或皮膚成纖維細(xì)胞中葡萄糖腦苷脂酶活性明顯降低(常<正常值的30%)時，可確診戈謝病[5]，是診斷戈謝病的金標(biāo)準(zhǔn)?；純浩咸烟悄X苷脂酶基因突變檢測可以從基因水平做出診斷，通過基因分子檢測，以預(yù)測患慢性神經(jīng)性戈謝病的風(fēng)險，以及確定合理的治療、隨訪方案。本患兒以呼吸道感染伴屏氣發(fā)作為首發(fā)癥狀，病程中出現(xiàn)發(fā)熱、意識障礙，初步考慮為呼吸及神經(jīng)系統(tǒng)重癥感染，逐步完善呼吸道病原學(xué)、腰椎穿刺、肺部及頭顱影像學(xué)檢查，經(jīng)抗感染治療呼吸道癥狀無明顯改善，神經(jīng)系統(tǒng)癥狀進(jìn)行性加重，結(jié)合其有生長發(fā)育緩慢、貧血史，病程中發(fā)現(xiàn)患兒存在凝血障礙，肝脾進(jìn)行性腫大，尤以脾大明顯，故考慮到血液系統(tǒng)及遺傳性代謝病可能，所以及時行骨髓穿刺檢查及血尿遺傳代謝病篩查，最后診斷為戈謝病。

通過本病例筆者得出的教訓(xùn)是對臨床呼吸道感染不易控制，合并神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，有肝脾腫大、貧血、凝血障礙，常規(guī)感染難以解釋的病例，不要把目光總盯在抗菌藥物的升級上，應(yīng)拓寬思路，盡早完善骨髓穿刺及葡萄糖腦苷脂酶測定檢查，如骨髓涂片可見戈謝細(xì)胞，葡萄糖腦苷脂酶測定明顯降低，可確診戈謝病。戈謝病的治療過去以對癥治療為主，近年來已研發(fā)并臨床應(yīng)用了戈謝病的酶替代治療方法，直接補(bǔ)充患兒體內(nèi)缺乏的酶，減少葡萄糖腦苷脂在體內(nèi)的貯積。另外，戈謝病的一些其他治療方法如底物減少療法[6-7]、分子伴侶療法[8]、干細(xì)胞移植治療、基因治療[9]等探索性治療正在研究中。

總之，戈謝病作為可以被有效治療的罕見病，及早診斷并加以治療，可延緩疾病進(jìn)展，從而減少患兒因疾病所致的殘疾、死亡。戈謝病給整個家庭造成巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，產(chǎn)前篩查尤為顯得重要，因此對于生育過戈謝病患兒的家庭及親屬應(yīng)進(jìn)行遺傳咨詢及致病基因攜帶者檢測，可以降低該病的發(fā)生率。

[1] 中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會遺傳代謝內(nèi)分泌學(xué)組,中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會血液學(xué)組,中華醫(yī)學(xué)會血液學(xué)分會紅細(xì)胞疾病(貧血)學(xué)組.中國戈謝病診治專家共識(2015)[J].中華兒科雜志，2015，53(4)：256-261.

[2] 胡亞美，江載芳.諸福棠實用兒科學(xué)[M].7版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2002:2151-2154.

[3] Kaplan P，Andersson HC，Kacena KA.The clinical and demographic characteristics of nonneuronopathic Gaucher disease in 887 children at diagnosis[J].Arch Pediatr Adolesc Med,2006,160(6):603-608.

[4] 王美娟，鐘雪梅，馬昕，等.戈謝病Ⅱ型患兒1例報告[J].臨床兒科雜志，2014，32(3)：287-288.

[5] Pastores GM，Hughes DA.Gaucher Disease[A].In：Pagon RA，Bird TC，Dolan CR，et al.Gene Reviews[M].Seattle(WA)：University of Washington，Seattle,1993-2017.

[6] Weinreb NJ，Barranger JA，Charrow J，et al.Guidance on the Use of miglustat for treating patients with type 1 Gaucher disease[J].Am J Hematol，2005，80(3)：223-229.

[7] Cox TM.Eliglustat tartrate，an orally active glucocerebroside synthase inhibitor for the potential treatment of Gaucher disease and other lysosomal storage diseases[J].Curr Opin Investig Drugs，2010，11(10)：1169-1181.

[8] Suzuki Y，Ogawa S，Sakakibara Y.Chaperone therapy for neuronopathic lysosomal diseases：competitive inhibitors as chemical chaperones for enhancement of mutant enzyme activities[J].Perspect Medicin Chem，2009，3：7-19.

[9] Beck M.Therapy for lysosomal storage disorders[J].IUBMB Life,2010,62(1)：33-40.

(本文編輯：吳迪)

450000 鄭州，鄭州市兒童醫(yī)院內(nèi)科監(jiān)護(hù)室

祝軻(1984-)，男，醫(yī)學(xué)碩士，醫(yī)師。研究方向：小兒急危重癥的診治

金志鵬，E-mail：jinzhipeng55@163.com

10.3969/j.issn.1674-3865.2017.02.031

R729

B

1674-3865(2017)02-0183-02

2016-10-28)