結(jié)直腸癌人群篩查研究進(jìn)展

陳坤 黃秋馳

作者單位：310058 杭州 浙江大學(xué)

結(jié)直腸癌人群篩查研究進(jìn)展

陳坤 黃秋馳

作者單位：310058 杭州 浙江大學(xué)

陳坤，醫(yī)學(xué)博士，教授，博士研究生導(dǎo)師?，F(xiàn)任浙江大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院流行病學(xué)與衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)學(xué)系主任，享受國(guó)務(wù)院特殊津貼。兼任高等學(xué)校預(yù)防醫(yī)學(xué)專業(yè)教學(xué)指導(dǎo)委員會(huì)委員，全國(guó)臨床流行病學(xué)和循證醫(yī)學(xué)分會(huì)副主任委員，浙江省人民政府突發(fā)公共事件應(yīng)急管理專家組成員，浙江省衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)會(huì)副會(huì)長(zhǎng)，浙江省人口與健康學(xué)會(huì)副會(huì)長(zhǎng)，浙江省醫(yī)師協(xié)會(huì)社區(qū)醫(yī)師分會(huì)副會(huì)長(zhǎng)等。長(zhǎng)期從事腫瘤流行病學(xué)研究。先后主持國(guó)家自然科學(xué)基金會(huì)、科技部、衛(wèi)生部以及重大國(guó)際合作等各類科研項(xiàng)目30余項(xiàng)；獲各級(jí)各類榮譽(yù)獎(jiǎng)勵(lì)數(shù)十項(xiàng)，其中國(guó)家科技進(jìn)步二等獎(jiǎng)1項(xiàng)、三等獎(jiǎng)1項(xiàng)，省部級(jí)獎(jiǎng)12項(xiàng)；主編專著教材8部，參編教材著作10余部；以第一或通信作者發(fā)表論文200余篇，其中SCI論文近70篇。

結(jié)直腸癌；篩查；評(píng)價(jià)

結(jié)直腸癌是一種消化道惡性腫瘤，為我國(guó)五大常見(jiàn)惡性腫瘤之一。2012年國(guó)際癌癥研究組織（International Agency for Research on Cancer，IARC）統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示：當(dāng)年全球共新發(fā)結(jié)直腸癌約136萬(wàn)例，因結(jié)直腸癌死亡約69萬(wàn)例，均居癌癥譜的第三位［1］。隨著國(guó)人生活方式、飲食結(jié)構(gòu)的改變和人口老齡化的加劇，我國(guó)結(jié)直腸癌的發(fā)病率和死亡率均呈現(xiàn)逐年上升的趨勢(shì)，尤以城市地區(qū)為甚。2012年我國(guó)結(jié)直腸癌發(fā)病率和死亡率分別為17.29/10萬(wàn)和7.94/10萬(wàn)，居所有惡性腫瘤發(fā)病和死亡的第四位和第五位［2］，較之2008年的14.62/10萬(wàn)和6.18/10萬(wàn)［3］，兩者分別升高了18.26%和28.48%。

結(jié)直腸癌起病隱匿，病程較長(zhǎng)，預(yù)后與早期診斷密切相關(guān)。多數(shù)早期結(jié)直腸癌患者可以治愈，5年生存率可達(dá)到90%，而晚期則不足10%［4-5］?；凇跋倭?不典型增生-癌”癌變模式的理論，大部分結(jié)直腸癌來(lái)源于良性腺瘤性息肉癌變，而從息肉到癌變通常需要5～15年［6-7］。大量研究證據(jù)表明，結(jié)直腸癌篩查可以降低疾病的發(fā)病率和死亡率，并有助于降低患者的醫(yī)療成本［8-10］。美國(guó)、英國(guó)等傳統(tǒng)的結(jié)直腸癌高發(fā)國(guó)家相繼在人群中推廣結(jié)直腸癌篩查項(xiàng)目，近年來(lái)其結(jié)直腸癌發(fā)病率基本保持穩(wěn)定甚至呈現(xiàn)出下降趨勢(shì)［11］。故開(kāi)展結(jié)直腸癌人群篩查被認(rèn)為是該病二級(jí)預(yù)防的有效手段。

1 常用結(jié)直腸癌篩查手段

國(guó)內(nèi)外常用的結(jié)直腸癌篩查手段包括糞便潛血試驗(yàn)（fecal occult blood testing，F(xiàn)OBT）、高危因素風(fēng)險(xiǎn)問(wèn)卷（high risk factors questionnaire，HRFQ）、軟式乙狀結(jié)腸鏡（flexiblesigmoidoscopy，F(xiàn)S）和結(jié)腸鏡（colonoscopy）等。這些手段各有優(yōu)缺點(diǎn)，在不同國(guó)家和地區(qū)之間篩查手段也各不相同。

FOBT分為愈創(chuàng)木脂法便潛血試驗(yàn)（guaiac fecal occult blood testing，gFOBT）和免疫化學(xué)便潛血試驗(yàn)（immunochemical fecaloccultblood testing，iFOBT）。前者主要通過(guò)檢測(cè)糞便中的血紅素，與試劑中的過(guò)氧化氫混合而變藍(lán)，因而結(jié)果易受飲食、藥物的影響，出現(xiàn)假陽(yáng)性的結(jié)果［12］。后者使用血紅蛋白的抗體對(duì)其進(jìn)行檢測(cè)，因此檢測(cè)前無(wú)需飲食和藥物控制。對(duì)同一人群同時(shí)進(jìn)行iFOBT和gFOBT，結(jié)果表明iFOBT的靈敏度可以高于后者31.7%～61.5%［13-15］。Meta分析表明iFOBT針對(duì)進(jìn)展期腺瘤篩查的靈敏度和特異度均高于gFOBT［16］。此外，由于gFOBT檢測(cè)需要的樣品數(shù)量多于iFOBT，在臨床應(yīng)用中會(huì)降低受檢者的依從性。Hoffman等［17］通過(guò)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)在實(shí)際操作中，使用iFOBT在人群的順應(yīng)率高于gFOBT。

FOBT簡(jiǎn)便、經(jīng)濟(jì)、無(wú)創(chuàng)，因而在大規(guī)模的人群篩查中廣泛應(yīng)用。但是由于其檢測(cè)結(jié)果可受到較多因素的影響，且在病理組織出血的情況下才能檢測(cè)出來(lái)，故該法的篩查效能并不高，在人群篩查中一般需要與其他方法聯(lián)用。

HRFQ是我國(guó)所特有的一種篩查方法，其起源于陳坤教授最先報(bào)道的結(jié)直腸癌數(shù)量化篩查方法［18］，由鄭樹(shù)教授課題組優(yōu)化后被編入董志偉教授主編的《中國(guó)癌癥篩查及早診早治指南》，推薦作為結(jié)直腸癌的篩查手段之一［19］。該問(wèn)卷囊括了結(jié)直腸癌的常見(jiàn)癥狀、疾病史和家族史的調(diào)查。對(duì)以下任意一項(xiàng)為陽(yáng)性者視為HRFQ陽(yáng)性：⑴一級(jí)親屬結(jié)直腸癌史陽(yáng)性者；⑵本人癌癥史陽(yáng)性者；⑶本人息肉史陽(yáng)性者；⑷以下兩項(xiàng)或以上陽(yáng)性者：慢性腹瀉、慢性便秘、粘液血便、不良生活事件史、慢性闌尾炎或闌尾切除史和慢性膽道疾病或膽囊切除史。Cai等［20］對(duì)HRFQ和iFOBT聯(lián)用篩查結(jié)直腸癌的效果進(jìn)行評(píng)估，結(jié)果提示HRFQ可以減少41.2%的普通腺瘤、53.2%的非腺瘤性息肉和29.8%的進(jìn)展期腺瘤的漏診。因此，將HRFQ納入到結(jié)直腸癌篩查可以提高篩查的靈敏度。

FS的檢查范圍包括結(jié)直腸的下半部分，包括直腸、乙狀結(jié)腸和降結(jié)腸，具有操作簡(jiǎn)單、患者疼痛較輕、檢查時(shí)間較短、易于復(fù)篩等優(yōu)點(diǎn)。一般在人群篩查中，F(xiàn)S在FOBT后使用，提高篩查的靈敏度。有報(bào)道稱，對(duì)進(jìn)展期腺瘤的篩查，F(xiàn)S的靈敏度達(dá)到83.3%，而相比而言，iFOBT和gFOBT的靈敏度僅有32%和20%［21］。

然而，F(xiàn)S是一種侵襲性的檢查方法，患者在檢查過(guò)程中常常會(huì)產(chǎn)生不適感；且該法主要針對(duì)的是遠(yuǎn)端腫瘤，近端結(jié)腸的病變情況是該法的盲區(qū)；再者該法成本較高，因此其多在定點(diǎn)地區(qū)結(jié)直腸癌篩查中使用［22］。

結(jié)腸鏡和病理結(jié)果一起作為結(jié)直腸癌篩查的金標(biāo)準(zhǔn)。文獻(xiàn)提示結(jié)腸鏡對(duì)早期癌和癌前病變的敏感性高于FS［23］。但由于其也是一種侵襲性檢查方法，檢查前準(zhǔn)備工作繁瑣、費(fèi)時(shí)，在操作過(guò)程中可能會(huì)面臨出血或者腸瘺的并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)，具有一定的危險(xiǎn)性，篩查人群的依從性相對(duì)較低。有研究表明，和iFOBT相比，結(jié)腸鏡的依從性降低了約28%［24］。此外，結(jié)腸鏡所需要的醫(yī)療成本較高。因而，包括我國(guó)在內(nèi)的國(guó)家或者地區(qū)將其作為診斷性復(fù)篩手段，即在一般人群進(jìn)行FOBT等手段初篩后，對(duì)可能具有結(jié)直腸癌患病風(fēng)險(xiǎn)的人群再行結(jié)腸鏡檢查。

2 我國(guó)結(jié)直腸癌篩查策略

結(jié)直腸癌篩查策略包括篩查對(duì)象、篩查方法、篩查流程、篩查頻率、篩查間隔和確診后的規(guī)范治療和隨訪等［25-26］。各國(guó)根據(jù)本國(guó)國(guó)情制定篩查策略并適時(shí)進(jìn)行更新和補(bǔ)充。

我國(guó)結(jié)直腸癌早診早治篩查技術(shù)方案主要針對(duì)的是篩查點(diǎn)40～74歲的當(dāng)?shù)貞艏Ｗ【用?。有比較嚴(yán)重的高血壓、心臟病或其他病情較重者、有嚴(yán)重出血性傾向者、有嚴(yán)重智障或語(yǔ)言交流障礙者、妊娠期婦女不建議參加篩查。采用iFOBT和HRFQ作為初篩手段，其中iFOBT檢查2次，間隔時(shí)間為1周，任意一次結(jié)果為陽(yáng)性者則判定為iFOBT結(jié)果陽(yáng)性。iFOBT或HRFQ陽(yáng)性者被認(rèn)定為高危人群，要求進(jìn)一步行結(jié)腸鏡檢查，結(jié)腸鏡發(fā)現(xiàn)的所有息肉樣病變和潰瘍必須取活檢，以明確病理診斷。

對(duì)結(jié)腸鏡中發(fā)現(xiàn)的所有腺瘤以及癌腫者應(yīng)予以治療。對(duì)于腺瘤的處理，除⑴直徑≤0.2 cm者；⑵直徑較?。ā?.3 cm）、活檢后已基本摘除且其雖病理為腺瘤，但未發(fā)現(xiàn)絨毛狀結(jié)構(gòu)或中重度異型增生者；⑶活檢后病理診斷為非腺瘤性息肉者之外，其他腺瘤患者均需要進(jìn)一步接受完整的摘除治療。

對(duì)高危人群的首次隨訪，應(yīng)遵循以下標(biāo)準(zhǔn)：⑴進(jìn)展期腺瘤患者，在篩查次年行結(jié)腸鏡檢查；⑵普通腺瘤患者，在篩查第3年行結(jié)腸鏡檢查；⑶除上述情況的高危人群，在篩查次年予以iFOBT檢查，結(jié)果陽(yáng)性者行結(jié)腸鏡檢查。

對(duì)高危人群中首次隨訪陰性者，后續(xù)隨訪應(yīng)遵循以下標(biāo)準(zhǔn)：⑴進(jìn)展期腺瘤患者，建議每3～5年參加1次結(jié)腸鏡檢查；⑵普通腺瘤患者，建議每5～10年參加1次結(jié)腸鏡檢查；⑶潰瘍性結(jié)腸炎病情反復(fù)、病史8年以上者，建議每1～2年參加1次結(jié)腸鏡檢查；⑷除上述情況的高危人群，建議每年參加至少1次iFOBT檢查，若結(jié)果陽(yáng)性者行結(jié)腸鏡檢查。

3 結(jié)直腸癌篩查的效果評(píng)價(jià)

研究證據(jù)表明，結(jié)直腸癌篩查可降低疾病的發(fā)病率和死亡率。篩查手段、篩查頻率、篩查試劑的敏感性和篩查順應(yīng)性均會(huì)對(duì)效果產(chǎn)生影響。早在上世紀(jì)90年代即有學(xué)者通過(guò)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)對(duì)gFOBT的篩查效果進(jìn)行評(píng)價(jià)［27-30］。Towler等［31］對(duì)前述研究進(jìn)行Meta分析，共有329 642名研究對(duì)象納入其中，結(jié)果提示對(duì)人群進(jìn)行g(shù)FOBT篩查，可降低人群16%的死亡率。至今，尚未有隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)探究iFOBT和gFOBT作為篩查手段對(duì)高危人群的疾病預(yù)防是否存在差異。Zorzi等［32］對(duì)基于iFOBT的篩查項(xiàng)目研究發(fā)現(xiàn)，與未篩查的地區(qū)相比，iFOBT作為篩查手段可以降低結(jié)直腸癌22%的死亡率，且該效應(yīng)在女性中更為明顯。與gFOBT比較，iFOBT對(duì)結(jié)直腸癌的預(yù)防和控制的效果出現(xiàn)速度更快。

內(nèi)鏡篩查不僅可以診斷早期病例，還能通過(guò)摘除癌前病變降低結(jié)直腸癌的發(fā)病率。近年來(lái)涌現(xiàn)出較多關(guān)于FS篩查效果評(píng)價(jià)的文獻(xiàn)報(bào)道。Hoff等［33］、Atkin等［34］、Segnan等［35］、Schoen等［36］分別在挪威、英國(guó)、意大利和美國(guó)人群中進(jìn)行了隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，分析FS篩查后7～12年結(jié)直腸癌發(fā)病和死亡的變化情況。Meta分析提示FS篩查可降低結(jié)直腸癌18%的發(fā)病率和28%的死亡率［37］。腫瘤發(fā)生部位對(duì)篩查的敏感性也存在差異。證據(jù)表明FS可降低遠(yuǎn)端結(jié)腸癌31%的發(fā)病率和46%的死亡率，遠(yuǎn)高于近端結(jié)腸癌的9%和5%［37］。這一結(jié)果也是由于FS篩查的自身缺陷造成的。還有一個(gè)原因可能是由于結(jié)直腸癌解剖部位的分布隨時(shí)間變化呈現(xiàn)“近端轉(zhuǎn)移”的趨勢(shì)［38］。由于篩查對(duì)象“相對(duì)”年輕，其遠(yuǎn)端結(jié)腸病變更容易檢出。

而結(jié)腸鏡篩查效果評(píng)價(jià)的結(jié)果尚未見(jiàn)相關(guān)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)報(bào)道。起于2012年的Nord ICC研究計(jì)劃招募68 400名55～64歲研究對(duì)象，通過(guò)對(duì)其進(jìn)行15年的隨訪，對(duì)結(jié)腸鏡的篩查效能進(jìn)行評(píng)價(jià)［39］。該研究尚在進(jìn)行中，預(yù)計(jì)結(jié)果將在21世紀(jì)20年代中后期有所報(bào)道。目前對(duì)結(jié)腸鏡篩查效果評(píng)價(jià)多為隊(duì)列研究和病例對(duì)照研究，結(jié)果提示其能降低31%～91%的發(fā)病率和65%～88%的死亡率［40-45］。通過(guò)文獻(xiàn)薈萃，間接比較結(jié)腸鏡和FS的篩查效果，發(fā)現(xiàn)相較于僅針對(duì)的是遠(yuǎn)端腫瘤進(jìn)行篩查的FS，結(jié)腸鏡可降低近端結(jié)直腸癌51%的死亡，而兩者對(duì)其他部位的發(fā)病或者死亡影響無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異［37］。

中國(guó)人群中大規(guī)模結(jié)直腸癌篩查起步較晚，多是對(duì)篩查手段的評(píng)價(jià)［46-48］，以期提高結(jié)直腸的篩查效果。如李其龍等［49］對(duì)我國(guó)現(xiàn)行結(jié)直腸癌優(yōu)化序貫篩查方案進(jìn)行評(píng)價(jià)，顯示該法對(duì)結(jié)直腸癌和進(jìn)展期腺瘤的靈敏度分別為70.0%和57.6%，特異度分別為68.7%和69.2%，與單獨(dú)采用iFOBT相比，其靈敏度的變化無(wú)統(tǒng)計(jì)差異，說(shuō)明我國(guó)現(xiàn)行的結(jié)直腸癌序貫篩查方案仍需要進(jìn)一步的改進(jìn)。而沈永洲等［50］通過(guò)回顧性隊(duì)列研究，對(duì)海寧32萬(wàn)余目標(biāo)人群結(jié)直腸癌篩查效果進(jìn)行評(píng)價(jià)，結(jié)果提示未依從篩查人群后續(xù)結(jié)直腸癌的發(fā)病率顯著高于篩查人群。對(duì)國(guó)內(nèi)大規(guī)模結(jié)直腸癌篩查評(píng)價(jià)的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)則需要追溯到鄭樹(shù)等在嘉善現(xiàn)場(chǎng)進(jìn)行的研究［51］，通過(guò)7年的隨訪觀察，其認(rèn)為gFOBT聯(lián)用數(shù)量化篩查模型可以降低直腸癌的死亡率，對(duì)結(jié)腸癌的死亡率和結(jié)直腸癌的發(fā)病率并無(wú)影響。由于篩查效果評(píng)價(jià)的隨機(jī)對(duì)照研究，在研究設(shè)計(jì)、研究人群等方面都有較高的要求，國(guó)內(nèi)相關(guān)報(bào)道缺乏，因而在未來(lái)進(jìn)一步對(duì)結(jié)直腸癌篩查效果的評(píng)價(jià)時(shí)，著眼于圍繞該主題的設(shè)計(jì)規(guī)范的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)很有必要。

4 結(jié)直腸癌篩查的衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)

大規(guī)模的結(jié)直腸癌篩查項(xiàng)目意味著較高的成本支出，合理使用衛(wèi)生資源并獲得較高的衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)效果，是結(jié)直腸癌篩查的理想目標(biāo)。一般而言，對(duì)篩查的衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)多采用模型模擬分析，多用可挽救生命年（life year saved，LYS）、質(zhì)量調(diào)整生命年（qualityadjusted life year，QALY）或增量成本效果比（incremental costeffectiveness ratio，ICER）進(jìn)行評(píng)價(jià)。一般而言，50 000美元/QALY是篩查的可接受閾值［52］。

早前對(duì)基于美國(guó)預(yù)防專家組（U.S.preventive services task force，USPSTF）指南的結(jié)直腸癌篩查衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)的系統(tǒng)綜述指出：gFOBT的成本效用為5 691～17 805美元/QALY，F(xiàn)S的成本效用為12 477～39 359美元/QALY，而兩者聯(lián)用的成本效用為13 792～22 518美元/QALY，結(jié)腸鏡的ICER為9 038～22 012美元/QALY［53］。后續(xù)針對(duì)該指南的衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)結(jié)果與該綜述一致。

亞洲人由于在生活習(xí)慣、飲食結(jié)構(gòu)上與西方人存在差異，對(duì)結(jié)直腸癌篩查的敏感性也不同。在中國(guó)香港，Wong等［54］人通過(guò)Markov模型對(duì)多種篩查方案進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)每年1次的iFOBT篩查結(jié)直腸癌的成本效果比最高，與未篩查者相比，其ICER分別為20 542美元/LY和3 155美元/QALY。日本和中國(guó)大陸一樣，篩查起始年齡都為40歲。通過(guò)模型模擬分析，發(fā)現(xiàn)在日本人群中使用結(jié)腸鏡做為篩查手段成本效果比最高，然而考慮到結(jié)腸鏡作為大規(guī)模人群中篩查的可行性，研究者認(rèn)為在大規(guī)模特定人群結(jié)直腸癌篩查可采用iFOBT和結(jié)腸鏡聯(lián)用的方式以提高效率［55］。

由此可見(jiàn)，盡管結(jié)直腸癌篩查被認(rèn)為是一種經(jīng)濟(jì)有效的措施，但篩查方案眾多，流行情況不同，醫(yī)療成本投入力度和經(jīng)濟(jì)狀況存在差異，在不同國(guó)家和地區(qū)中的結(jié)直腸癌篩查衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)結(jié)果并不一致。

在我國(guó)大陸關(guān)于衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)研究的開(kāi)展有限，研究者對(duì)結(jié)直腸癌篩查的衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)主要從兩方面入手：基于人群開(kāi)展的衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)［56-57］和基于模型的衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)［58-59］。許岸高等［56］和Ma等［57］通過(guò)對(duì)實(shí)地篩查現(xiàn)場(chǎng)的調(diào)研，評(píng)價(jià)在疾病高發(fā)區(qū)開(kāi)展大規(guī)模人群結(jié)直腸癌篩查經(jīng)濟(jì)有效。Wang等［58］報(bào)道指出終生1次結(jié)腸鏡篩查更有經(jīng)濟(jì)學(xué)效益，而Huang等［59］學(xué)者認(rèn)為每年1次的iFOBT并聯(lián)合HRFQ的人群初篩策略更值得推薦，兩者結(jié)論的不同是由于擬定篩查策略、設(shè)定的參數(shù)不同而引起的。

5 結(jié)語(yǔ)

作為一種危害我國(guó)人民健康的惡性腫瘤，結(jié)直腸癌已經(jīng)被列入我國(guó)癌癥預(yù)防與控制規(guī)劃綱要中重點(diǎn)防治的8種癌癥之一，建議進(jìn)行早期診斷和綜合防治。通過(guò)人群篩查發(fā)現(xiàn)癌前病變和早期癌癥，有利于降低結(jié)直腸癌的發(fā)病率和死亡率，提高患者的5年生存率，并節(jié)約了醫(yī)療成本，有較高的經(jīng)濟(jì)效益。篩查效果受多種因素的影響，如篩查手段的靈敏度和特異度、篩查對(duì)象的依從性、國(guó)家和地方對(duì)其投入的醫(yī)療成本等。因而，制定并不斷完善適宜我國(guó)國(guó)情的篩查策略是當(dāng)務(wù)之急，應(yīng)給予足夠的重視。

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［2017-02-19收稿］［2017-03-10修回］［編輯 游雪梅］

R730.1；R735.3

A

1674-5671（2017）02-06

10.3969/j.issn.1674-5671.2017.02.03

國(guó)家重點(diǎn)基礎(chǔ)研究發(fā)展計(jì)劃（973計(jì)劃）（2015CB554003）