左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)對子宮內(nèi)膜增生患者子宮內(nèi)膜VEGF的影響

張璐+周琦

[摘 要] 目的：探討左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)對子宮內(nèi)膜增生患者子宮內(nèi)膜血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）的影響。方法：選擇2015年6月至2015年12月于我院確診為子宮內(nèi)膜增生的患者96例。所有患者均放置左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)，比較治療前、放置后3個(gè)月、6個(gè)月、12個(gè)月患者的月經(jīng)模式、血紅蛋白水平、子宮內(nèi)膜厚度的變化，并分別于治療前、6個(gè)月、12個(gè)月時(shí)間點(diǎn)宮腔鏡下診斷性刮宮取患者子宮內(nèi)膜組織，采用免疫組織化學(xué)染色法檢測子宮內(nèi)膜VEGF的表達(dá)水平。結(jié)果：患者治療后月經(jīng)量顯著減少，自3個(gè)月開始3個(gè)觀察時(shí)點(diǎn)血紅蛋白水平明顯高于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，p<0.05，自6個(gè)月開始患者血紅蛋白水平恢復(fù)至正常水平；患者6個(gè)月、12個(gè)月時(shí)間點(diǎn)子宮內(nèi)膜厚度明顯小于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，p<0.05；6個(gè)月、12個(gè)月時(shí)間點(diǎn)患者子宮內(nèi)膜腺上皮細(xì)胞和間質(zhì)細(xì)胞VEGF的表達(dá)逐漸減少且均低于治療前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，p<0.05。結(jié)論：左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)能夠通過抑制子宮內(nèi)膜VEGF的表達(dá)抑制子宮內(nèi)膜增生，減少患者月經(jīng)周期的出血量。

[關(guān)鍵詞] 左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)；子宮內(nèi)膜增生癥；血管內(nèi)皮生長因子；免疫組化

中圖分類號(hào)：R711 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A 文章編號(hào)：2095-5200（2017）03-041-03

DOI：10.11876/mimt201703018

子宮內(nèi)膜增生（endometrial hyperplasia，EH）癥狀之一是患者月經(jīng)異常，常表現(xiàn)為陰道不規(guī)則出血 、月經(jīng)稀發(fā)或閉經(jīng)一段時(shí)間后出現(xiàn)大量陰道出血[1]，長期或大量出血可能導(dǎo)致貧血、繼發(fā)盆腔感染[2]。根據(jù)子宮內(nèi)膜腺體形態(tài)及腺上皮細(xì)胞是否有異型性可分為單純性增生、復(fù)合性增生和非典型增生[3]，與患者子宮內(nèi)膜長期持續(xù)受雌激素刺激而缺乏孕激素拮抗有關(guān)[4]。單純性增生、復(fù)合性增生為良性病變，首選藥物治療，孕激素是其主要使用藥物[5-6]。左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)（levonorgestrel-relesing intrautenine system， LNG-IUS）是一種新型激素宮內(nèi)避孕系統(tǒng)，通過向?qū)m腔內(nèi)持續(xù)釋放左炔諾孕酮而達(dá)到避孕的目的，近年來有研究表明LNG-IUS對月經(jīng)出血過多、子宮腺肌癥、子宮內(nèi)膜增生癥等婦科疾病有良好的治療效果，本研究著重探討LNG-IUS對患者子宮內(nèi)膜血管內(nèi)皮生長因子（Vascular endothelial growth factor， VEGF）的影響，為其應(yīng)用于EH的治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2015年1月—2015年6月于我院確診為子宮內(nèi)膜增生的患者96例，已婚已育，年齡26～50歲，平均年齡為35.6歲，病程1～12年，臨床癥狀為月經(jīng)量過多、時(shí)間延長及不規(guī)則陰道出血，其中單純性子宮內(nèi)膜增生76例，復(fù)合性子宮內(nèi)膜增生20例，所有患者均未絕經(jīng)并均經(jīng)病理檢查確診為子宮內(nèi)膜增生。排除子宮內(nèi)膜息肉，子宮肌瘤、婦科惡性腫瘤、凝血功能障礙、自身免疫系統(tǒng)疾病、血液系統(tǒng)疾病及肝腎功能異常的患者，治療前均未使用任何激素類藥物治療，宮腔內(nèi)未放置節(jié)育器且無放置禁忌癥。本研究經(jīng)我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)且所有患者簽署知情同意書。

1.2 方法及觀察指標(biāo)

按照操作指南，在患者月經(jīng)干凈后的第3～7天放置LNG-IUS，并經(jīng)B超確定其位置。

隨訪一年，在治療前、放置3個(gè)月、放置6個(gè)月、放置12個(gè)月時(shí)詳細(xì)詢問病史了解月經(jīng)模式（月經(jīng)周期、月經(jīng)持續(xù)時(shí)間、月經(jīng)量等），抽取外周靜脈血檢測血紅蛋白水平，經(jīng)陰道彩超了解患者子宮內(nèi)膜厚度的變化，并分別于治療前、6個(gè)月、12個(gè)月時(shí)間點(diǎn)宮腔鏡下診斷性刮宮取患者子宮內(nèi)膜組織，40%的甲醛溶液固定，石蠟包埋切片，進(jìn)行免疫組織化學(xué)染色，觀察子宮內(nèi)膜腺上皮細(xì)胞和間質(zhì)細(xì)胞VEGF表達(dá)。按照組織化學(xué)評(píng)分法（H-score）評(píng)估表達(dá)程度，具體如下：隨機(jī)選取5個(gè)高倍鏡視野（×400）對每張切片進(jìn)行觀察，每個(gè)視野中每100個(gè)細(xì)胞中陽性細(xì)胞數(shù)平均值為陽性細(xì)胞百分率，根據(jù)計(jì)算公式得出相應(yīng)分?jǐn)?shù)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)或方差分析，p<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 放置后不同時(shí)間點(diǎn)患者月經(jīng)模式的變化

如表1所示，隨著時(shí)間的延長，患者放置LNG-IUS后月經(jīng)量顯著減少，月經(jīng)模式表現(xiàn)為出血時(shí)間延長的患者逐漸減少，表現(xiàn)為閉經(jīng)和月經(jīng)稀發(fā)的患者逐漸增多。至12個(gè)時(shí)35例患者月經(jīng)規(guī)律。

2.2 血紅蛋白水平和子宮內(nèi)膜厚度的變化

治療后各時(shí)點(diǎn)患者血紅蛋白水平明顯高于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，p<0.05，自6個(gè)月開始患者血紅蛋白水平恢復(fù)至正常水平；患者治療后子宮內(nèi)膜厚度均變薄，平均子宮內(nèi)膜厚度明顯小于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，p<0.05，見表2。

2.3 子宮內(nèi)膜VEGF表達(dá)的變化

治療后6、12個(gè)月患者VEGF表達(dá)低于治療前，隨著放置時(shí)間的延長患者子宮內(nèi)膜腺上皮細(xì)胞和間質(zhì)細(xì)胞VEGF的表達(dá)逐漸減少，與治療前相比，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，p<0.05，見表3。

3 討論

血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）是血管生成的重要調(diào)節(jié)因子之一，子宮內(nèi)膜血管調(diào)節(jié)因子則參與子宮內(nèi)膜血管形成以及血管穩(wěn)定性的調(diào)控[7]。VEGF是一種特異性的內(nèi)皮細(xì)胞有絲分裂原，通過結(jié)合于血管內(nèi)皮細(xì)胞表面的受體來調(diào)控內(nèi)皮細(xì)胞有絲分裂，不僅促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞的增殖而且增加毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的通透性[8-9]。子宮內(nèi)膜長期受雌激素過度刺激時(shí)，VEGF表達(dá)增加，不僅引起血管內(nèi)皮細(xì)胞釋放的前列腺素和一氧化氮增加，降低血管的收縮能力，引起血管擴(kuò)張，而且使基質(zhì)金屬蛋白酶的表達(dá)增加，破壞血管內(nèi)皮細(xì)胞的完整性、增加血管脆性；同時(shí)過量VEGF促進(jìn)組織型纖溶酶原激活劑的產(chǎn)生，引起凝血功能紊亂[10-12]。因而引起患者月經(jīng)量過多、時(shí)間延長及不規(guī)則陰道出血等月經(jīng)模式的改變。

有研究表明雌激素可以直接調(diào)控子宮內(nèi)膜VEGF表達(dá)，促進(jìn)子宮內(nèi)膜毛細(xì)管增生、血管通透性增加以及血管舒張，引起局部血流量增加，繼而促進(jìn)子宮內(nèi)內(nèi)膜生長[13-14]。LNG-IUS可以持續(xù)向?qū)m腔內(nèi)釋放左炔諾孕酮，直接作用于子宮內(nèi)膜，使子宮內(nèi)膜腺體萎縮、間質(zhì)水腫蛻膜化，導(dǎo)致患者月經(jīng)量減少，治療雌激素過高引起的婦科疾病[15]。因此，本研究中放置LNG-IUS后患者子宮內(nèi)膜腺上皮細(xì)胞和間質(zhì)細(xì)胞VEGF的表達(dá)逐漸減少且均低于放置前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。而本研究中患者3個(gè)月～12個(gè)月時(shí)間點(diǎn)子宮內(nèi)膜厚度明顯小于治療前，則可能是由于子宮內(nèi)膜VEGF表達(dá)受到抑制，子宮內(nèi)膜血管舒張能力和通透性發(fā)生改變，降低了血管的血流量，進(jìn)而抑制了子宮內(nèi)膜的增生[16]。由于子宮內(nèi)內(nèi)膜增生受到抑制，子宮內(nèi)膜變薄，同時(shí)血管內(nèi)皮細(xì)胞的完整性、血管脆性以及凝血功能由于VEGF的抑制也發(fā)生了改變，因此患者放置LNG-IUS后月經(jīng)量顯著減少，表現(xiàn)為月經(jīng)出血時(shí)間延長的患者逐漸減少，表現(xiàn)為閉經(jīng)和月經(jīng)稀發(fā)的患者逐漸增多。由于患者月經(jīng)模式的改善，失血量也相應(yīng)減少，血紅蛋白水平也會(huì)逐漸增加直至恢復(fù)到正常水平。

綜上，LNG-IUS能夠通過抑制子宮內(nèi)膜VEGF的表達(dá)抑制子宮內(nèi)膜增生，減少EH患者月經(jīng)周期的出血量。

參 考 文 獻(xiàn)

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