藥物中間體4-芐氧基-3-氯苯胺的合成

鄭 蘇

(江蘇省徐州醫(yī)藥高等職業(yè)學(xué)校 制藥工程系,江蘇 徐州 221116)

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藥物中間體4-芐氧基-3-氯苯胺的合成

鄭 蘇

(江蘇省徐州醫(yī)藥高等職業(yè)學(xué)校 制藥工程系,江蘇 徐州 221116)

選用無(wú)水碳酸鉀做縛酸劑，DMF做溶劑，由4-硝基-2-氯苯酚和氯芐制備4-芐氧基-3-氯硝基苯，進(jìn)而，4-芐氧基-3-氯硝基苯在催化劑六水合三氯化鐵/活性炭，還原劑80%水合肼，溶劑乙醇的作用下得到目標(biāo)產(chǎn)物，著重考察了反應(yīng)時(shí)間，反應(yīng)溫度，物料物質(zhì)的量配比對(duì)目標(biāo)產(chǎn)物收率的影響，確定了合成最佳條件為反應(yīng)溫度80 ℃，反應(yīng)時(shí)間3 h，n(4-芐氧基-2-氯硝基苯)∶n(水合肼)=8∶1，在此條件下，目標(biāo)化合物收率83.6%，兩步總收率收率77.8%，產(chǎn)物經(jīng)過1HNMR和MS確認(rèn).

4-芐氧基-3-氯苯胺；4-硝基-2-氯苯酚；合成

4-芐氧基-3-氯苯胺是一種重要醫(yī)藥中間體，可用于多種有生物活性的化合物的合成[1-4]，例如可用于合成一種EGFR/HER-2酪氨酸激酶抑制劑，該類酪氨酸激酶抑制劑可抑制卵巢、乳腺癌、非小細(xì)胞肺癌等[3]. 本文作者僅對(duì)4-芐氧基-3-氯苯胺合成進(jìn)行研究，以4-硝基-2-氯苯酚起始原料，通過氯芐對(duì)酚羥基進(jìn)行芐基保護(hù)合成4-芐氧基3-氯硝基苯，然后選用水合肼作為還原劑，六水合三氯化鐵/活性炭作為催化劑將4-芐氧基-3-氯硝基苯還原成4-芐氧基-3-氯苯胺. 并且考察了芐基保護(hù)中縛酸劑的選擇，硝基還原中反應(yīng)溫度、反應(yīng)時(shí)間及物料物質(zhì)的量配比對(duì)收率的影響.

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 主要儀器和試劑

micrOTOF-Q型質(zhì)譜分析儀(德國(guó)Bruker公司)；400 MHz型核磁共振儀、FA2004N型電子天平(上海菁華集團(tuán)公司)；顯微熔點(diǎn)測(cè)定儀X-4(北京泰克儀器有限公司).

無(wú)水碳酸鉀(分析純，山東浩中化工科技有限公司)；氯芐(分析純，中鹽常州化工股份有限公司)；無(wú)水乙醇(分析純，上海翔圣化工有限公司)；4-硝基-2-氯苯酚(分析純，武漢頂輝化工有限公司；DMF(分析純，濟(jì)南世紀(jì)通達(dá)化工有限公司)，95%乙醇(分析純， 上海翔圣化工有限公司)；六水合三氯化鐵(分析純，泰興市魯科化工有限公司)；活性炭(分析純，深圳科天化玻儀器有限公司)；80%水合肼(分析純，常州市啟迪化工有限公司).

1.2 實(shí)驗(yàn)方法

整個(gè)合成路線見圖1.

圖1 4-芐氧基-3-氯苯胺的合成Fig.1 Synthetic route of 4-benzyloxy-3-chlorobenzenamine

1.2.1 4-芐氧基-2-氯硝基苯(2)的合成

在一個(gè)裝有球形冷凝管、溫度計(jì)、機(jī)械攪拌器的三頸瓶中加入34.6 g(0.2 mol) 2-氯-4-硝基苯酚，100 mL DMF，41.4 g(0.3 mol) 碳酸鉀固體，開始攪拌，加熱，待溶解后，70 ℃下滴加30.2 g(0.24 mol)氯芐. 滴加完畢，升溫到80 ℃，TLC點(diǎn)板檢測(cè)跟蹤反應(yīng)，約3 h反應(yīng)完全，停止反應(yīng). 反應(yīng)完畢后，將反應(yīng)液倒入冰水中，靜置，有固體析出，抽濾，固體用水洗2次，然后用乙醇洗一次得到4-芐氧基-3-氯硝基苯固體. 收率：93.1%.1H-NMR (DMSO-d6)δ: 8.09 (m, 1H, ArH), 7.96 (m, 1H, ArH), 7.19 (m, 5H, ArH), 6.97 (m, 1H, ArH), 5.20 (d, 2H, CH2). MS,m/z: (M+H)+:264;m/z(M+Na)+: 286; (M+K)+: 302.

1.2.2 4-芐氧基-3-氯苯胺(3)的合成

在一個(gè)裝有球形冷凝管、溫度計(jì)、機(jī)械攪拌器的三頸瓶中加入26.3 g(0.1 mol) 4-芐氧基-3-氯硝基苯，80 mL 95%的乙醇，開動(dòng)機(jī)械攪拌，溶解后再加入六水合三氯化鐵4.05 g (0.015 mol),0.36 g(0.03 mol)活性炭，升溫75 ℃下，慢慢滴加80%水合肼50 mL(0.8 mol)，滴加完畢，升溫至80 ℃回流. TLC點(diǎn)板檢測(cè)跟蹤反應(yīng)，約3 h反應(yīng)完全，停止反應(yīng). 反應(yīng)完畢后，趁熱抽濾，將濾紙和三氯化鐵活性炭裝入瓶中封上，將濾液靜置待其析出固體，抽濾，然后用50%的乙醇-水溶液洗，得到4-芐氧基-3-氯苯胺固體，收率為83.6%. m.p. 108～109 ℃，1H-NMR (DMSO-d6)δ: 7.19 (m, 5H, ArH), 6.46 (m, 1H, ArH), 6.36 (m, 1H, ArH), 6.23 (m, 1H, ArH), 5.20 (d, 2H, CH2), 4.00 (m, 2H, NH2). MS,m/z: (M+H)+: 234;m/z(M+Na)+: 256; (M+K)+: 272.

2 結(jié)果與討論

2.1 還原方法的選用

硝基還原常用的還原方法有：電解還原法、鐵酸還原法、硫化堿還原法、催化加氫法和水合肼還原法等. 電解還原法和催化加氫法設(shè)備投資較大,能耗相對(duì)較高，生產(chǎn)成本高；鐵酸還原法產(chǎn)生的鐵泥造成污染；硫化堿還原法產(chǎn)生污水也會(huì)污染環(huán)境；水合肼還原法具有收率高，設(shè)備投資小，無(wú)廢氣廢渣，反應(yīng)條件溫和等特點(diǎn)[5-8]. 因此，2-氯-4-硝基苯胺選用水合肼還原法.

2.2 反應(yīng)溫度對(duì)4-芐氧基-3-氯苯胺(3)收率的影響

其他條件及操作與實(shí)驗(yàn)1.2.2節(jié)相同，考察溫度對(duì)4-芐氧基-3-氯苯胺收率的影響, 結(jié)果見表1.

表1 反應(yīng)溫度對(duì)3收率影響Table 1 Effect of reaction temperature on the yield of 3

由表1 中的數(shù)據(jù)可以看出, 4-芐氧基-3-氯苯胺的收率隨著反應(yīng)溫度的升高而增大, 當(dāng)反應(yīng)溫度達(dá)到75 ℃時(shí), 轉(zhuǎn)化率達(dá)83.6%， 但溫度過高, 水合肼分解所產(chǎn)生的初生態(tài)氫還沒有與硝基反應(yīng)便結(jié)合為氫氣逸出, 使收率反而降低[9]. 故反應(yīng)溫度75 ℃比較合理.

2.3 反應(yīng)時(shí)間對(duì)4-芐氧基-3-氯苯胺(3)收率的影響

其他條件及操作與實(shí)驗(yàn)1.2.2節(jié)相同，考察反應(yīng)時(shí)間對(duì)收率的影響, 結(jié)果見表2.

表2 反應(yīng)溫度對(duì)3的影響Table 2 Effect of reaction time on the yield of 3

由表3 中的數(shù)據(jù)可以看出，4-芐氧基-3-氯苯胺收率隨著反應(yīng)時(shí)間的增加而提高，反應(yīng)時(shí)間達(dá)到3 h后，收率增加不再明顯，因此，反應(yīng)時(shí)間3 h比較合理.

2.4 物料物質(zhì)的量比對(duì)4-芐氧基-3-氯苯胺(3)收率的影響

其他條件及操作與實(shí)驗(yàn)1.2.2節(jié)相同，考察物料物質(zhì)的量比對(duì)收率的影響. 結(jié)果見表3.

表3 反應(yīng)物物質(zhì)的量比對(duì)3的影響Table 3 Effect of mole ratios on the yield of 3

從表4 可以看出, 隨著水合肼的用量增加，4-芐氧基-3-氯苯胺的收率提高，但是當(dāng)n(水合肼)∶n(對(duì)氯硝基苯) =8.0∶1,繼續(xù)增加水合肼的用量，對(duì)產(chǎn)物收率的影響極小. 理論上n(4-芐氧基-2-氯硝基苯)∶n(水合肼)=1∶1.5, 但是實(shí)際上，按此比例操作中，收率甚小，原因是水合肼分解出來(lái)的活潑氫中有一部分結(jié)合為氫氣逃逸了[9]. 因此n(水合肼)∶n(4-芐氧基-2-氯硝基苯) =8.0∶1比較合理.

3 結(jié)論

以4-硝基-2-氯苯酚、氯芐起始原料，DMF做溶劑，75 ℃下，選用碳酸鉀為敷酸劑，制得中間體4-芐氧基-3-氯硝基苯，產(chǎn)率93.1%；以然后選用80%水合肼做還原劑，六水合三氯化鐵,活性炭做催化劑，乙醇做溶劑，對(duì)4-芐氧基-2-氯硝基苯進(jìn)行還原，較合理的反應(yīng)條件為∶溫度80 ℃，時(shí)間3 h，n(4-芐氧基-2-氯硝基苯)∶n(水合肼)=8.0∶1下，在此條件下，收率83.6%，兩步總收率77.8%.

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[責(zé)任編輯：張普玉]

Synthesis of drug intermediate 4-benzyloxy-3-chlorobenzenamine

ZHENG Su

(DepartmentofPharmaceuticlEngineering,JiangsuXuzhouVocationalCollegeofPharmaceutics,Xuzhou221116,Jiangsu,China)

Firstly, 4-benzyloxy-3-chloro-1-nitrobenzene was synthesized from benzyl chloride and 2-chloro-4-nitrophenol using potassium carbonate as an acid binding agent in DMF. Seondly, with FeCl3·6H2O-Pd/C as a catalyst and 80% NH2·NH2as an reducing agent in ethanol, 4-benzyloxy-3-chlorobenzenamine was synthesized from 4-benzyloxy-3-chloro-1-nitrobenzene. The reaction temperature, reaction time and mole ratios on the yield of the target product were investigated. The optimum condition was given as follows: the reaction temperature of 80 ℃, reaction time of 3 h, the mole ratio of 80% hydrazine to 4-benzyloxy-3-chloronitrophenoxyl=8∶1, and the yield of target compound was 83.6%. the total yield was about 77.8% with two steps. The target compound was determined by1H-NMR and MS.

4-benzyloxy-3-chlorobenzenamine; 2-chloro-4-nitrophenol; synthesize

2017-01-17.

鄭 蘇(1981-)，女，講師，主要研究方向?yàn)樗幬锘瘜W(xué). E-mail：zhengsu2001@163.com.

O622.4

A

1008-1011(2017)03-0310-04