香豆素類單胺氧化酶B抑制劑的研究進(jìn)展

謝媛媛,黃應(yīng)益,米治勝

(浙江工業(yè)大學(xué) 長三角綠色制藥協(xié)同創(chuàng)新中心，浙江 杭州 310014)

香豆素類單胺氧化酶B抑制劑的研究進(jìn)展

謝媛媛,黃應(yīng)益,米治勝

(浙江工業(yè)大學(xué) 長三角綠色制藥協(xié)同創(chuàng)新中心，浙江 杭州 310014)

單胺氧化酶(MAO)在維持大腦和哺乳動物組織中神經(jīng)遞質(zhì)和生物胺的正常水平中起著重要的作用.MAO-B是治療阿爾茲海默癥(AD)的一個重要靶點(diǎn)，而MAO-A主要用于治療抑郁癥.第一代、第二代MAO-B不可逆抑制劑毒副作用大，臨床應(yīng)用受到限制.隨著老齡化進(jìn)程加劇，尋找一種高效、可逆的MAO-B選擇性抑制劑已迫在眉睫.香豆素類物質(zhì)由于其較強(qiáng)的MAO-B抑制活性近年來得到廣泛的研究，在此回顧近20年香豆素類MAO-B抑制劑的研究進(jìn)展，對它們的構(gòu)效關(guān)系進(jìn)行了闡述和總結(jié).

單胺氧化酶；阿爾茲海默癥；香豆素；構(gòu)效關(guān)系

單胺氧化酶(Monoamine oxidase, MAO)是一類黃素依賴性蛋白，根據(jù)底物選擇性和對抑制劑的靈敏度分為兩種亞型：MAO-A和MAO-B.研究表明：神經(jīng)衰弱等疾病與MAO-A有關(guān)[1]，而MAO-B抑制劑主要用于治療帕金森病和阿爾茲海默癥(AD)[2].作為多巴胺(DA)降解關(guān)鍵酶之一的MAO-B，在大腦內(nèi)使DA降解為3,4-二羥基苯乙酸和4-羥基-3-甲氧基苯乙酸，同時產(chǎn)生過氧化氫分子.過氧化氫會和鐵離子通過一系列反應(yīng)，生成活性氧簇，包括負(fù)氧離子、過氧化氫自由基、水自由基及羥基自由基等.高濃度的活性氧簇會對腦內(nèi)的細(xì)胞產(chǎn)生神經(jīng)毒性作用，加重AD患者的病情[3].香豆素具有芳香性和熒光性[4-5]，在自然界中普遍存在[6]，特別是傘形、蕓香、豆和菊等科植物中多見.現(xiàn)代研究表明：香豆素類化合物具有眾多的藥理活性，如抗菌[7]、抗病毒[8]、抗腫瘤[9]、抗氧化[10]、抗艾滋病[11]等，在臨床上具有廣泛的應(yīng)用.同時，由于其較強(qiáng)的MAO-B抑制活性和易于進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾的特性，近年來得到了科研工作者的青睞.早期的第一代、第二代MAO-B不可逆抑制劑毒副作用大，臨床應(yīng)用受到限制.盡管自21世紀(jì)自MAO蛋白晶體結(jié)構(gòu)確證以來，MAO與底物和抑制劑的作用機(jī)制研究已經(jīng)有了很大的進(jìn)展，但目前設(shè)計(jì)可逆的選擇性MAO抑制劑還無規(guī)律可循.本課題組綜述了近年來香豆素類MAO-B抑制劑的研究進(jìn)展，對其結(jié)構(gòu)和抑制機(jī)制進(jìn)行討論，為進(jìn)一步化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾和篩選出更有效的先導(dǎo)物奠定基礎(chǔ).

1 具有MAO-B抑制活性的香豆素及其衍生物

1981年，Kadir等[12]發(fā)現(xiàn)在傘形酮的7位羥基上引入磷酸酯基團(tuán)可得到具有MAO抑制活性的香豆素衍生物1，這是人們第一次偶然發(fā)現(xiàn)香豆素具有抑制MAO的作用.但是直到20世紀(jì)90年代初，隨著不斷的從天然產(chǎn)物如PsoraleacorylifoliaL.[13],PeucedanumjaponicumL.[14]和MonascusankaK.[15]中提取得到一些香豆素類MAO抑制劑，如Praeruptorin(2)，Xanthotoxin(3)，Psoralen(4)，Bergapten(5)和Monankarins(6)，人們才將香豆素母核做為設(shè)計(jì)MAO抑制劑的結(jié)構(gòu)骨架.雖然這些天然香豆素的MAO抑制活性普遍較差，但通過結(jié)構(gòu)修飾就可獲得潛在的MAO選擇性抑制劑.例如Carotti等[16]對蕓香科屬GeijeraparvifloraL.的植物葉中提取得到的Geiparvarin(7)去甲基化，衍生出潛在的MAO-B選擇性抑制劑(8)，pIC50(半數(shù)致死率)=7.55.化合物1～8的結(jié)構(gòu)式分別為

進(jìn)入21世紀(jì)以來，許多課題組將他們的研究重點(diǎn)放在了香豆素的結(jié)構(gòu)修飾上，包括與母核鏈接的取代基的個數(shù)、取代位置、體積大小、親脂性、空間位阻和電荷性等，希望能夠獲得高活性和選擇性的MAO抑制劑.而其中研究最多的就是香豆素C-7位和C-3位的結(jié)構(gòu)修飾，本課題組將從這兩方面綜述近年來香豆素類MAO-B抑制劑的研究進(jìn)展.

1.1 C-7位結(jié)構(gòu)改造

藥物構(gòu)效關(guān)系(Structure-activity relationship, SAR)研究表明，香豆素類衍生物對MAO抑制的選擇性主要由7位取代基與母核之間的連接鏈的性質(zhì)決定.Carotti等[17]合成了C-7位不同取代(醚基、酮基、酯基和氨基等)的香豆素類化合物，研究取代基、位阻、親脂性與活性和選擇性之間的關(guān)系，結(jié)果表明：苯基與香豆素之間以醚鍵作為連接鏈比碳鏈、氨基、硫醚鍵和磺酸連接時得到衍生物的MAO-B抑制活性和選擇性都要好；7-芐氧基香豆素比7-苯氧基香豆素活性要高2～3個數(shù)量級，C-7位用苯乙氧基取代與7-芐氧基香豆素活性相差無幾，然而再延長碳鏈時，其MAO-A/B抑制活性均下降；苯基鹵代后對MAO-B抑制力升高.最終篩選出了MAO-B抑制活性和選擇性較優(yōu)的化合物7-(3-氯芐氧基)-3-甲基香豆素.

Müller等先后在1990年[18]和1994年[19]報道了C-7位取代香豆素對MAO-B的抑制活性.發(fā)現(xiàn)在香豆素的C-7位引入五元雜環(huán)(呋喃、噻唑、噁唑和咪唑等)可以得到活性非常高的MAO-B選擇性抑制劑，如化合物9對MAO-B的IC50=0.5 nmol/L，SI=700(SI=IC50(MAO-A)/IC50(MAO-B))，化合物10的IC50=0.6 nmol/L，SI=33 333，化合物11的IC50=1 nmol/L，SI>10 000.但C-7位若被苯磺酸酯取代，這類衍生物則成了MAO-A的選擇性抑制劑[20].化合物9～11的結(jié)構(gòu)式分別為

2000年，Gnerre等[21]在香豆素的C-7位引入芐氧基，體外實(shí)驗(yàn)表明，這些化合物均優(yōu)先抑制MAO-B，且IC50在納摩爾級.分子模擬結(jié)果表明：在MAO-B中香豆素環(huán)往往堆積在Try398，Try435之間，形成π-π鍵；而在MAO-A中香豆素不僅沒有和Try407和Try444形成π-π鍵，并且離FAD和MAO活性催化相關(guān)的氨基Thr399，Gln206和Cys172較遠(yuǎn).

2006年，Carotti等[22]對C-7位取代作了更加深入的研究.SAR研究結(jié)果顯示，取代基的親脂性是影響MAO-B抑制活性的關(guān)鍵因素，隨著C-7位取代基親脂性增強(qiáng)，它們對MAO-B的抑制活性也隨之增加，化合物12～15對MAO-B的IC50分別為940，110，14，4 nmol/L，結(jié)構(gòu)式分別為

Schapirahv等[23]報道高活性的MAO-B選擇性抑制劑沙芬酰胺(Safinamide)(IC50=0.45 μmol/L，SI=700)，其作用是可逆的，故該藥耐受性高，不良反應(yīng)小，還具有神經(jīng)保護(hù)功能，是最受關(guān)注的抗帕金森藥物之一，已于2015年2月在歐盟獲批上市.2007年Binda研究小組[24]模仿Safinamide合成了7-(3-氯芐氧基)-4-(甲胺基)甲基香豆素(16)(IC50=0.10 μmol/L，SI=157)和7-(3-氯芐氧基)-4-甲?；愣顾?17)(IC50=0.40 μmol/L，SI=27.5)，體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)表明，雖然它們的選擇性較Safinamide差，但仍是強(qiáng)效、短暫和可逆的MAO-B選擇性抑制劑.分子模擬對接結(jié)果顯示，高M(jìn)AO-B選擇性是因?yàn)镾afinamide，16和17橫跨在MAO-B的入口空腔和底物空腔，與MAO-B牢固結(jié)合，而MAO-A卻只有一個底物空腔.與其他空腔橫跨型可逆抑制劑不同，這三個化合物的極性基團(tuán)與FAD前親水部分如保留的水分子和部分氨基酸殘基會以氫鍵鏈接，而不是范德華力或疏水作用.Safinamide，16和17的結(jié)構(gòu)式分別為

Pisani等[25]也報道過在7-芐氧基香豆素的C-4位引入適當(dāng)?shù)臉O性基團(tuán)可提高抑制劑的藥代動力學(xué)性質(zhì)和成藥性.利用計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)的方法[26]，對這一系列化合物作了拓展，發(fā)現(xiàn)了幾個苗頭化合物，為設(shè)計(jì)香豆素為母核的多靶點(diǎn)抗AD藥物打下了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ).

1.2 C-3位結(jié)構(gòu)改造

2015年，Lan等[35]參考7-芐氧基香豆素，成功在C-3位的苯環(huán)上引入芐氧基得到高活性、高選擇性的MAO-B抑制化合物21(IC50=60.1 nmol/L,SI=1 664).分子模擬結(jié)果顯示C-3位苯環(huán)與Tyr326形成π-π鍵堆積，芐氧基被入口空腔的氨基酸殘基片段包圍，C-6位甲基靠近FAD輔酶因子.這類抑制劑不但豐富了抗AD的化合物庫，而且給其他研究者提供了另一種有效簡便的設(shè)計(jì)思路.化合物21的結(jié)構(gòu)式為

2012年，Serra等[36]模仿2-羥基異黃酮的結(jié)構(gòu)，以4-羥基香豆素(22)與二醋酸碘苯反應(yīng)得到的兩性離子(23)為原料，與苯硼酸經(jīng)過Suzuki反應(yīng)制得4-羥基-3-芳基香豆素(24).該課題組報道未取代的3-苯基-4-羥基香豆素并沒有MAO抑制活性，而當(dāng)苯環(huán)對位引入甲氧基時發(fā)現(xiàn)潛在的MAO-B抑制活性.這類以異黃酮/香豆素設(shè)計(jì)的MAO-B抑制劑為抗PD和AD的藥物研發(fā)提供了新的思路.化合物24的合成路線為

利用生物電子等排原理，若用芳雜環(huán)代替苯環(huán)，衍生出的化合物也有極大的概率具有MAO-B抑制活性.2011年，Delogu等[37]報道當(dāng)用噻吩環(huán)或吲哚環(huán)取代苯環(huán)，且C-7位存在甲氧基時，對MAO-B的IC50達(dá)到納摩爾級.分子蛋白對接模擬顯示：在hMAO-B空腔內(nèi)，吲哚環(huán)定向指向由Tyr398和Tyr435構(gòu)成的“芳香口袋”之間的FAD輔酶因子，并且NH與FAD的N5形成氫鍵.但噻吩環(huán)與FAD沒有氫鍵作用，只與“芳香口袋”的氨基酸殘基形成較強(qiáng)的分子堆積力.化合物25和26的結(jié)構(gòu)式分別為

3-芳基香豆素被廣泛地報道，鮮有人關(guān)注C-3位乙?；?、苯甲?；Ⅳ然?、酯基、甲酰肼和氨基甲酸酯取代的香豆素類化合物.2004年Chimenti等[38]研究了其中幾類化合物對MAO-B的抑制活性，發(fā)現(xiàn)香豆素-3-羧酸(27)是一類高活性的MAO-B選擇性抑制劑，當(dāng)C-7位沒有取代基，C-6位分別引入H，CH3，Br，Cl或者NO2時，它們對MAO-B的抑制能力相差不大，但選擇性逐漸降低.香豆素-3-甲酰氯(28)對MAO-A和MAO-B的抑制活性都很強(qiáng)，但在C-6位引入H，CH3，Br，Cl或者NO2時對MAO抑制活性和選擇性并沒有影響.香豆素-3-甲酸乙酯(29)的MAO-B抑制活性在微摩爾級.N-芳基香豆素-3-甲酰胺的活性普遍較高[39]，其中化合物30對MAO-B的IC50=1.4 nmol/L，SI>6 664，在C-7位引入芐氧基后MAO-B抑制活性下降到微摩爾級.化合物27～30結(jié)構(gòu)式分別為

2011年Secci等[40]在前述研究的基礎(chǔ)上發(fā)現(xiàn)在C-7位引入芐氧基可使香豆素-3-甲酸乙酯的MAO-B抑制活性提高到納摩爾級，其中活性較高的7-芐氧基香豆素-3-甲酸乙酯(31)對hMAO-B的IC50=7 nmol/L，SI>14 625.同時還發(fā)現(xiàn)3-乙酰基香豆素也具有MAO-B選擇性抑制能力，如6,8-二溴-3-乙?；愣顾?32)對hMAO-B的IC50=200 nmol/L，SI>50.當(dāng)用苯基替代乙?；募谆鶗r，MAO-B的抑制活性下降，原因可能是苯環(huán)的空間位阻比較大.香豆素-3-甲酰肼(33)也是一個高活性和選擇性的MAO-B抑制劑，對hMAO-B的IC50=3 nmol/L，SI>31 056，NH2上的一個H被苯環(huán)取代時，活性下降.化合物31，32和33的結(jié)構(gòu)式分別為

上述結(jié)果引起了之前對3-芳基香豆素做過大量研究的Matos等的關(guān)注，2012年他們[27]報道了將香豆素-3-甲酰胺的酰胺鍵反轉(zhuǎn)后得到的香豆素-3-氨基甲酸酯對MAO-B的抑制活性，化合物34和35的IC50=0.17 μmol/L，SI>6 664 μmol/L和0.045 μmol/L，SI>2 222.化合物34，35的結(jié)構(gòu)式分別為

2014年，Matthias等[41]報道了與前者類似的7-脂肪炔氧基香豆素-3-甲酸乙酯類化合物.考察了脂肪炔鏈鏈長及C-6，C-7，C-8位取代對MAO-B抑制活性和選擇性的影響.發(fā)現(xiàn)7-丙炔氧基香豆素-3-甲酸乙酯(36)對MAO-A/B的抑制活性都在微摩爾級，其中MAO-A的IC50=1.57 μmol/L,MAO-B的IC50=1.79 μmol/L.MAO的抑制活性隨著脂肪炔鏈的延長而逐步升高，3-(5-己炔氧基)香豆素-3-甲酸乙酯(37)的MAO-A的IC50=9.7 nmol/L，MAO-B的IC50=1.5 nmol/L，MAO-B抑制能力比化合物36提升了3個數(shù)量級.可逆性檢測實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)化合物37是高活性、可逆的選擇性MAO-B抑制劑.化合物36～37的結(jié)構(gòu)式分別為

2 以香豆素母核為骨架的多靶點(diǎn)抗AD的MAO-B抑制劑

對于阿爾茲海默癥的治療，傳統(tǒng)的治療策略主要是針對單一靶點(diǎn)，采用“一個藥物、一個靶點(diǎn)、一種疾病”的治療模式，不能達(dá)到理想的治療效果.多靶點(diǎn)抗AD化合物可以調(diào)節(jié)與AD相關(guān)的多個信號通路或靶標(biāo)，有可能在臨床上產(chǎn)生顯著療效，同時彌補(bǔ)多種藥物聯(lián)合使用造成的生物利用度、藥物動力學(xué)和藥物代謝相互作用等方面的缺陷.

2015年，Huang等[42]以氯喹啉和香豆素為結(jié)構(gòu)骨架設(shè)計(jì)了同時具有金屬螯合能力、抗Aβ淀粉樣聚集和MAO-B抑制活性的化合物38和39.化合物38對MAO-B的抑制能力最強(qiáng)(IC50=81 nmol/L,SI>1 234)，但遺憾的是它對MAO-B抑制是不可逆的，化合物39是可逆的MAO-B抑制劑(IC50=0.423 μmol/L,SI=242).經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)C-7位的亞胺鍵影響抑制的可逆性，亞胺雙鍵被還原后可獲得可逆的選擇性抑制劑，但活性相對亞胺較弱.化合物38，39的結(jié)構(gòu)式分別為

乙酰膽堿酯酶是阿爾茲海默癥非常重要的治療靶點(diǎn)之一，2015年Xie等[43]將乙酰膽堿酯酶抑制劑他克林(Tacrine)和香豆素通過哌嗪環(huán)橋連在一起，得到香豆素類衍生物40.實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明：鏈長對MAO-B的活抑制性無重要影響，而香豆素C-3，C-4位的取代基對活性起關(guān)鍵作用，甲氧基、乙氧基、三氟甲基或氨基取代時效果均不佳，苯基取代后甚至沒有抑制活性.當(dāng)n=2，m=3，R1=R2=Me時得到化合物的活性較優(yōu)(MAO-B的IC50=0.24 μmol/L,SI=63，eeAChE的IC50=34 nmol/L)，而且能快速的透過血腦屏障(BBB)，是一類短暫、可逆和有選擇性的MAO-B和AChE的雙靶點(diǎn)抗AD苗頭化合物.這類衍生物的結(jié)構(gòu)通式為

Farina等[44]將乙酰膽堿酯酶抑制劑多奈哌齊和香豆素橋連起來得到香豆素衍生物41.烷烴作為連接鏈可得到較高活性的目標(biāo)產(chǎn)物，但選擇性較差，而改用苯環(huán)時可得到高活性、可逆的選擇性雙靶點(diǎn)化合物.R1=CH2OH，R2=H，R3=H，苯環(huán)對位連接得較優(yōu)的苗頭化合物(MAO-A的IC50=16 μmol/L,MAO-B的IC50=10 nmol/L,SI=63，AChE的IC50=0.12 μmol/L，BChE的IC50=9.3 μmol/L).體外試驗(yàn)結(jié)果表明：此化合物能有效地降低H2O2誘導(dǎo)細(xì)胞的死亡率，還具有較優(yōu)的脂水分布系數(shù)和低細(xì)胞毒性.化合物41的設(shè)計(jì)思路為

2016年，Xie等[45]拓展了這方面的工作，保留了六氫吡啶環(huán)設(shè)計(jì)了如下兩類衍生物42和43，對hAChE和hBuChE的抑制活性都在微摩爾級，能選擇性抑制hMAO-B.研究發(fā)現(xiàn)與化合物42不同的是，香豆素C-3和C-4位的取代基對MAO-B抑制活性并沒有影響.其中化合物44的綜合活性較優(yōu)，能快速透過血腦屏障而未見HepG2的細(xì)胞毒性.化合物42～44的結(jié)構(gòu)式分別為

3 結(jié) 論

自從天然產(chǎn)物中分離得到香豆素類MAO-B抑制劑以來，人們設(shè)計(jì)并合成了結(jié)構(gòu)多樣的香豆素衍生物，進(jìn)行了藥理活性測試以及藥物構(gòu)效關(guān)系的探討，發(fā)現(xiàn)取代基的大小、空間位阻、取代位置和親脂性等是影響MAO-B抑制活性的關(guān)鍵所在，并且獲得了一些高活性、高選擇性、低細(xì)胞毒性和可逆的苗頭化合物.隨著高通量藥物篩選和計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)方法等的發(fā)展，研發(fā)針對多個信號通路或靶標(biāo)的多靶點(diǎn)抗AD香豆素類化合物，將是未來抗AD藥物研發(fā)新方向.

[1] 楊小瑩，陳杰，楊新明，等.抗抑郁藥物及其研究方法的進(jìn)展[J].中國中藥雜志，2007，32(9)：770-771.

[2] MANDEL S, GELDENHUYS W J, AMIT T, et al. Novel multifunctional anti-Alzheimer drugs with various CNS neurotransmitter targets and neuroprotective moieties[J]. Current alzheimer research，2007，4：522-536.

[3] YOUDIM M B, BUCCAFUSCO J J. Multi-functional drugs for various CNS targets in the treatment of neurodegenerative disorders[J]. Trends in pharmacological sciences，2005，26：27-35.

[4] 陳慶峰，高建榮，韓亮，等.新型香豆素染料的合成及熒光性能研究[J].浙江工業(yè)大學(xué)學(xué)報，2013，41(2)：191-194.

[5] 韓亮，康蕊，張敏，等.新型“D-π-A”香豆素?zé)晒馊玖系暮铣杉肮庾V性能[J].浙江工業(yè)大學(xué)學(xué)報，2013，41(2)：191-194.

[6] 楊春，程文亮，梅建鳳，等.柳葉臘梅中總香豆素的提取工藝研究及純化[J].浙江工業(yè)大學(xué)學(xué)報，2012，40(3)：247-249.

[7] MANOJKUMAR P, RAVI T K, GOPLAKRISHNAN S.Antioxidant and antibacterial studies of arylazopyrazoles and arylhydrazonopyrazolones containing coumarin moiety[J]. European journal of medicinal chemistry，2009，44(11)：4690-4694.

[8] TRIVEDI J C, BARIWAL J B, UPADHYAY K D, et al. Improved and rapid synthesis of new coumarinylchalcone derivatives and their antiviral activity[J]. Tetrahedron letters，2007，48(48)：8472-8474.

[9] ZHANG Wengjuan, LI Zhi, ZHOU Meng, et al. Synthesis and biological evaluation of 4-(1,2,3-triazol-1-yl) coumarin derivatives as potential antitumor agents[J]. Bioorganic and medicinal chemistry letters，2014，24(3)：799-807.

[10] KOSTOVA I. Synthetic and natural coumarins as antioxidants[J]. Mini-reviews in medicinal chemistry，2006，6(4)：365-374.

[11] MA Tao, LIU Li, XUE Hai, et al. Chemical library and structure-activity relationships of 11-demethyl-12-oxo calanolide A analogues as anti-HIV-1 agents[J]. Journal of medicinal chemistry，2008，51(5)：1432-1446.

[12] KADIR H A, KNOWLES C O. Inhibition of rat brain monoamineoxidase by insecticides, acaricides and related compounds[J]. General pharmacology，1981，12：239-247.

[13] KONG L D, TAN R X, WOO A Y, et al. Inhibition of rat brain monoamine oxidase activities by psoralen and isopsoralen: implications for the treatment of affective disorders[J]. Journal of pharmacological and toxicological methods，2001，88：75-80.

[14] HUONG D T, CHOI H C, RHO T C, et al. Inhibitory activity of monoamine oxidase by coumarins from peucedanum japonicum[J]. Archives of pharmacal research，1999，22：324-326.

[15] HOSSAIN C F, OKUYAMA E, YAMAZAKI M A. A new series of coumarin derivatives having monoamine oxidase inhibitory activity from monascusanka[J]. Chemical and pharmaceutical bulletin，1996，44：1535-1539.

[16] CAROTTI A, CARRIERI A, CHIMICHI S, et al. Natural and synthetic geiparavins are strong and selective MAO-B inhibitors synthesis and SAR studies[J]. Bioorganic and medicinal chemistry letters，2002，12：3551-3555.

[17] CATTO M, NICOLOTTIO, LEONETTI F, et al. Structural insights into monoamine oxidase inhibitory potency and selectivity of 7-substituted coumarins from ligand and target-based approaches[J]. Journal of medicinal chemistry，2006，49：4912-4925.

[18] RENDENBACH-MüLLER B, SCHLECKER R, TRAUT M, et al. Synthesis of coumarins as subtype-selective inhibitors of monoamine oxidase inhibitors[J]. Bioorganic and medicinal chemistry letters，1994，4：1195-1198.

[19] FRICKEL F F, KUEKENHOEHNER T, RENDENBACH-MüLLER B, et al. Preparation of 7-(heterocyclylmethoxy)coumarins as monoamine oxidase inhibitors: Germany, DE3834860[P].1990-04-19.

[20] MüLLER B, BULRICH K, WEIFENBACH H.[(Aryl)alkyloxy]thiocoumarins, process for their preparation and therapeutical agents containing them: Europe, EP594036[P].1994-04-27.

[21] GNERRE C, CATTO M, FRANCESCO L, et al. Inhibition of monoamine oxidase by functionalized coumarin derivatives: biological activities, QSAR, and 3D-QSARs[J]. Journal of medicinal chemistry，2000，43:4747-4758.

[22] CAROTTI A, ALTOMARE C, CATTO M, et al. Lipophilicity plays a major role in modulating the inhibition of monoamine oxidase B by 7-substituted coumarins[J]. Chemistry and biodiversity，2006，3：134-149.

[23] SCHAPIRAHV A. Safinamide in the treatment of Parkinson's disease[J]. Expert opin pharmacother，2010，11(13)：2261-2268.

[24] BINDA C, WANG J, PISANI L, et al. Structures of human monoamine oxidase B complexes with selective noncovalent inhibitors: safinamide and coumarin analogs[J]. Journal of medicinal chemistry，2007，50(23)：5848-5852.

[25] PISANI L, MUNCIPINTO G, MISCIOSCIA T F, et al. Discovery of a novel class of potent coumarin monoamine oxidase B inhibitors: development and biopharmacological profiling of 7-[(3-chlorobenzyl)oxy]-4-[(methylamino)methyl]-2H-chromen-2-one methanesulfonate (NW-1772) as a highly potent, selective, reversible, and orally active monoamine oxidase B inhibitor[J]. Journal of medicinal chemistry，2009，52：6685-6706.

[26] PISANI L, FARINA R, NICOLOTTI O, et al. In silico design of novel 2H-chromen-2-one derivatives as potent and selective MAO-B inhibitors[J]. European journal of medicinal chemistry，2015，89：98-105.

[28] MATOS M J, VIA D, QUEZADA E, et al. A new series of 3-phenyl coumarins as potent and selective MAO-B inhibitors[J]. Bioorganic and medicinal chemistry letters，2009，19：3268-3270.

[29] MATOS M J, VIA D, PICCIAU C, et al. Synthesis and evaluation of 6-methyl-3-phenylcoumarins as potent and selective MAO-B inhibitors[J]. Bioorganic and medicinal chemistry letters，2009，19：5053-5055.

[30] SANTANA L, ORALLO F, VIA D, et al. Use of 6-substituted 3-phenylcoumarins as selective monoamine oxidase B inhibitors for treating neurodegenerative diseases and obesity and preparation of new derivatives：Spain，ES2343347[P].2010-07-28.

[31] MATOS M J, VIA D, JANEIRO P, et al. New halogenated 3-phenylcoumarins as potent and selective MAO-B inhibitors[J]. Bioorganic and medicinal chemistry letters，2010，20：5157-5160.

[32] MATOS M J, RODRGUEZ-ENRQUEZ R, VILAR S, et al. Potent and selective MAO-B inhibitory activity: amino-versusnitro-3-arylcoumarin derivatives[J]. Bioorganic and medicinal chemistry letters，2015，25：642-648.

[33] MATOS M J, VZQUEZ-RODRIGUEZ S, URIARTE E, et al. MAO inhibitory activity modulation: 3-phenylcoumarinsversus 3-benzoylcoumarins[J]. Bioorganic and medicinal chemistry letters，2011，21：4224-4227.

[34] MATOS M J, TERN C, PéREZ-CASTILLO Y, et al. Synthesis and study of a series of 3-arylcoumarins as potent

and selective monoamine oxidase B inhibitors[J]. Journal of medicinal chemistry，2011，54：7127-7137.

[35] LAN Jinshuai, PAN Longfei, XIE Saisai, et al. Synthesis and evaluation of 6-methylcoumarinderivatives as potent and selective monoamineoxidase B inhibitors[J]. Medicinal chemical communications，2015，6：592-600.

[36] SERRA S, FERINO G, MATOS M J, et al. Hydroxycoumarins as selective MAO-B inhibitors[J]. Bioorganic and medicinal chemistry letters，2012，22：258-261.

[37] DELOGU G, PICCIAU C, FERINO G, et al. Synthesis, human monoamine oxidase inhibitory activity and molecular docking studies of 3-heteroarylcoumarinderivatives[J]. European journal of medicinal chemistry，2011，46：1147-1152.

[38] CHIMENTI F, SECCI D, BOLASCO A, et al. Inhibition of monoamine oxidases by coumarin-3-acyl derivatives: biological activity and computational study[J]. Bioorganic and medicinal chemistry letters，2004，14：3697-3703.

[39] CHIMENTI F, SECCI D, BOLASCO A, et al. Synthesis, molecular modeling, and selective inhibitory activity against human monoamine oxidases of 3-carboxamido-7-substituted coumarins[J]. Journal of medicinal chemistry，2009，52：1935-1942.

[40] SECCI D, CARRADORI S, BOLASCO A, et al. Synthesis and selective human monoamineoxidase inhibition of 3-carbonyl, 3-acyl, and 3-carboxyhydrazidocoumarin derivatives[J]. Europeanjournal of medicinal chemistry，2011，46：4846-4852.

[41] MERTENS M D, HINZ S, MüLLER C E, et al. Alkynyl-coumarinyl ethers as MAO-B inhibitors[J]. Bioorganic and medicinal chemistry，2014，22：1916-1928.

[42] HUANG Ming, XIE Saisai, JIANG Neng, et al. Multifunctional coumarin derivatives: monoamine oxidase B(MAO-B) inhibition, anti-b-amyloid (Aβ) aggregation and metalchelation properties against Alzheimer’s disease[J]. Bioorganic and medicinal chemistry letters，2015，25：508-513.

[43] XIE Saisai, WANG Xiaobing, JIANG Neng, et al. Multi-target tacrine-coumarin hybrids: cholinesterase andmonoamine oxidase B inhibition properties against Alzheimer's disease[J]. European journal of medicinal chemistry，2015，95：153-165.

[44] FARINA R, PISANI L, CATTO M, et al. Structure-based design and optimization of multitarget-directed2H-chromen-2-one derivatives as potent inhibitors of monoamine oxidase B and cholinesterases[J]. Journal of medicinal chemistry，2015，58：5561-5578.

[45] XIE Saisai, LAN Jinshuai, WANG Xiaobing, et al. Design, synthesis and biological evaluation of novel donepezil-coumarin hybrids as multi-target agents for the treatment of Alzheimer’s disease[J]. Bioorganic and medicinal chemistry letters，2016，24：1528-1539.

(責(zé)任編輯：劉 巖)

A comprehensive review on coumarin derivatives as monoamine oxidase B inhibitors

XIE Yuanyuan, HUANG Yingyi, MI Zhisheng

(Collaborative Innovation Center of Yangtze River Delta Region Green Pharmaceutical, Zhejiang University of Technology, Hangzhou 310014, China)

Monoamine oxidase(MAO) plays a critical role in regulating intracellular levels of neurotransmitters and biogenic amines in brain and peripheral tissues. MAO-B is one of the crucial targets for the treatment of Alzheimer’s diseases, and MAO-A is for depression. However, earlier MAO-B inhibitors are almost irreversible and limited in clinical application because of their side effects. With the acceleration of aging process, it has been extremely urgent to seek efficient, selective MAO-B inhibitors with less side effects. This review highlights recent major advances in studying coumarin derivatives as MAO-B inhibitors and salient findings related to structure-activity relationship(SAR).

MAO; Alzheimer’sdiseases; coumarins; SAR

2016-10-09

國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(21576239)

謝媛媛(1976-)，女，安徽宿州人，教授，博士生導(dǎo)師，主要從事藥物及中間體的綠色合成新方法、新技術(shù)工藝研究，E-mail：xyycz@zjut.edu.cn.

R914

A

1006-4303(2017)04-0394-07