注射用尼可地爾藥物利用評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)的建立與成效*

呂 漫，何冬黎，魏安華

（1.武漢科技大學(xué)附屬武漢市普仁醫(yī)院，湖北 武漢 430030； 2.湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬隨州醫(yī)院，湖北 隨州441300； 3.華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院，湖北 武漢 430030）

藥物利用評(píng)價(jià)（DUE）是美國(guó)醫(yī)院藥師學(xué)會(huì)在1981年提出的概念，可用于判斷藥物使用的適應(yīng)證、禁忌證、給藥劑量、給藥途徑、藥物配伍、聯(lián)合用藥等是否合理，已廣泛用于醫(yī)療機(jī)構(gòu)內(nèi)藥物評(píng)價(jià)體系［1-2］。尼可地爾通過擴(kuò)張雙重冠狀動(dòng)脈緩解冠狀動(dòng)脈痙攣，增加冠狀動(dòng)脈血流量，從而減輕心肌缺血，改善胸痛癥狀，常被用于經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)（PCI）后的心肌保護(hù)，改善心絞痛、心力衰竭、急性心肌梗死預(yù)后，以及造影劑腎病的預(yù)防［3-4］。因尼可地爾獨(dú)特的擴(kuò)血管藥理特性，其超藥品說明書用藥現(xiàn)象也日益增多，且存在濫用趨勢(shì)。本研究中參考藥品說明書及相關(guān)指南、文獻(xiàn)，初步建立了注射用尼可地爾DUE 標(biāo)準(zhǔn)，并對(duì)我院住院患者使用注射用尼可地爾的合理性和規(guī)范性進(jìn)行評(píng)價(jià)，旨在為臨床合理使用該藥提供參考?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 DUE 標(biāo)準(zhǔn)的建立及應(yīng)用

1.1 標(biāo)準(zhǔn)建立

以注射用尼可地爾（商品名為瑞科喜，北京四環(huán)科寶制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20120070，規(guī)格為每支12 mg）的藥品說明書為基礎(chǔ)，參考《非ST段抬高型急性冠脈綜合征診斷和治療指南（2016 年）》《高齡老年（≥75 歲）急性冠脈綜合征患者規(guī)范化診療專家共識(shí)》《穩(wěn)定性冠心病診斷與治療指南》［5-7］及《2018 冠心病合理用藥指南第2 版》等相關(guān)指南，建立該藥DUE 標(biāo)準(zhǔn)草案，再組織院內(nèi)專家（其中心內(nèi)科主任醫(yī)師2 名、臨床藥學(xué)主任藥師3 名及主任護(hù)師1 名）對(duì)標(biāo)準(zhǔn)的每個(gè)條目進(jìn)行論證，專家對(duì)標(biāo)準(zhǔn)中的大部分內(nèi)容給予肯定，對(duì)超藥品說明書用藥、藥物相互作用、藥品不良反應(yīng)（ADR）處理與監(jiān)測(cè)及特殊人群的監(jiān)測(cè)提出了修改意見，最后經(jīng)過討論，結(jié)合專家意見，從科學(xué)性、實(shí)用性及可行性方面進(jìn)行修改和完善，形成最終標(biāo)準(zhǔn)。詳見表1［3-5，8］。

1.2 標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)用

根據(jù)表1 設(shè)計(jì)注射用尼可地爾使用調(diào)查表，主要內(nèi)容包括患者的性別、年齡、住院天數(shù)、科室、臨床診斷、用法用量、溶劑選擇、聯(lián)合用藥、ADR 等信息，以及注射用尼可地爾DUE 標(biāo)準(zhǔn)涉及的全部條款。以“注射用尼可地爾”為關(guān)鍵詞，檢索醫(yī)院信息系統(tǒng)2020 年10 月至2021 年3 月的出院患者電子病歷，納入有詳細(xì)使用注射用尼可地爾的用藥醫(yī)囑；患者基本資料齊全；用藥時(shí)間、療程、用法與用量記錄齊全；病程記錄完整。將電子病歷信息逐項(xiàng)錄入Excel 軟件并進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

表1 注射用尼可地爾DUE標(biāo)準(zhǔn)Tab.1 DUE criteria for Nicorandil for Injection

2 結(jié)果

2.1 患者基本情況

共納入500 例患者，其中男346 例（69.20%），女154 例（30.80%）；平均年齡（60.89±14.96）歲；平均住院天數(shù)（10.50±4.58）d；主要涉及24個(gè)科室，其中心血管 內(nèi) 科145 例（29.00%）、心 臟 大 血 管 外 科98 例（19.60%）、小 兒 外 科61 例（12.20%）、外 科58 例（11.60%）、其他科室138例（27.60%）。

2.2 合理用藥評(píng)價(jià)

分析用藥的指征、過程、結(jié)果可知，該院注射用尼可地爾用藥合理率為68.20%，不合理用藥主要表現(xiàn)在超藥品說明書用藥、給藥劑量不適宜和溶劑選擇不當(dāng)?shù)?，詳見?。其中超藥品說明書用藥131 例（26.20%），主要表現(xiàn)在超適應(yīng)證用藥和冠脈內(nèi)推注給藥方式，而超適應(yīng)證用藥主要表現(xiàn)在外科手術(shù)中用藥，其中小兒外科61 例（12.20%），其他外科46 例（9.20%）。給藥劑量不合理主要表現(xiàn)在藥物給藥濃度不適宜，超過或未達(dá)到藥品說明書規(guī)定的藥物濃度要求。溶劑選擇不合理主要表現(xiàn)在選擇了更高濃度葡萄糖溶液。用藥禁忌主要為急性肺水腫。特殊人群包括兒童61 例（12.20%），年齡≥75 歲的老年患者48 例（9.60%），肝腎功能異?；颊?1 例（4.20%）。用藥過程，未發(fā)生與藥物有關(guān)的ADR 及肝腎功能進(jìn)一步惡化，無孕婦及哺乳期婦女使用該藥物情況。

表2 注射用尼可地爾DUE結(jié)果（n=500）Tab.2 DUE result of Nicorandil for Injection（n=500）

患者使用注射用尼可地爾后，癥狀、體征均有一定程度的改善，臨床常規(guī)監(jiān)測(cè)血常規(guī)、肝腎功能等指標(biāo)，觀察患者頭痛頭暈、潰瘍等ADR，根據(jù)Karch-Lasagna ADR 評(píng)價(jià)方法，評(píng)價(jià)結(jié)果為“很可能”“可能”的ADR有12 例（2.40%），均上報(bào)國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心，其中8 例為血小板減少，參照常見不良反應(yīng)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)（CTCAE 5.0版），為1級(jí)不良反應(yīng)，無需治療和停藥，4 例為頭痛、血壓降低和咳嗽，予停藥并對(duì)癥處理后均有所好轉(zhuǎn)。

3 討論

尼可地爾屬血管擴(kuò)張藥，作為三磷酸腺苷（ATP）敏感鉀通道開放劑，可通過打開ATP 敏感的K+通道，關(guān)閉細(xì)胞膜中的T 型電壓門控Ca2+通道，誘導(dǎo)細(xì)胞膜電位的超極化［9］；還可通過產(chǎn)生一氧化氮（NO）擴(kuò)張血管，通過激活鳥苷酸環(huán)化酶（GC）和下游蛋白激酶G（PKG）產(chǎn)生環(huán)磷酸鳥苷（cGMP），激活磷酸化底物，發(fā)揮類硝酸酯特性［8］。但根據(jù)注射用尼可地爾藥品說明書，其僅被批準(zhǔn)用于不穩(wěn)定型心絞痛患者，故臨床存在大量超藥品說明書用藥情況，包括各類冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟?。ê?jiǎn)稱冠心?。┗颊撸毙孕募」Ｋ繮CI術(shù)后長(zhǎng)期應(yīng)用、預(yù)防造影劑腎病、PCI 圍術(shù)期及術(shù)后二級(jí)預(yù)防及急性心力衰竭等。

根據(jù)《冠狀動(dòng)脈微血管疾病診斷和治療的中國(guó)專家共識(shí)》，尼可地爾被推薦用于治療冠脈微血管心絞痛［10］。根據(jù)2018年發(fā)布的《冠心病合理用藥指南（第2版）》，尼可地爾被推薦作為改善冠心病患者心肌缺血、減輕癥狀的藥物［11］（Ⅰ類推薦，證據(jù)水平C）。根據(jù)2017年發(fā)布的《中國(guó)非ST 段抬高型急性冠狀動(dòng)脈綜合征指南》，尼可地爾被推薦用于不能耐受硝酸酯類藥物的NSTE -ACS 患者（Ⅰ類推薦，證據(jù)水平C）。因此，注射用尼可地爾治療各類型心絞痛均屬具有循證證據(jù)支持的超藥品說明書用藥，且靜脈注射尼可地爾用于改善擇期PCI術(shù)后患者冠狀動(dòng)脈無復(fù)流和慢復(fù)流的狀況，可顯著降低心肌損傷發(fā)生率，而不升高擇期PCI中主要心腦血管不良事件的發(fā)生率［12-13］，還可改善急性心力衰竭急癥期呼吸困難和左室舒張功能［14］。JI 等［9］的研究表明，靜脈注射尼可地爾可改善急性心肌梗死（AMI）患者PCI 術(shù)后的冠狀動(dòng)脈微循環(huán)。XU 等［15］的研究也表明，ST 段抬高型心肌梗死（STEMI）患者PCI 術(shù)前使用尼可地爾可顯著降低心力衰竭加重或再住院的風(fēng)險(xiǎn)，改善STEMI患者的冠狀動(dòng)脈血流、心臟收縮功能和預(yù)后。另2 項(xiàng)薈萃分析結(jié)果還表明，尼可地爾用于PCI圍術(shù)期可顯著降低造影劑腎病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)［16-17］。尼可地爾冠脈內(nèi)給藥可明顯誘導(dǎo)充血、減少胸痛發(fā)展、控制充血期間血壓下降趨勢(shì)［18］，同時(shí)抑制冠狀動(dòng)脈血液內(nèi)的炎性反應(yīng)和氧化作用［19］。注射用尼可地爾的超適應(yīng)證用藥及冠脈內(nèi)推注給藥方式為具有充分循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的超藥品說明書用藥，故本次評(píng)價(jià)為合理病例，下一步通過院內(nèi)超藥品說明書用藥標(biāo)準(zhǔn)流程，進(jìn)行超藥品說明書用藥備案，完善患者知情同意過程，加強(qiáng)用藥監(jiān)護(hù)。

同時(shí)，本次評(píng)價(jià)中涉及部分患兒，主要是注射用尼可地爾被用于兒童外科手術(shù)中，通過查閱大量指南和文獻(xiàn)，未發(fā)現(xiàn)尼可地爾用于患兒中的證據(jù)及無心血管疾病史的患者在非心臟外科手術(shù)中獲益的證據(jù)，故評(píng)價(jià)為不合理病例。給藥濃度不適宜可能與在使用中未依據(jù)使用劑量選擇合適的輸液規(guī)格有關(guān)。配伍溶劑選擇10%葡萄糖溶液不當(dāng)?shù)脑蚩赡芘c尼可地爾使用氯化鈉注射液或5%葡萄糖注射液配伍時(shí)，低pH 環(huán)境更易激活尼可地爾打開ATP 敏感的K+通道有關(guān)［20］。此次病歷回顧，未發(fā)現(xiàn)同時(shí)使用增加低血壓風(fēng)險(xiǎn)的禁忌藥物，但有部分患者在住院期間聯(lián)用注射用尼可地爾和阿司匹林、非甾體抗炎藥，或糖皮質(zhì)激素治療。通過查閱Medex網(wǎng)站及國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心數(shù)據(jù)，使用尼可地爾與胃腸道潰瘍和穿孔風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)，使用阿司匹林、非甾體抗炎藥或皮質(zhì)類固醇會(huì)增加發(fā)生潰瘍的風(fēng)險(xiǎn)［21］，但病歷中未發(fā)現(xiàn)潰瘍、穿孔或出血情況的相關(guān)記錄，之后是否發(fā)生潰瘍，還需進(jìn)一步隨訪證實(shí)。

本研究中建立的注射用尼可地爾DUE 標(biāo)準(zhǔn)有較強(qiáng)的可行性及可操作性，可規(guī)范注射用尼可地爾臨床使用，有利于提高臨床用藥的安全性和合理性。DUE評(píng)價(jià)結(jié)果顯示，我院注射用尼可地爾使用情況符合標(biāo)準(zhǔn)要求，但仍有改進(jìn)空間，臨床藥師需進(jìn)一步加強(qiáng)超藥品說明書、超適應(yīng)證用藥教育，完善超藥品說明書用藥流程管理；加強(qiáng)注射用尼可地爾使用規(guī)范和監(jiān)管；在開展藥學(xué)服務(wù)時(shí)，臨床藥師應(yīng)以相關(guān)藥物DUE標(biāo)準(zhǔn)為標(biāo)尺，充分評(píng)估用藥情況，提高合理用藥水平。但本研究仍存在一定的局限性，本研究為回顧性分析，雖納入了500 例患者，但還是存在一定偏倚；注射用尼可地爾未在國(guó)外上市，現(xiàn)有的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)尚不充分；未對(duì)患者做出院隨訪，其長(zhǎng)期預(yù)后和ADR 發(fā)生率仍需進(jìn)一步證實(shí)。