中藥對(duì)尿酸性腎病的機(jī)制研究進(jìn)展

王慧娟++茅建春

【摘 要】 通過(guò)總結(jié)近年來(lái)相關(guān)文獻(xiàn)，從腎臟尿酸性結(jié)石及炎癥、腎臟尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白和腎臟間質(zhì)纖維化三個(gè)方面綜述中藥對(duì)尿酸性腎病的機(jī)制研究進(jìn)展。

【關(guān)鍵詞】 尿酸性腎病；中藥；機(jī)制研究；綜述

尿酸性腎?。╱ric acid nephropathy，UAN）是由于血尿酸升高導(dǎo)致的腎臟損害，內(nèi)源性血尿酸生成過(guò)多或排泄障礙造成的人體嘌呤代謝紊亂是血尿酸升高的重要原因。UAN腎臟的損傷常表現(xiàn)為慢性間質(zhì)性腎炎，久之會(huì)出現(xiàn)間質(zhì)纖維化和尿酸結(jié)石，最終造成慢性腎功能衰竭，值得一提的是間質(zhì)性腎損害的程度與血尿酸升高的水平和持續(xù)時(shí)間呈正

比[1-3]。研究表明，血尿酸升高會(huì)明顯增加慢性腎臟病的患病風(fēng)險(xiǎn)，血尿酸正常人群腎臟病的發(fā)生率為2.9%，與之相對(duì)的高尿酸血癥患者并發(fā)腎臟病的發(fā)生率則高達(dá)15.1%，是前者風(fēng)險(xiǎn)的5倍[4]。

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療UAN主要采用降尿酸來(lái)減少腎臟的損傷，目前常用的降尿酸藥主要分為兩類，即抑制尿酸合成藥物和促進(jìn)尿酸排泄藥物（腎小球?yàn)V過(guò)率<20 mL·min-1及腎結(jié)石患者禁用此類藥

物）[5]。然而這兩類藥物副作用較大，特別對(duì)伴腎臟病的高尿酸血癥患者，使用別嘌醇發(fā)生致命性過(guò)敏反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)增加[6]。中醫(yī)學(xué)運(yùn)用中藥配伍治療UAN具有安全有效的優(yōu)勢(shì)，在一項(xiàng)中藥治療痛風(fēng)性腎病療效的系統(tǒng)評(píng)價(jià)中，肯定了中藥治療UAN的確切療效，同時(shí)也指出中藥治療過(guò)程中無(wú)發(fā)生明顯副作用的報(bào)道[7]。近年來(lái)，對(duì)于中藥治療UAN的作用機(jī)制研究越發(fā)深入，本文就中藥對(duì)UAN的機(jī)制研究進(jìn)展綜述如下。

1 中藥抑制UAN腎臟炎癥反應(yīng)

UAN腎臟可有腎間質(zhì)和腎小管內(nèi)尿酸鹽結(jié)晶的沉積，這些結(jié)晶會(huì)導(dǎo)致炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，激活NOD家族的嗜中性粒細(xì)胞堿性磷酸酶3（NALP3）通路[8]，上調(diào)腎臟中單核細(xì)胞趨化因子-1（MCP-1）表達(dá)和環(huán)氧合酶-2（COX-2）活性，促使炎性細(xì)胞浸潤(rùn)的部位釋放大量炎癥介質(zhì)，這些炎性介質(zhì)又會(huì)進(jìn)一步激活相關(guān)免疫反應(yīng)和炎癥信號(hào)通路。久之尿酸鹽結(jié)晶還會(huì)形成尿酸性結(jié)石，嚴(yán)重者可阻塞腎小管造成急性腎損傷。

1.1 中藥減少尿酸性腎結(jié)石的形成 除了高尿酸血癥外，低尿量、低尿液pH值都是造成尿酸性腎結(jié)石的危險(xiǎn)因素[9]。尿酸性腎結(jié)石大致屬于中醫(yī)學(xué)“淋證”中的“石淋”范疇，治療常選用祛濕通淋的中藥防治尿酸性結(jié)石的產(chǎn)生。江雪純等[10]發(fā)現(xiàn)，UAN大鼠腎組織內(nèi)有尿酸沉積，尿酸沉積的周圍有大量炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，同時(shí)間質(zhì)區(qū)域還有少量成纖維細(xì)胞，萆薢除痹湯（藥物組成：萆薢、玉米須、澤瀉、制大黃、車前子、蒼術(shù)、黃柏、片姜黃、川牛膝、地黃、甘草）組大鼠的腎臟中僅發(fā)現(xiàn)少量的尿酸鹽沉積以及炎癥細(xì)胞的浸潤(rùn)。伍新林等[11]同樣觀察到UAN大鼠腎小管上皮及間質(zhì)內(nèi)有尿酸鹽結(jié)晶沉積，伴有炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，化濕泄?jié)犰铕鰷ㄋ幬锝M成：土茯苓、萆薢、蒼術(shù)、黃柏、薏苡仁、川牛膝、木瓜、五加皮、延胡索、丹參、土鱉蟲(chóng)、車前草）可減少UAN大鼠腎組織尿酸鹽結(jié)晶的形成并減輕炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)的程度，起到保護(hù)腎臟的作用。常用中藥萆薢清熱泄?jié)?，黃柏清熱燥濕，出自《醫(yī)學(xué)心悟》專治諸淋證的萆薢分清丸就含有此二藥。另外，川牛膝活血化瘀，利尿通淋，性擅走下，有推蕩結(jié)石下行作用[12-13]。

1.2 中藥抑制炎癥介質(zhì)釋放 王天等[14]用復(fù)方土茯苓顆粒（藥物組成：土茯苓、粉萆薢、山慈菇、王不留行、牛膝）干預(yù)UAN小鼠，發(fā)現(xiàn)該方能減少UAN小鼠腎臟白細(xì)胞介素（IL）-1β、IL-6釋放，緩解尿酸升高造成的腎臟損傷。伍新林等[11]研究發(fā)現(xiàn)，化濕泄?jié)犰铕鰷上抡{(diào)UAN大鼠腎組織MCP-1蛋白及l(fā)L-1β mRNA表達(dá)，具有與別嘌醇相當(dāng)?shù)慕的蛩嶙饔玫耐瑫r(shí)，還表現(xiàn)出優(yōu)于別嘌醇的保護(hù)腎功能的作用。隋淑梅等[15]研究發(fā)現(xiàn)，腎康降酸顆粒不同劑量組都能減少UAN大鼠腎組織中腫瘤壞死因子-α（TNF-α）表達(dá)，其中高劑量組效果最為顯著。Meng等[16]發(fā)現(xiàn)，大黃酸可抑制UAN小鼠外周血中黃嘌呤氧化酶（XO）活性，下調(diào)腎臟IL-1β、TNF-α、前列腺素E2（PGE2）生成，發(fā)揮降尿酸和緩解腎臟炎癥的作用。雞矢藤環(huán)烯醚萜苷（IGPS）是從雞矢藤中提取出的一類有效成分，雞矢藤能祛風(fēng)利濕、止痛解毒。朱文靖[17]研究發(fā)現(xiàn)，IGPS能對(duì)UAN大鼠起到治療作用，在降低血尿酸的同時(shí)還能減少腎臟COX-2、TNF-α蛋白及mRNA表達(dá)，緩解腎臟炎癥反應(yīng)。

1.3 中藥調(diào)控炎癥相關(guān)信號(hào)通路轉(zhuǎn)導(dǎo) 炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生受多方面的調(diào)控。李迎巧[18]運(yùn)用矢志方（藥物組成：白芥子、車前子、王不留行、冬葵子）干預(yù)UAN大鼠后發(fā)現(xiàn)，該方可抑制大鼠腎臟NLRP3通路蛋白和mRNA表達(dá)，減少IL-1β、IL-18釋放，緩解氧化應(yīng)激水平，從而減輕UAN大鼠腎臟病變。Yang等[19]用五苓散干預(yù)高尿酸血癥小鼠，發(fā)現(xiàn)五苓散可能是通過(guò)調(diào)控TLR4/MyD88通路轉(zhuǎn)導(dǎo)來(lái)抑制高尿酸血癥小鼠腎臟NLRP3炎性體激活，從而減少腎臟IL-1β的釋放，減輕血尿酸升高造成的腎臟炎性損害。

2 中藥調(diào)節(jié)腎臟尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白

由于人體缺乏分解尿酸的尿酸酶，所以尿酸作為嘌呤代謝的最終物質(zhì)，大部分從腎臟代謝，分別通過(guò)腎小球?yàn)V過(guò)、腎小管重吸收和再分泌，最后經(jīng)尿液排出體外。由于尿酸具有極性，不能自主通過(guò)脂質(zhì)雙分子層，因此腎小管上皮細(xì)胞依賴相關(guān)功能蛋白采用主動(dòng)運(yùn)輸方式來(lái)實(shí)現(xiàn)對(duì)尿酸的轉(zhuǎn)運(yùn)，這些蛋白包括尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)體1（URATl）、葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體9（GLUT9）、有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)體（OATs，包括OAT1、OAT3、OAT4和OAT10）、ATP依賴性轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（MRP4）、鈉/磷酸鹽協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（NPTI/NPT4）等，其中URAT1、GLUT9、OAT4、OAT10主要參與尿酸在腎近端小管的重吸收，而OAT1、OAT3、MRP4、ABCG2等的作用則與之相反，主要參與腎小管對(duì)尿酸的分泌作用，促進(jìn)尿酸排泄[20]。尿酸性腎結(jié)石患者腎臟中URATl蛋白水平明顯高于正常患者或草酸鈣腎結(jié)石患者[3]，這提示對(duì)尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的調(diào)控或許是抑制尿酸性腎結(jié)石形成改善腎臟間質(zhì)損害的一條途徑。研究表明，利水滲濕類中藥可起到促尿酸排泄之功，很多學(xué)者就中藥對(duì)腎臟轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的調(diào)控機(jī)制進(jìn)行了一系列研究。

2.1 中藥調(diào)控尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白表達(dá)水平 牛尾菜是百合科菝葜屬的一味用于治療痛風(fēng)的中藥，具有溫經(jīng)活絡(luò)、健胃利濕功效。Wu等[21]發(fā)現(xiàn)，其根莖所含皂苷糖苷成分Pallidifloside D可通過(guò)下調(diào)小鼠腎臟URAT1、GLUT9蛋白水平抑制腎小管對(duì)尿酸的重吸收，從而起到保護(hù)腎臟的作用。萆薢是治療UAN常用的利水滲濕藥之一，同時(shí)還具備祛風(fēng)除痹的功效。Su等[22]用萆薢提取物和其主要成分薯蕷皂苷干預(yù)高尿酸血癥模型小鼠，結(jié)果提示，萆薢提取物和薯蕷皂苷不僅可下調(diào)小鼠腎臟URAT1的表達(dá)，還可上調(diào)OAT1促進(jìn)腎小管對(duì)尿酸的分泌來(lái)發(fā)揮促進(jìn)尿酸排泄的作用。Chen等[23]動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，300 mg·kg-1和600 mg·kg-1濃度的綠茶多酚能降低高尿酸血癥模型小鼠的血尿酸，其機(jī)制一方面是綠茶多酚抑制了血清及肝腎XO活性，減少尿酸生成；另外一方面是下調(diào)腎臟URAT1表達(dá)并上調(diào)OAT1、OAT3表達(dá)，一定程度上促進(jìn)了尿酸的排泄，兩者協(xié)同呈現(xiàn)出綠茶多酚的降尿酸潛力。Liu等[24]發(fā)現(xiàn)，甜菜堿同樣能增加高尿酸血癥小鼠尿酸排泄，降低尿β2-微球蛋白，保護(hù)腎臟功能，可能與甜菜堿能修復(fù)腎臟蛋白（URAT1、GLUT9、OAT1和ABCG2）、上調(diào)腎臟有機(jī)離子轉(zhuǎn)運(yùn)體（OCT1、OCTN1和OCTN2）來(lái)促進(jìn)尿酸排泄有關(guān)。

2.2 中藥調(diào)控尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白基因轉(zhuǎn)錄 孫紅等[25]

用土茯苓、澤瀉以及車前子水煎劑干預(yù)高尿酸血癥大鼠，采用實(shí)時(shí)熒光定量PCR檢測(cè)大鼠腎臟URAT1基因的mRNA相對(duì)表達(dá)量，結(jié)果提示，除澤瀉外的兩種中藥水煎劑都能降低大鼠腎臟URAT1的mRNA表達(dá)，從而減少尿酸重吸收，達(dá)到降尿酸的目的。五苓散是由茯苓、桂枝、豬苓、澤瀉、白術(shù)五味藥物組成的經(jīng)方，具有利水滲濕、溫陽(yáng)化氣作用。Ding等[19，26]用五苓散干預(yù)高尿酸血癥小鼠后發(fā)現(xiàn)，五苓散可從蛋白和基因轉(zhuǎn)錄兩個(gè)水平共同發(fā)揮作用，下調(diào)腎臟mURAT1和mGLUT9，上調(diào)mOAT1蛋白和mRNA表達(dá)，既抑制腎小管對(duì)尿酸重吸收又促進(jìn)尿酸再分泌，最終提高尿酸排泄分?jǐn)?shù)，保護(hù)腎臟。

2.3 中藥調(diào)控尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白相關(guān)的微小RNA 微小RNA是一類小分子RNA，可結(jié)合到靶mRNA上進(jìn)行基因調(diào)控[27]。對(duì)于中藥是如何發(fā)揮基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控作用的問(wèn)題，Sun等[28]從微小RNA角度給出解釋，他們通過(guò)免疫組化及原位雜交技術(shù)觀察泄?jié)岢苑剑ㄓ置麖?fù)方土茯苓顆粒）干預(yù)的UAN小鼠腎臟URAT1和miR-34a表達(dá)，發(fā)現(xiàn)泄?jié)岢苑娇赡苁峭ㄟ^(guò)上調(diào)miR-34a來(lái)干擾URAT1mRNA的合成而發(fā)揮降尿酸作用。

3 中藥拮抗UAN腎臟纖維化

尿酸除了刺激腎臟產(chǎn)生炎癥免疫反應(yīng)外，與腎小管間質(zhì)纖維化的發(fā)生發(fā)展也有密切聯(lián)系[29-30]。其主要是通過(guò)誘導(dǎo)血管內(nèi)皮功能障礙、氧化應(yīng)激、激活腎素-血管緊張素系統(tǒng)、改變腎臟血流動(dòng)力學(xué)等導(dǎo)致腎臟纖維化[31]。此外尿酸還能刺激腎小管上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)分化，分化成的肌成纖維細(xì)胞可大量分泌致纖因子轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1（TGF-β1），增加細(xì)胞外基質(zhì)的合成[32]。

胡家才等[33]發(fā)現(xiàn)，威草膠囊（藥物組成：威靈仙、草決明、山楂等）能改善UAN大鼠模型腎臟病理?yè)p害，減少腎組織中結(jié)締組織生長(zhǎng)因子（CTGF）表達(dá)并增加肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子（HGF）表達(dá)，前者與TGF-β1有著相似的生物學(xué)作用，屬于促纖因子，后者則是抗纖因子，威草膠囊可能是借此發(fā)揮抗腎間質(zhì)纖維化作用。威草膠囊成分復(fù)雜，羅麗等[34]將該方拆分為健脾補(bǔ)腎藥和祛濕活血藥進(jìn)行觀察，發(fā)現(xiàn)2組藥單用也能發(fā)揮抗纖維化作用，而合用則具有協(xié)同增效作用。涂玥等[35]用大黃附子湯干預(yù)UAN大鼠，發(fā)現(xiàn)該方能降低腎組織內(nèi)TGF-β1表達(dá)，并能抑制腎小管上皮細(xì)胞的凋亡，改善腎間質(zhì)纖維化，從而發(fā)揮保護(hù)腎臟的作用。此外，上文提及的腎康顆粒、大黃酸、IGPS也都能有效抑制UAN動(dòng)物模型腎臟中TGF-β1的生成，一定程度上緩解了腎臟纖維化進(jìn)展程度[15-17]。

4 總結(jié)與展望

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)UAN的處理以降尿酸、治療原發(fā)病為主，但這些藥物有一定的局限性，或因嚴(yán)重不良反應(yīng)或價(jià)格昂貴或有某些禁忌。中醫(yī)學(xué)針對(duì)UAN本虛標(biāo)實(shí)的病機(jī)特點(diǎn)，標(biāo)本兼治，療效確切，對(duì)其治療機(jī)制的研究也越來(lái)越多，主要集中在中藥復(fù)方、單味中藥或中藥單體對(duì)UAN腎臟炎癥因子、纖維化因子分泌的調(diào)控以及對(duì)腎臟轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的調(diào)控作用，給中醫(yī)藥臨床診治UAN提供了依據(jù)。今后中藥治療UAN機(jī)制研究還有很大空間，例如中藥對(duì)腎臟炎癥因子、纖維化因子具有調(diào)控作用的報(bào)道很多，但具體機(jī)制不明；除腎臟外腸道也承擔(dān)排泄尿酸的功能，分布著XO和尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)相關(guān)的蛋白，中藥能否通過(guò)調(diào)節(jié)腸道的酶和轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白功能來(lái)發(fā)揮作用值得探討；研究涉及的中藥種類繁多，將來(lái)可針對(duì)特定治療靶點(diǎn)篩選有效干預(yù)UAN的中藥單體或藥對(duì)，實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)意義上的中藥再分類，相信對(duì)臨床治療具有重要意義。

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[35] 涂玥，孫偉，萬(wàn)毅剛，等.大黃附子湯調(diào)控JNK/Bcl-2信號(hào)通路而改善尿酸性腎病腎小管/間質(zhì)損傷的機(jī)制[J].中華中醫(yī)藥雜志，2013，28（5）：1351-1356.

收稿日期：2017-02-06；修回日期：2017-05-22