158例乳腺癌新輔助化療療效與Ki-67截?cái)嘀档南嚓P(guān)分析

姬瑤 劉君 楊艷芳 陸蘇

158例乳腺癌新輔助化療療效與Ki-67截?cái)嘀档南嚓P(guān)分析

姬瑤①②劉君②楊艷芳②陸蘇②

目的：探討乳腺癌分子分型、ER、PR、Ki-67表達(dá)對(duì)新輔助化療（neoadjuvant chemotherapy，NAC）療效的預(yù)測(cè)價(jià)值，以及不同化療方案和周期對(duì)療效的影響。方法：收集2015年1月至12月158例天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院行NAC的女性乳腺癌患者的臨床資料，對(duì)比各分子分型及不同化療方案療效的差異，分析評(píng)價(jià)影響療效的臨床指標(biāo)，及ER、PR、Ki-67預(yù)測(cè)NAC療效的價(jià)值。結(jié)果：158例患者中，其中5例HER-2陽(yáng)性患者行曲妥珠單抗治療，因病例數(shù)較少未納入統(tǒng)計(jì)分析。Spearman相關(guān)分析顯示，NAC療效與ER、PR表達(dá)呈負(fù)相關(guān)，與Ki-67（截?cái)嘀禐?5%）表達(dá)呈正相關(guān)（P<0.05）；Luminal型和非Luminal型乳腺癌患者NAC療效的病理評(píng)價(jià)為無(wú)效分別占10.1%和1.3%，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.033）；NAC<4個(gè)療程的療效達(dá)Ⅲ級(jí)僅4.8%，顯著低于NAC≥4個(gè)療程的36.0%，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.016）。Logistic多因素分析顯示化療前Ki-67表達(dá)是影響NAC療效的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。結(jié)論：根據(jù)化療前Ki-67表達(dá)可粗略預(yù)測(cè)NAC療效，但Ki-67截?cái)嘀祽?yīng)依據(jù)檢測(cè)機(jī)構(gòu)的數(shù)據(jù)進(jìn)行評(píng)定；Luminal型患者經(jīng)NAC治療后無(wú)效的概率較大，化療不敏感時(shí)可考慮手術(shù)治療。NAC<4個(gè)療程時(shí)NAC療效降低，提示NAC足療程是提高其療效的條件之一。

乳腺癌 新輔助化療 分子分型 預(yù)測(cè)指標(biāo) Ki-67抗原

乳腺癌是我國(guó)女性發(fā)病率最高的惡性腫瘤，約30%患者在初診時(shí)即診斷為局部晚期乳腺癌（locally advanced breast cancer，LABC）［1］。新輔助化療（neo?adjuvant chemotherapy，NAC）是LABC患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方法，可以降低腫瘤分期，提高手術(shù)切除率及保乳率［2］。因NAC療效的不可預(yù)見(jiàn)，使一些患者在新輔助治療的過(guò)程中延誤了病情，失去了手術(shù)機(jī)會(huì)［3］。NAC療效受到腫瘤本身、化療方案等多方面的影響，生物標(biāo)志物是預(yù)測(cè)和評(píng)估療效的重要技術(shù)指標(biāo)［4］。本研究通過(guò)分析行NAC的乳腺癌患者臨床資料，探討各生物指標(biāo)對(duì)NAC療效的預(yù)測(cè)價(jià)值，以及化療方案及周期對(duì)療效的影響。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

收集2015年1月至12月158例天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院行NAC的女性乳腺癌患者臨床資料。年齡為24～84歲，中位年齡51歲。根據(jù)2014年NCCN乳腺癌指南（第二版）的TNM分期標(biāo)準(zhǔn)，Ⅰ期3例、Ⅱ期84例、Ⅲ68例、Ⅳ期3例。入組標(biāo)準(zhǔn)：1）NAC前經(jīng)穿刺進(jìn)行病理確診，化療后有明確的術(shù)后病理；2）既往未接受過(guò)其他治療；3）除外內(nèi)臟轉(zhuǎn)移，ECOG評(píng)分0～1分。排除標(biāo)準(zhǔn)：為炎性乳腺癌或失去手術(shù)機(jī)會(huì)的乳腺癌。分子分型按照St.Gallen國(guó)際乳腺癌會(huì)議共識(shí)（2013年）分為L(zhǎng)uminal A型、Luminal B型、HER-2過(guò)表達(dá)型、三陰性乳腺癌。

1.2 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

采用日本乳腺癌協(xié)會(huì)（2007年）分類評(píng)估方法，將手術(shù)切除標(biāo)本的病理與化療前穿刺組織的病理進(jìn)行比較，化療后根據(jù)腫瘤細(xì)胞減少情況分為0～Ⅲ級(jí)。評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：0級(jí)，無(wú)效應(yīng)，癌細(xì)胞在治療后幾乎無(wú)變化；Ⅰ級(jí)，輕微反應(yīng)；Ⅱ級(jí)，明顯反應(yīng)；Ⅲ級(jí)，完全反應(yīng)，所有癌組織發(fā)生壞死或消失，或癌組織完全被肉芽組織和（或）纖維組織所替代。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，采用Spearman進(jìn)行單因素的相關(guān)性分析，多因素分析采用Logistic回歸分析。使用ROC曲線評(píng)價(jià)Ki-67、ER、PR預(yù)測(cè)NAC療效的價(jià)值。以P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 NAC療效與各指標(biāo)的關(guān)系

NAC療效與Ki-67表達(dá)呈正相關(guān)，與ER、PR表達(dá)呈負(fù)相關(guān)，與原發(fā)腫瘤大小、臨床分期、年齡等無(wú)顯著性相關(guān)（表1）。多因素分析顯示，化療前Ki-67表達(dá)是影響NAC療效的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。

2.2 分子分型與NAC療效的關(guān)系

各分子分型之間的NAC療效差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。但按分子分型分為L(zhǎng)uminal型（LuminalA+LuminalB）與非Luminal型（HER-2過(guò)表達(dá)型+三陰性乳腺癌），Luminal型療效較非Luminal型差，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表2，P<0.05）。

2.3 化療方案對(duì)療效的影響

本研究158例中有5例HER-2陽(yáng)性患者因行曲妥珠單抗治療，故153例行NAC患者納入統(tǒng)計(jì)分析。153例患者中109例使用蒽環(huán)聯(lián)合紫杉類，化療方案≥4個(gè)療程，其中多西他賽+表阿霉素（docetaxel+epirubicin，TE）方案為28例、多西他賽+表阿霉素+環(huán)磷酰胺（docetaxel+epirubicin+cytoxan，TEC）方案為56例、表阿霉素+環(huán)磷酰胺序貫多西他賽（epirubicin+cytoxan sequential docetaxel，EC-T）方案為25例，TE、TEC、EC-T方案之間NAC的療效差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；16例因療效欠佳而更換NAC方案，更換方案的病理評(píng)價(jià)療效與TE、TEC、ECT方案達(dá)Ⅲ級(jí)分別為12.4%與21.4%、21.4%、36.0%，且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；21例NAC方案＜4個(gè)療程，不足4個(gè)療程與TE、TEC、EC-T方案≥4個(gè)療程的病理評(píng)價(jià)療效達(dá)Ⅲ級(jí)分別為4.8%和21.4%、21.4%、36.0%，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；7例僅使用蒽環(huán)類或紫杉類，單藥與聯(lián)合用藥方案比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表3，P=0.217）。

2.4 不同Ki-67截?cái)嘀蹬cNAC療效的關(guān)系

分別對(duì)Ki-67截?cái)嘀怠?4%與截?cái)嘀?14%，截?cái)嘀怠?0%與截?cái)嘀?20%進(jìn)行NAC療效比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；Ki-67截?cái)嘀禐?5%時(shí)，Ki-67>25%療效顯著提高（P=0.040），且Ki-67截?cái)嘀翟礁撸町愒矫黠@（表4）。

2.5 Ki-67、ER、PR預(yù)測(cè)NAC療效的ROC曲線

Ki-67表達(dá)與NAC療效呈正相關(guān)，其ROC曲線下面積為0.658，對(duì)NAC療效具有預(yù)測(cè)價(jià)值，Ki-67預(yù)測(cè)NAC療效的最佳臨界值為42.5%（敏感度為0.558、特異度為0.746）。PR表達(dá)與NAC療效呈負(fù)相關(guān)，ROC曲線下面積為0.638，對(duì)NAC療效也有一定預(yù)測(cè)價(jià)值。

表1 新輔助化療療效與臨床各指標(biāo)的相關(guān)性Table 1 Correlations of curative effect with clinical parameters

表2 不同分子分型的新輔助化療后療效的差異 n（%）Table 2 Comparison of the curative effect in different molecular types n(%)

表3 153例患者不同化療方案療效對(duì)比 n（%）Table 3 Comparison of the curative effect in different chemotherapy regimens in 153 cases n(%)

表4 158例患者的不同截?cái)嘀礙i-67表達(dá)水平與新輔助化療療效的關(guān)系 n（%）Table 4 Correlation of the curative effect with different cut-off value of Ki-67 n(%)

圖1 ER、PR、Ki-67表達(dá)預(yù)測(cè)乳腺癌新輔助化療療效的ROC曲線Figure 1 ER,PR and Ki-67 used in predicting the efficacy of ROC

3 討論

本研究中三陰性乳腺癌的NAC療效與Luminal型相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，考慮Luminal型主要是由Luminal B組成，而Luminal A僅為6例，王永南等［5］研究提示，三陰性乳腺癌、Luminal B型與HER-2過(guò)表達(dá)型的NAC療效差異亦無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本研究中，Luminal型與非Luminal分析結(jié)果顯示，Luminal型NAC療效比非Luminal型差，與Chen等［6］研究相符。本研究還顯示ER和PR陰性較陽(yáng)性獲得病理完全緩解（pathological complete response，pCR）率高，與Col?leoni等［7］研究結(jié)果相符。2007年St.Gallen國(guó)際會(huì)議上首次提出分子靶向治療，2011、2013及2015年持續(xù)強(qiáng)調(diào)其重要性。Gianni等［8］研究提示，HER-2陽(yáng)性乳腺癌患者行NAC聯(lián)合曲妥珠單抗治療能夠獲得更高的pCR率。本研究中，NAC聯(lián)合赫賽汀治療5例，病理評(píng)價(jià)Ⅲ級(jí)（pCR）為3例（60%），因病例數(shù)較少，未納入統(tǒng)計(jì)。

本研究發(fā)現(xiàn)，NAC療效與Ki-67表達(dá)呈正相關(guān)，與ER、PR表達(dá)呈負(fù)相關(guān)，與石陽(yáng)等［9］研究相符，但與之不同的是本研究中僅Ki-67表達(dá)是評(píng)估NAC療效的獨(dú)立因素，ER未能成為影響NAC療效的獨(dú)立因素，考慮本研究為回顧性分析，可能與樣本選擇偏倚有關(guān)。2013年St.Gallen乳腺癌會(huì)議上提出Ki-67截?cái)嘀档拇_定需要考慮檢測(cè)機(jī)構(gòu)評(píng)定的差異［10］。本研究中，當(dāng)Ki-67截?cái)嘀禐?5%時(shí)，NAC療效開(kāi)始有顯著性差異，而取Ki-67截?cái)嘀禐?4%和20%時(shí)，均差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，運(yùn)用ROC曲線計(jì)算Ki-67預(yù)測(cè)NAC療效的最佳臨界值為42.5%，而桑蝶等［11］研究中的Ki-67截?cái)嘀禐?5%。說(shuō)明各研究中心應(yīng)根據(jù)本中心的數(shù)據(jù)資料計(jì)算截?cái)嘀?，以便為治療提供更好的參考?/p>

盡管NAC已成為乳腺癌綜合治療的重要環(huán)節(jié)之一，但關(guān)于NAC的具體方案及周期仍未取得共識(shí)。本研究中，對(duì)TE、TEC、EC-T療效分析，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與李瑤等［12］的研究相符。Mazouni等［13］的研究顯示，在蒽環(huán)類的基礎(chǔ)上聯(lián)合紫杉類可顯著提高化療療效，但本研究中單藥方案的療效與聯(lián)合用藥方案相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能與本研究為回顧性分析，對(duì)入組患者、方案使用細(xì)則均無(wú)嚴(yán)格控制，且樣本量少，不足以顯現(xiàn)聯(lián)合用藥的優(yōu)勢(shì)。對(duì)于NAC療程的問(wèn)題，von Minckwitz等［14］研究發(fā)現(xiàn)，多西他賽+阿霉索+環(huán)磷酰胺（TAC）方案6個(gè)療程的療效并不比8個(gè)療程差。潘俊江等［15］研究結(jié)果表明，行6個(gè)療程的NAC患者并未較4個(gè)療程受益。本研究發(fā)現(xiàn)，NAC不足4個(gè)療程較達(dá)到4個(gè)療程以上的療效差，且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。可見(jiàn)，4個(gè)療程N(yùn)AC是必要的，超過(guò)6個(gè)療程的患者也無(wú)明顯受益。von Minckwitz等［14］研究表明，因療效欠佳而更換化療方案，并不能提高化療療效，只能說(shuō)明該部分患者對(duì)化療敏感性差，與本研究結(jié)論相符。由此得出化療療效可能與腫瘤本身的特異性相關(guān)，NAC可以幫助識(shí)別出對(duì)化療敏感性差的患者。

綜上所述，ER、PR受體陽(yáng)性者行NAC取得良好療效的概率較小，且隨ER、PR表達(dá)的增加而減??；Ki-67表達(dá)對(duì)NAC療效有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值，Ki-67截?cái)嘀祽?yīng)依據(jù)各檢測(cè)機(jī)構(gòu)的數(shù)據(jù)進(jìn)行計(jì)算；Luminal A型患者對(duì)化療反應(yīng)性較低，選擇NAC應(yīng)慎重；對(duì)于HER-2過(guò)表達(dá)型患者，NAC聯(lián)合抗HER-2治療尤為重要；三陰性乳腺癌患者術(shù)前化療應(yīng)更積極；乳腺癌具有高度的特異性，患者個(gè)體對(duì)NAC的敏感性不同，對(duì)于化療不敏感的患者，應(yīng)積極手術(shù)治療。

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（2016-11-30收稿）

（2017-05-04修回）

Outcome and prognostic markers of neoadjuvant chemotherapy and cut-off value of Ki-67 in 158 breast cancer patients

Yao JI1,2,Jun LIU2,Yanfang YANG2,Su LU2

Jun LIU;E-mail:dr_liujun@163.com
1Department of Breast Surgery,Fourth Division Hospital of Xinjiang Production and Construction Corps,Yining 835000,China;2Department of Breast Surgery,Tianjin Medical University Cancer Institute and Hospital,Tianjin 300060,China

Objective:To investigate the prognostic value of estrogen receptor(ER),progesterone receptor(PR),and Ki-67 in breast cancer patients receiving neoadjuvant chemotherapy(NAC)and explore the association of chemotherapy regimens and cycles with the outcome of NAC.Methods:Clinical data of cancer patients receiving NAC were retrospectively analyzed.All the patients were admitted in Tianjin Medical University Cancer Institute and Hospital from January 2015 to December 2015.All statistical analyses were performed using SPSS version 19.0.The relationship among the outcome of NAC,molecular subtype,expression levels of ER,PR,and Ki-67,and chemotherapy regimens and cycles was investigated.Results:Only five HER-2(+)patients accepted the addition of trastuzumab in treatment,and few cases were excluded from the statistical analysis based on the effect of chemotherapy regimens.The effectiveness of NAC was positively correlated with the expression of Ki-67 whereas negatively correlated with the expression levels of ER and PR(P<0.05).In patients receiving NAC,the patients with Luminal subtype had worse outcome than those with non-Luminal subtype(P=0.033).The invalid efficacy of pathologic evaluations of Luminal and non-Luminal NAC were 10.1%and 1.3%,respectively.No significant difference was found in the outcome among patients receiving TE,TEC,or EC-T;however,patients who

more than four cycles of NAC had better outcome than others(P=0.016).The outcome was statistically significant when the cut-off value of Ki-67 was 25%.Conclusion:Ki-67 proliferative index could be used as a prognostic marker to NAC in breast cancer patients.The cut-off value of Ki-67 should be determined on the basis of the data of each cancer patient.The curative effect of NAC was poor,and Luminal patients with chemotherapy were insensitive and could be considered for surgical treatment.Patients who received less than four cycles of NAC had worse outcome than others,and prompt NAC foot treatment could improve the efficiency.

breast cancer,neoadjuvant chemotherapy,molecular subtyping,prognostic markers,Ki-67 antigen

10.3969/j.issn.1000-8179.2017.11.377

①新疆建設(shè)兵團(tuán)第四師醫(yī)院乳腺科（新疆伊寧市835000）；②天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院乳腺二科

劉君 dr_liujun@163.com

姬瑤 專業(yè)方向?yàn)槿橄侔┑脑\治及臨床研究。

E-mail：jiyao_yili@sina.com