不同比例PLLA/PDLLA/5%HA復(fù)合物體外降解性能的研究

徐高祥,張魯魯,高華麗,楊 雪,姜 秋*,金志恩

(1.吉林大學(xué)口腔醫(yī)院 兒童口腔科 吉林 長春130021；2.吉林省牙發(fā)育及頜骨重塑與再生重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 吉林 長春130021)

不同比例PLLA/PDLLA/5%HA復(fù)合物體外降解性能的研究

徐高祥1,2,張魯魯1,高華麗1,楊 雪1,姜 秋1,2*,金志恩1

(1.吉林大學(xué)口腔醫(yī)院 兒童口腔科 吉林 長春130021；2.吉林省牙發(fā)育及頜骨重塑與再生重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 吉林 長春130021)

目前，乳牙殘冠殘根的修復(fù)治療方法主要有常規(guī)的充填修復(fù)，金屬預(yù)成冠及前牙透明冠、短樁修復(fù)等，而最近可吸收乳牙根管樁成為國內(nèi)外學(xué)者的研究熱點(diǎn)。而聚乳酸(polyactic acid,PLA)因其具有良好的生物相容性、降解性和無毒性[1]，且易于加工成型[2]已經(jīng)成為應(yīng)用于生物醫(yī)學(xué)的可降解材料的首選聚合物。聚乳酸存在三種立體構(gòu)型,即:聚左旋乳酸(PLLA),聚右旋乳酸(PDLA)聚消旋乳酸(PDLLA)。其中PLLA和PDLA是兩種具有光學(xué)活性的規(guī)則立構(gòu)型聚合物,分子鏈排列比較規(guī)整,有較高的結(jié)晶度和機(jī)械強(qiáng)度，而PDLLA是無定形非晶態(tài)材料，具有良好的生物相容性和可吸收性[3]。由于PLLA具有易結(jié)晶及結(jié)晶度較高的特點(diǎn)，用 PLLA 制備的試件脆性高，物理性能不理想，而作為植入材料在體內(nèi)降解時(shí)產(chǎn)生的乳酸易引發(fā)炎癥，同時(shí)還具有x-射線下不顯影等缺陷[4]，因此，單純將PLLA作為乳牙根管樁的材料并不理想。羥基磷灰石(HA)，因其晶體結(jié)構(gòu)與自然骨無機(jī)成分相似，能夠與人體細(xì)胞膜表層蛋白質(zhì)和多糖以氫鍵結(jié)合[5]，還具有抗菌、抑菌性及良好的細(xì)胞黏附特性，目前是口腔醫(yī)學(xué)中最常用的生物陶瓷材料。本課題組之前將PLLA與HA混合，通過溶液共混法和熱壓成型法制備PLLA/HA復(fù)合材料,得出HA質(zhì)量分?jǐn)?shù)為5%的PLA/HA復(fù)合物具有最優(yōu)的力學(xué)性能，并且符合生物安全性要求。

另外，乳牙牙根生理性吸收一般為2-4年，但PLLA因其纖維結(jié)構(gòu)較規(guī)整，具有較高的結(jié)晶度(83.5%)，因此降解時(shí)間長，一般完全降解為2-6年，若使用單純PLLA作為可吸收乳牙根管樁，不能完全滿足與乳牙根同步吸收的要求，而非晶態(tài)的PDLLA降解速度較PLLA快的多[6]。因此，在保證力學(xué)性能的基礎(chǔ)上，本實(shí)驗(yàn)將PDLLA與PLLA、HA按一定的比例共混復(fù)合來調(diào)控復(fù)合物的降解速度，以期找到一種合適的復(fù)合物比例，實(shí)現(xiàn)與乳牙牙根生理性吸收的同步。

1 材料與方法

1.1 主要材料與儀器

PLA-5%HA(質(zhì)量分?jǐn)?shù)PLLA：PDLLA為80:15，75:20,70:25)板塊(上海麗昂化學(xué)有限公司合成)，規(guī)格為50 mm*10 mm*4 mm；JF1004電子分析天平(躍平科學(xué)儀器有限公司，上海)；電熱恒溫培養(yǎng)箱(科偉實(shí)驗(yàn)儀器有限公司，北京)；冷場(chǎng)發(fā)射掃描電子顯微鏡(日本電子株式會(huì)社)；便攜PH計(jì)(哈納，意大利)；萬能材料試驗(yàn)機(jī)(島津公司，香港)；X線多晶衍射儀(日本理學(xué)電子株式會(huì)社)；DZF-6050真空恒溫干燥箱(新諾儀器設(shè)備有限公司，上海)；凝膠滲透色譜儀(島津公司，香港)。

1.2 實(shí)驗(yàn)方法

1.2.1 磷酸鹽緩沖液(PBS)中降解 將準(zhǔn)確稱取質(zhì)量后的三種比例PLLA/PDLLA/5%HA及單純PLLA試件放入盛有50 ml PBS(pH約為7.4，濃度為0.1 mol/L)的試管中，每個(gè)試管中放入1個(gè)試件,置于(37℃±1℃)的恒溫箱中，每組設(shè)3個(gè)平行組，每1周更換一次PBS液，保持pH值恒定，分別于2,4,6,8,10個(gè)月取出試件，用濾紙吸去試件表面的水分后，真空干燥至恒重。

非緩沖溶液中降解 將準(zhǔn)確稱取質(zhì)量后的三種比例PLLA/PDLLA/5%HA及單純PLLA試件放入盛有50 ml蒸餾水(pH為6.4)的試管中，每個(gè)試管中放入1個(gè)試件，置于(37℃±1℃)的恒溫箱中，每組設(shè)3個(gè)平行組，分別于相同時(shí)間點(diǎn)測(cè)定浸泡液體的pH值。

1.2.2 試件大體觀察 取出不同時(shí)間點(diǎn)的試件，肉眼觀察試件表面形態(tài)，色澤以及透明度的變化。

1.2.3 SEM形貌分析 將不同時(shí)間點(diǎn)取出的試件斷口噴金，進(jìn)行掃描電鏡分析，與材料的原始形貌對(duì)比，觀察材料的降解情況。

1.2.4 分子量測(cè)定并計(jì)算降解率 取出不同時(shí)間點(diǎn)的試件干燥至恒重，以氯仿為溶劑，采用GPC儀來測(cè)定試件的重均分子量(Mw)。將降解前試件的分子量記為Mw0，降解后的分子量記為Mwn。

降解率=(Mw0-Mwn)/Mw0*100%

1.2.5 力學(xué)性能測(cè)試 將不同時(shí)間點(diǎn)的試件利用電子萬能試驗(yàn)機(jī)進(jìn)行三點(diǎn)彎曲測(cè)定，跨距為40 mm,加載速度為1 mm/s，測(cè)得試件的最大斷裂力值，并計(jì)算出其彈性模量及彎曲強(qiáng)度。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 試件大體觀察

純PLLA初始呈近透明狀，光澤度良好[圖1(B1)]，PLA/HA復(fù)合材料呈乳白色，光澤度良好且不透明[圖1(A1、C1、D1)]；2個(gè)月后，復(fù)合材料表面開始變白，變白程度70%PLLA-25%PDLLA-5%HA>75%PLLA-20%PDLLA-5%HA>80%PLLA-15%PDLLA-5%HA,而單純PLLA在第4個(gè)月時(shí)開始部分變白且透明度變低[圖1(B3)]。70%PLLA-25%PDLLA-5%HA復(fù)合材料在第6個(gè)月、75%PLLA-20%PDLLA-5%HA復(fù)合材料在第8個(gè)月時(shí)，基本上完全變成了白色，表面稍變粗糙，并出現(xiàn)少量微裂紋[圖1(C4、D5)];10個(gè)月時(shí)，80%PLLA-15%PDLLA-5%HA復(fù)合材料完全變白，出現(xiàn)裂紋，而75%PLLA和70%PLLA組復(fù)合材料表面逐漸開始剝脫；純PLLA完全變白，失去光澤。[圖1(A6、C6、D6、B6)]。

2.2 掃描電鏡形貌分析

PLLA/PDLLA/5%HA復(fù)合物的初始形貌[圖2(D、G、J)]，可見到HA微球直徑約為5 μm，與PLA結(jié)合緊密，結(jié)合界面良好，但斷面有片層錯(cuò)落的現(xiàn)象，是一種脆性斷裂。4個(gè)月時(shí)[圖2(E、H、K)]可見部分HA包裹在基質(zhì)中，部分顆粒從基質(zhì)斷面脫落，HA顆粒降解變小，直徑約為2.5 μm，復(fù)合材料斷面開始出現(xiàn)大小較為均一，直徑約為1 μm的孔隙；純PLLA[圖2(B)]由于自身降解作用，斷口表面也出現(xiàn)大量大小不等的孔隙，且呈明顯的不規(guī)則形。到第10個(gè)月時(shí)，純PLLA和80%PLLA-15%PDLLA-5%HA材料斷面[圖2(C、F)]空隙變大，數(shù)量較4月份時(shí)的更多；75%PLLA-20%PDLLA-5%HA和70%PLLA-25%PDLLA-5%HA復(fù)合材料[圖2(I、L)]斷口表面出現(xiàn)許多絮狀物，逐漸無成型的聚乳酸結(jié)構(gòu)。

A為80%PLLA-15%PDLLA-5%HA復(fù)合物大體觀察,B為單純PLLA大體觀察,C為75%PLLA-20%PDLLA-5%HA復(fù)合物大體觀察,D為70%PLLA-25%PDLLA-5%HA復(fù)合物大體觀察

圖1 試件大體觀察

2.3 PLA/HA復(fù)合物與PLA力學(xué)性能的變化

圖3、4顯示，初始狀態(tài)下各組的彈性模量、彎曲強(qiáng)度接近，70%PLLA-25%PDLLA-5%HA最小。隨著降解時(shí)間的延長，各組PLLA/PDLLA/5%HA復(fù)合物與單純PLLA的彈性模量均有所衰減。在第8個(gè)月之前，80%PLLA-15%PDLLA-5%HA和75%PLLA-20%PDLLA-5%HA的彈性模量、彎曲強(qiáng)度一直高于單純PLLA，8個(gè)月之后，各組PLLA/PDLLA/5%HA復(fù)合物的彈性模量、彎曲強(qiáng)度均開始大幅度下降，第10個(gè)月時(shí)，70%PLLA-25%PDLLA-5%HA已經(jīng)失去強(qiáng)度。而單純PLLA彈性模量始終以一個(gè)較為一致速度的衰減。

2.4 分子量測(cè)定及生物降解率

各組PLLA/PDLLA/5%HA和單純PLLA的初始重均分子量差別不是很大，單純PLLA略高于PLLA/PDLLA/5%HA復(fù)合物。前4個(gè)月單純PLLA的分子量下降較PLLA/PDLLA/5%HA略快。4個(gè)月后，各組材料的生物降解率均開始變快，8個(gè)月后PLLA/PDLLA/5%HA復(fù)合物的降解率開始變慢，但單純PLLA總體降解速度較為一致。降解10個(gè)月時(shí)，單純PLLA的降解率為70.5%，80%PLLA-15%PDLLA-5%HA為79.6%，75%PLLA-20%PDLLA-5%HA和70%PLLA-25%PDLLA-5%HA的降解率達(dá)到了90%左右。

2.5 PLLA/PDLLA/5%HA復(fù)合物及單純PLLA非緩沖液pH的變化

A、B、C為純PLLA原始形貌及降解4個(gè)月、10個(gè)月形貌；D、E、F為80%左旋聚乳酸復(fù)合物初始形貌及降解4個(gè)月、10個(gè)月形貌；G、H、I為75%左旋聚乳酸復(fù)合物初始形貌及降解4個(gè)月、10個(gè)月形貌；J、K、L為70%左旋聚乳酸復(fù)合物初始形貌及降解4個(gè)月、10個(gè)月形貌

圖2 PLLA/PDLLA/5%HA復(fù)合物與PLA斷口形貌.SEM (*3000)

圖3 PLLA/PDLLA/5%HA復(fù)合物與PLA彈性模量隨時(shí)間變化

圖4 PLLA/PDLLA/5%HA復(fù)合物與PLA彎曲強(qiáng)度隨時(shí)間變化

由圖5可見，在整個(gè)體外降解過程中，PLLA/PDLLA/5%HA復(fù)合物及單純PLLA的pH值曲線均呈倒“S”形，4個(gè)月以前，各組均下降緩慢，但單純PLLA的pH下降比PLLA/PDLLA/5%HA復(fù)合物略快；5-7個(gè)月，四組pH值均開始明顯下降，且單純PLLA的pH值比PLLA/PDLLA/5%HA復(fù)合物降低更為顯著；7-10個(gè)月時(shí)，四組的pH下降趨于平緩。

圖5 降解液pH值隨時(shí)間的變化

3 討論

目前，因聚乳酸具有良好的生物相容性、降解性和無毒性，且易于加工成型，已經(jīng)廣泛作為生物醫(yī)學(xué)可降解材料的首選聚合物，為實(shí)現(xiàn)能與乳牙牙根同步吸收的修復(fù)方法提供了思路。如果單獨(dú)采用左旋聚乳酸(PLLA)，因其結(jié)晶度高(83.5%)，降解時(shí)間較長，一般完全降解需要2-6年，無法滿足乳牙牙根生理性吸收的要求。而非晶態(tài)的外消旋聚乳酸(PDLLA)降解速度較PLLA快的多。因此本實(shí)驗(yàn)在保證力學(xué)性能的基礎(chǔ)上，將PDLLA與PLLA、HA按一定的比例共混來調(diào)控復(fù)合物的降解速度，尋找與乳牙根同步吸收的混合比。

聚乳酸的降解主要分為吸水、酯鍵斷裂、可溶性寡聚物擴(kuò)散和碎片溶解的4個(gè)過程。通過水解作用可造成酯鍵的水解，高分子鏈發(fā)生斷裂，降解為乙醇酸和乳酸進(jìn)入三羧酸循環(huán)，最終代謝為CO2和水而排出[7]。隨著觀察時(shí)間的延長，我們發(fā)現(xiàn)PLLA/PDLLA/5%HA復(fù)合物中部分HA顆粒從基質(zhì)斷面脫落，基質(zhì)表面出現(xiàn)了細(xì)小的空隙，水分子可能會(huì)通過這些孔隙進(jìn)入材料的內(nèi)部，催化水解反應(yīng)。而且，有學(xué)者認(rèn)為聚乳酸的降解是由于分子鏈端羧基引起的自催化水解，材料吸水后，PLA分子鏈上的酯鍵發(fā)生水解逐漸斷裂，從而造成末端羧基基團(tuán)的增多，可導(dǎo)致局部pH降低[8]。

我們看到前4個(gè)月，各組pH均下降緩慢，且分子量的變化也相對(duì)較緩，降解率相差不大。這可能是因?yàn)?，?個(gè)月水分子只是通過親水力或其他作用力與聚乳酸結(jié)合，而未改變聚乳酸的化學(xué)結(jié)構(gòu)。而這一階段，單純PLLA的pH值和分子量的下降比PLLA/PDLLA/5%HA復(fù)合物略快。究其原因，一方面可能是由于HA在中性介質(zhì)中的溶解度很低[9],復(fù)合材料表面均勻分布著HA微粒阻擋了部分水分子向材料內(nèi)的擴(kuò)散 ,延緩了材料水解的速度[10]；另一方面,隨著材料的降解，HA在酸性環(huán)境中的溶解度逐漸增加，并有輕度Ca2+析出,Ca2+與聚合物的鏈端羧基形成離子鍵,自由鏈端羧基濃度減少[11],PLA的自催化速度有所抑制，降低了材料內(nèi)部降解物質(zhì)的自催化反應(yīng)，同時(shí)對(duì)周圍的酸性產(chǎn)物起到了一定的緩沖，同時(shí)這也是PLLA/PDLLA/5%HA組的pH始終高于單純PLLA組的原因。在第5-7個(gè)月時(shí)，各組介質(zhì)中的pH值均開始明顯的下降，而7個(gè)月后，四組的pH均趨于穩(wěn)定。這可能是因?yàn)镻LA發(fā)生了酯的水解作用，分子鏈發(fā)生斷裂,引起了低聚物和乳酸單體的濃度逐漸增加，7個(gè)月后PLA酯鍵斷裂趨勢(shì)有所下降，所釋放的乳酸單體的濃度變化不大，從而使得pH下降幅度有所減緩[12]。HA與PLLA/PDLLA降解時(shí)的協(xié)同效應(yīng)導(dǎo)致了單純PLLA及PLLA/PDLLA/5%HA復(fù)合物的分子量、降解率和pH在降解過程中呈現(xiàn)出不均勻的狀態(tài)。

本實(shí)驗(yàn)中80%PLLA-15%PDLLA-5%HA的初始彎曲強(qiáng)度為150.5MPa、75%PLLA-20%PDLLA-5%HA為149.9MPa、70%PLLA-25%PDLLA-5%HA為133.6MPa、純PLLA為144.2MPa，均高于ISO4049標(biāo)準(zhǔn)中的復(fù)合樹脂標(biāo)準(zhǔn)的彎曲強(qiáng)度80MPa，表明初始狀態(tài)的PLLA/PDLLA/5%HA復(fù)合材料及純PLLA的強(qiáng)度可以滿足臨床中殘根殘冠修復(fù)的抗折性要求。有研究表明[6,13]，PDLLA質(zhì)量分?jǐn)?shù)<20%時(shí)PDLLA與PLLA共聚物的結(jié)晶度變化不大，但高于20%后結(jié)晶度則迅速降低；同時(shí)HA的加入也會(huì)影響PLA的結(jié)晶度，引起分子量的下降。復(fù)合材料的力學(xué)強(qiáng)度會(huì)隨著PDLLA質(zhì)量分?jǐn)?shù)的增加迅速減小(由圖3、4 可看出)，本實(shí)驗(yàn)中隨著PDLLA含量的增多，復(fù)合物力學(xué)性能的下降速度也相對(duì)變快。前8個(gè)月，80%PLLA-15%PDLLA-5%HA和75%PLLA-20%PDLLA-5%HA的彎曲強(qiáng)度和彈性模量均高于單純PLLA，而70%PLLA/HA因其PDLLA的含量高，結(jié)晶度低導(dǎo)致降解速度較快，很快失去強(qiáng)度。HA的加入，延緩了復(fù)合材料早期的降解速度,有利于材料初始強(qiáng)度的保持[13]。威廉[14]等認(rèn)為理想的根管樁材料應(yīng)與牙本質(zhì)的機(jī)械性能相似，PLLA/PDLLA/5%HA與單純PLLA初期的彎曲強(qiáng)度與牙本質(zhì)(102-138 MPa)較為接近，而彈性模量3.3～4.3GPa與牙本質(zhì)(12-18GPa)仍存在不少差距。根據(jù)力學(xué)原理，當(dāng)外力作用于一個(gè)復(fù)合體時(shí)，力總是從彈性模量高的材料向彈性模量低的材料傳遞，聚乳酸根管樁材料比牙本質(zhì)的彈性模量小，可減少應(yīng)力集中，使根管治療后脆性變大的牙齒不易折斷[15]。據(jù)文獻(xiàn)記載[16,17]3-5.5歲兒童的咬合力為213.17±43.97N，牙合接觸面積為129.52±31.12 mm2，計(jì)算得出乳牙單位面積的最大力約為2.61 MPa。降解10個(gè)月后，除了70%PLLA-25%PDLLA-5%HA組失去力學(xué)強(qiáng)度外，其他三組最低值為12.63 MPa仍大于2.61 MPa(乳牙單位面積最大力)，說明降解10個(gè)月后的聚乳酸材料若應(yīng)用于乳牙根管可以承受兒童的最大咬合力。這僅是我們觀察了10個(gè)月的PLA/HA復(fù)合物的體外降解行為，根據(jù)其彎曲強(qiáng)度和彈性模量曲線來推測(cè)達(dá)到乳牙的最大咬合力值仍需很長一段時(shí)間，由此可看出PLLA/PDLLA/5%HA復(fù)合物可以成為理想的乳牙根管樁材料。

通常，可降解材料在體內(nèi)降解時(shí)除了材料自身的降解作用，還會(huì)受到體內(nèi)細(xì)胞、酶、機(jī)械應(yīng)力等對(duì)材料的介導(dǎo)作用，因而材料在體內(nèi)降解的速度可能會(huì)較體外更快。而本實(shí)驗(yàn)所研究的聚乳酸乳牙根管樁的應(yīng)用環(huán)境是相對(duì)干燥的根管腔，因此復(fù)合材料的降解速度會(huì)較體外實(shí)驗(yàn)時(shí)緩沖液中的速度更慢。本實(shí)驗(yàn)的結(jié)果顯示，單純PLLA雖然在十個(gè)月的時(shí)間內(nèi)力學(xué)性能下降不大，但是根據(jù)降解曲線分析，待其完全降解仍需很長時(shí)間，可能很難滿足乳牙牙根同步吸收的要求；70%PLLA-25%PDLLA-5%HA的復(fù)合體材料降解速度最快，十個(gè)月的時(shí)間已經(jīng)失去其力學(xué)性能，不能耐受咬合力的作用；75%PLLA-20%PDLLA-5%HA復(fù)合材料雖然降解速度較70%PLLA-25%PDLLA-5%HA更慢，但是其力學(xué)性能也維持不了更長的時(shí)間；而80%PLLA-15%PDLLA-5%HA的降解速度適中，力學(xué)性能維持的時(shí)間相對(duì)更久。因此，80%PLLA-15%PDLLA-5%HA復(fù)合物為能夠滿足乳牙牙根生理性吸收的理想根管樁材料的研究提供了方向。但是，其究竟能否真正實(shí)現(xiàn)與乳牙牙根吸收的同步還有需要進(jìn)一步的體內(nèi)實(shí)驗(yàn)。

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吉林省工信廳項(xiàng)目(編號(hào)：2013220101000394)

*通訊作者

1007-4287(2017)06-1067-05

徐高祥(1990-)，男，碩士，主要從事兒童口腔醫(yī)學(xué)研究工作。

2016-11-14)