線粒體功能紊亂與腎臟損傷

魏騏驕 劉曉雅 綜述 管 娜 審校

·基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)·

線粒體功能紊亂與腎臟損傷

魏騏驕 劉曉雅 綜述 管 娜 審校

線粒體動(dòng)力學(xué)是指線粒體之間不斷進(jìn)行融合和分裂，處于動(dòng)態(tài)平衡。線粒體動(dòng)力學(xué)紊亂影響線粒體功能，參與神經(jīng)、心血管和代謝性疾病等多種疾病的發(fā)病機(jī)制。新近研究發(fā)現(xiàn)，線粒體動(dòng)力學(xué)紊亂參與腎小管上皮細(xì)胞和足細(xì)胞損傷機(jī)制，參與急性腎損傷、糖尿病腎病和腎病綜合征的發(fā)病機(jī)制，對(duì)其深入理解有助于探索新的腎臟保護(hù)靶點(diǎn)。本文對(duì)線粒體動(dòng)力學(xué)紊亂與腎臟損傷研究進(jìn)展加以綜述。

線粒體動(dòng)力學(xué) 腎臟損傷 機(jī)制

線粒體是一種雙層膜包裹的細(xì)胞器，具有產(chǎn)生細(xì)胞生命活動(dòng)所需的三磷酸腺苷、調(diào)控鈣信號(hào)、調(diào)節(jié)膜電位并控制細(xì)胞程序性死亡、調(diào)控細(xì)胞代謝與增殖、參與細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)及合成膽固醇等多種功能，對(duì)于細(xì)胞存亡至關(guān)重要[1]。由于線粒體遺傳基因缺陷導(dǎo)致的線粒體功能障礙引起的多系統(tǒng)疾病稱為線粒體病，以往對(duì)線粒體呼吸鏈缺陷相關(guān)疾病已有較多認(rèn)識(shí)，近年發(fā)現(xiàn)各種遺傳因素或獲得性因素所致的線粒體動(dòng)力學(xué)紊亂也對(duì)線粒體功能有重要影響。線粒體是高度動(dòng)態(tài)變化的細(xì)胞器，處于不斷融合和分裂的動(dòng)態(tài)平衡，這種動(dòng)態(tài)平衡被稱為線粒體動(dòng)力學(xué)。已有證據(jù)證實(shí)，線粒體動(dòng)力學(xué)紊亂參與了神經(jīng)變性疾病、心血管疾病、代謝性疾病等多種疾病的發(fā)病機(jī)制，拮抗線粒體動(dòng)力學(xué)紊亂相關(guān)分子路徑具有細(xì)胞保護(hù)作用。新近研究發(fā)現(xiàn)，線粒體動(dòng)力學(xué)紊亂也參與腎臟損傷的發(fā)生機(jī)制，本文將介紹相關(guān)進(jìn)展。

線粒體動(dòng)力學(xué)平衡

生理意義 線粒體處于不斷的融合和分裂過程，其動(dòng)態(tài)平衡影響著線粒體形態(tài)。適度的線粒體融合有助于線粒體之間的協(xié)作、能量傳遞、信號(hào)交流和DNA互補(bǔ)。線粒體分裂可明確線粒體之間的界限和分工，清除受損線粒體，發(fā)揮線粒體質(zhì)量控制的作用[2]。線粒體分裂和融合參與多種細(xì)胞生物學(xué)功能的調(diào)控，如細(xì)胞周期、應(yīng)激反應(yīng)、細(xì)胞凋亡、維持線粒體DNA完整性和穩(wěn)定性、線粒體自噬、線粒體運(yùn)動(dòng)性及線粒體在細(xì)胞內(nèi)的分布等。

調(diào)控機(jī)制 多種蛋白參與線粒體動(dòng)力學(xué)調(diào)控。線粒體分裂主要受動(dòng)力相關(guān)蛋白1(Drp1)和線粒體分裂蛋白1(Fis1)調(diào)控。Drp1是一種大分子的三磷酸鳥苷酶(GTP酶)，在胞質(zhì)和線粒體表面循環(huán)存在，線粒體分裂時(shí)Drp1從胞質(zhì)被募集到線粒體外膜上，通過在線粒體外膜上組合成螺旋狀，水解GTP改變自身構(gòu)象，促進(jìn)線粒體在分裂部位收縮，進(jìn)而使線粒體分裂。喪失GTP酶活性的Drp1突變體不能誘導(dǎo)線粒體分裂，從而使線粒體過度融合，形成高度網(wǎng)絡(luò)化的管網(wǎng)狀線粒體。Drp1被募集到線粒體外膜的機(jī)制尚未完全闡明，可能通過Fis1介導(dǎo)。Fis1是均勻分布于線粒體外膜上的膜蛋白，可與Drp1協(xié)同促進(jìn)線粒體分裂。Drp1的表達(dá)增多和磷酸化異常均可促進(jìn)Drp1從胞質(zhì)向線粒體轉(zhuǎn)位，從而促進(jìn)線粒體分裂。Drp1有多個(gè)磷酸化位點(diǎn)，不同磷酸化位點(diǎn)的激活與失活能夠影響Drp1的活性。此外，微絲和微管也可募集Drp1到線粒體(圖1)[3]。

圖1 線粒體分裂與細(xì)胞凋亡Drp1:動(dòng)力相關(guān)蛋白1；Fis1:線粒體分裂蛋白1；caspases:天冬氨酸特異性半胱氨酸蛋白酶；線粒體過度分裂導(dǎo)致細(xì)胞色素c從線粒體釋放至胞質(zhì)，從而激活caspases，進(jìn)而導(dǎo)致細(xì)胞凋亡

線粒體融合的主要調(diào)控蛋白為線粒體融合蛋白1(mitofusin 1，mfn1)、線粒體融合蛋白2(mitofusin 2，mfn2)和視神經(jīng)萎縮蛋白1(optic atrophy 1，Opa1)。Mfn1和mfn2主要介導(dǎo)線粒體外膜融合，Opa1介導(dǎo)線粒體內(nèi)膜融合。Mfn1和mfn2兩次跨膜于線粒體外膜，氨基端的GTP酶結(jié)構(gòu)域和羧基端卷曲螺旋結(jié)構(gòu)均位于胞質(zhì)側(cè)，兩種蛋白羧基端的卷曲螺旋結(jié)構(gòu)可形成同源或異源復(fù)合體，介導(dǎo)不同線粒體之間的捆綁和耦合，氨基端的GTP酶結(jié)構(gòu)域通過水解GTP推動(dòng)相鄰線粒體的融合。線粒體融合蛋白的GTP酶活性對(duì)線粒體融合是必須的，其活性改變將影響線粒體融合(圖2)[3]。

圖2 線粒體融合與細(xì)胞凋亡mfn1/2:線粒體融合蛋白1/2；ROS：活性氧簇；ATP：三磷酸腺苷；Opa1:視神經(jīng)萎縮蛋白1；線粒體過度融合可導(dǎo)致ROS產(chǎn)生增多，細(xì)胞氧化磷酸化水平降低，ATP產(chǎn)生減少，最終導(dǎo)致細(xì)胞損傷或凋亡

線粒體動(dòng)力學(xué)紊亂與細(xì)胞損傷和疾病

線粒體動(dòng)力學(xué)紊亂參與多種神經(jīng)系統(tǒng)、心血管和代謝性疾病的發(fā)病機(jī)制。Opa1基因突變導(dǎo)致常染色體顯性遺傳性視神經(jīng)萎縮(autosomal dominant optic atrophy，ADOA)，mfn2基因突變導(dǎo)致遺傳性運(yùn)動(dòng)感覺神經(jīng)病2型(Charcot-Marie-Tooth disease type 2A，CMT2A)，Drp1錯(cuò)義突變A395D可導(dǎo)致新生兒致死性神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育異常[4]。此外，線粒體動(dòng)力學(xué)紊亂是阿爾茲海默病、帕金森病和亨廷頓病的重要發(fā)病機(jī)制[5]，也參與擴(kuò)張性心肌病、心肌細(xì)胞凋亡、心肌缺血再灌注損傷、心肌梗死和心力衰竭的發(fā)病機(jī)制[6]。

線粒體分裂與凋亡 多數(shù)觀點(diǎn)認(rèn)為，線粒體過度分裂致線粒體片段化是細(xì)胞凋亡不可避免的階段，線粒體的片段化導(dǎo)致線粒體外膜通透性增加，細(xì)胞色素c從線粒體釋放，而細(xì)胞色素c是重要的凋亡促發(fā)因子，可激活caspase酶從而促發(fā)凋亡[7]。線粒體過度分裂導(dǎo)致的片段化現(xiàn)象見于多種疾病，帕金森病模型大鼠的中腦和紋狀體組織中Drp1明顯增多，mfn2表達(dá)顯著降低[8]。Chen等[9]發(fā)現(xiàn)在心力衰竭大鼠、人類擴(kuò)張性心肌病及缺血性心肌病心肌樣本中Opa1表達(dá)降低與線粒體片段化有關(guān)。Brady等[10]在小鼠心肌細(xì)胞系(HL-1細(xì)胞系)缺血再灌注模型中發(fā)現(xiàn)，缺血再灌注導(dǎo)致線粒體斷裂。Wang等[11]在心肌缺血再灌注損傷過程中的大鼠心肌細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)，Drp1的去磷酸化能導(dǎo)致線粒體過度分裂。

但也有研究認(rèn)為線粒體斷裂不會(huì)必然造成細(xì)胞凋亡，當(dāng)斑馬魚胚胎細(xì)胞在解偶聯(lián)劑(碳酰氰-4-三氟甲氧基腙)作用下失去線粒體內(nèi)膜跨膜電位時(shí)，線粒體發(fā)生斷裂，但未造成細(xì)胞凋亡[12]。Arnoult等[13]通過對(duì)Hela細(xì)胞轉(zhuǎn)染巨細(xì)胞病毒編碼的細(xì)胞凋亡抑制因子vMIA同樣可以引起線粒體斷裂和片段化，但沒有導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。

線粒體融合與凋亡 線粒體融合不足可導(dǎo)致線粒體斷裂，促進(jìn)細(xì)胞凋亡。如Sugioka等[14]下調(diào)Hela細(xì)胞中mfn1和mfn2的表達(dá)可抑制線粒體融合出現(xiàn)線粒體斷裂，增加細(xì)胞對(duì)凋亡刺激的敏感性；過表達(dá)mfn1和mfn2在引起線粒體融合的同時(shí)延緩了細(xì)胞凋亡。線粒體過度融合對(duì)細(xì)胞也具有損害作用。Tailor等[15]發(fā)現(xiàn)，在結(jié)直腸癌細(xì)胞中，丁酸鈉抑制Drp1活性，使線粒體延長，ROS產(chǎn)生增多，最終引起癌細(xì)胞凋亡增多。Ashrafian等[16]用乙基亞硝基脲誘導(dǎo)Drp1基因突變，導(dǎo)致小鼠心肌細(xì)胞線粒體分裂障礙，線粒體呈長桿狀，心臟ATP生成減少，最終導(dǎo)致擴(kuò)張型心肌病。

線粒體動(dòng)力學(xué)紊亂與腎臟疾病

新近研究發(fā)現(xiàn)線粒體動(dòng)力學(xué)紊亂一方面參與腎小管上皮細(xì)胞損傷機(jī)制，由此參與多種因素導(dǎo)致的腎小管損傷；另一方面也與足細(xì)胞功能障礙有關(guān)，參與線粒體基因突變導(dǎo)致的線粒體相關(guān)腎病、糖尿病腎病和原發(fā)性腎病綜合征(NS)的發(fā)病機(jī)制。

腎小管上皮細(xì)胞損傷 腎小管上皮細(xì)胞富含線粒體。線粒體過度分裂參與缺血再灌注、橫紋肌溶解、高糖、疊氮化物和順鉑等因素誘導(dǎo)的腎小管上皮細(xì)胞損傷機(jī)制，拮抗相關(guān)分子路徑可以保護(hù)腎小管上皮細(xì)胞。

Sun等[17]在糖尿病小鼠模型中觀察到腎小管上皮細(xì)胞凋亡、線粒體形態(tài)異常。高糖刺激可導(dǎo)致體外培養(yǎng)的腎小管上皮細(xì)胞線粒體斷裂增多，釋放細(xì)胞色素c，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。Zhan等[18]發(fā)現(xiàn)高糖使得體外培養(yǎng)的人近曲小管上皮細(xì)胞(HK-2細(xì)胞)和豬近端小管細(xì)胞系(LLC-PK1)線粒體斷裂，同時(shí)伴有Drp1和Fis1的表達(dá)增加，mfn2表達(dá)降低，而Opa1無改變。Tang等[19]發(fā)現(xiàn)鏈脲霉素糖尿病大鼠模型的腎組織中mfn2表達(dá)降低伴隨近曲小管細(xì)胞中線粒體腫脹。Coughlan等[20]發(fā)現(xiàn)，在糖尿病大鼠模型出現(xiàn)糖尿病4周、8周、16周和32周時(shí)，大鼠腎臟近端小管上皮細(xì)胞中線粒體碎裂，伴線粒體氧化磷酸化功能異常，并且這些改變發(fā)生在蛋白尿之前。

Brooks等[21]在缺血再灌注致急性腎損傷大鼠模型受損腎小管上皮細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)線粒體斷裂增多，細(xì)胞色素c釋放；抑制Drp1的表達(dá)和功能可減少線粒體斷裂，維持線粒體形態(tài)，改善腎臟病變。Xiao等[22]發(fā)現(xiàn)，可以水解Opa1的線粒體金屬蛋白酶OMA1可抑制Opa1促線粒體內(nèi)膜融合的作用，導(dǎo)致線粒體斷裂；OMA1缺失可改善缺血再灌注導(dǎo)致的腎小管上皮細(xì)胞凋亡。

Tang等[23]發(fā)現(xiàn)，在橫紋肌溶解導(dǎo)致腎小管上皮細(xì)胞損傷時(shí)，腎小管上皮細(xì)胞Drp1向線粒體轉(zhuǎn)位增多、線粒體斷裂增多、ATP生成減少、ROS產(chǎn)生增多，最終引起細(xì)胞色素c釋放和腎小管上皮細(xì)胞凋亡；選擇性線粒體分裂抑制劑1(Mdivi-1)可抑制Drp1轉(zhuǎn)位，改善腎小管上皮細(xì)胞損傷。

Qin等[24]發(fā)現(xiàn)在慢性氟中毒所致的腎臟近曲小管上皮細(xì)胞線粒體形態(tài)紊亂，腎組織中mfn1及其mRNA表達(dá)降低，而Fis1及其mRNA表達(dá)增多。

足細(xì)胞損傷及蛋白尿 足細(xì)胞有數(shù)量眾多的足突結(jié)構(gòu)，其能量消耗相對(duì)較多，對(duì)線粒體的依賴性高，在胞體和足突中均有大量線粒體。足細(xì)胞線粒體形態(tài)紊亂最初發(fā)現(xiàn)于線粒體基因突變導(dǎo)致的NS和蛋白尿患者，Guéry等[25]在線粒體A3243G基因突變導(dǎo)致的NS患者受損的足細(xì)胞內(nèi)發(fā)現(xiàn)大量形態(tài)異常的線粒體。Markowitz等[26]和Barisoni等[27]分別在塌陷型局灶節(jié)段性腎小球硬化(FSGS)患者及大鼠塌陷型FSGS模型觀察到受損足細(xì)胞中存在線粒體形態(tài)改變。

在糖尿病腎病模型也發(fā)現(xiàn)了足細(xì)胞線粒體過度分裂現(xiàn)象。Wang等[28]發(fā)現(xiàn)在高糖刺激導(dǎo)致小鼠足細(xì)胞足突融合時(shí)，足細(xì)胞線粒體過度分裂，該現(xiàn)象可能由Rho蛋白相關(guān)蛋白激酶1(ROCK1)通過促進(jìn)胞質(zhì)分布的Drp1被募集到線粒體介導(dǎo)，敲除ROCK1可減輕線粒體分裂和蛋白尿。在足細(xì)胞過表達(dá)具有生物學(xué)功能的ROCK1突變體可增加線粒體分裂，加重糖尿病小鼠蛋白尿。Ayanga等[29]發(fā)現(xiàn)，野生型糖尿病大鼠足細(xì)胞存在線粒體過度分裂現(xiàn)象，敲除大鼠Drp1基因可保護(hù)足細(xì)胞線粒體形態(tài)和ATP合成功能，Drp1抑制劑Mdivi-1可通過抑制Drp1從胞漿向線粒體轉(zhuǎn)位，從而抑制足細(xì)胞線粒體過度分裂改善糖尿病大鼠腎臟損傷。

近期研究提示線粒體動(dòng)力學(xué)紊亂也參與NS和足細(xì)胞損傷機(jī)制，為NS和蛋白尿的治療策略提供了新的可能性。2014年，Li等[30]發(fā)現(xiàn)線粒體過度分裂現(xiàn)象參與阿霉素和嘌呤霉素誘導(dǎo)的小鼠足細(xì)胞凋亡過程，伴mfn1表達(dá)下降，給BalB/C小鼠尾靜脈注射阿霉素10 mg/kg，2周后小鼠出現(xiàn)蛋白尿，腎小球mfn1表達(dá)減弱；環(huán)磷酸腺苷(cAMP)激活劑毛喉素(forskolin)預(yù)處理可通過上調(diào)mfn1表達(dá)、促進(jìn)線粒體融合，減輕足細(xì)胞損傷，而促進(jìn)線粒體斷裂的花生四烯酸可抑制forskolin的這一作用；Drp1抑制劑Mdivi-1可減輕嘌呤霉素誘導(dǎo)的小鼠足細(xì)胞凋亡。管娜等[31-32]發(fā)現(xiàn)阿霉素大鼠腎病模型足細(xì)胞線粒體形態(tài)紊亂、大小不一；在蛋白尿出現(xiàn)前足細(xì)胞線粒體密度一過性增多，足細(xì)胞線粒體融合蛋白mfn1和mfn2表達(dá)明顯增強(qiáng)，持續(xù)至大量蛋白尿出現(xiàn)時(shí)；且也發(fā)現(xiàn)在阿霉素誘導(dǎo)小鼠足細(xì)胞凋亡過程中存在足細(xì)胞線粒體過度分裂現(xiàn)象，線粒體由規(guī)則的橢圓形變短、不規(guī)則、片段狀，同時(shí)伴隨線粒體膜電位顯著下降。

拮抗線粒體動(dòng)力學(xué)紊亂與腎臟保護(hù)

拮抗線粒體動(dòng)力學(xué)紊亂已經(jīng)成為神經(jīng)變性疾病和心血管疾病領(lǐng)域的新的治療策略，在神經(jīng)元和心肌細(xì)胞的研究中已經(jīng)研發(fā)了一些拮抗藥物，比較成熟的主要是拮抗Drp1促線粒體過度分裂的藥物，主要包括Mdivi-1，非競(jìng)爭性發(fā)動(dòng)蛋白抑制劑(Dynamin GTP ase inhibitor，Dynasore)和選擇性抑制劑多肽P110(selective peptide inhibitor,P110)。Mdivi-1和Dynasore是Drp1 GTP酶活性特異性抑制劑，P110能特異抑制Drp1與Fis1的相互作用，從而抑制Drp1的促線粒體分裂作用[33]。在這三種藥物中，已發(fā)現(xiàn)Mdivi-1對(duì)腎臟固有細(xì)胞具有保護(hù)作用。Brooks等[21]發(fā)現(xiàn)Mdivi-1在缺血性腎損傷中模型中可抑制線粒體斷裂，減輕腎小管上皮細(xì)胞凋亡；Ayanga等[29]發(fā)現(xiàn)該藥還可減輕糖尿病大鼠模型腎臟損傷；Li等[30]發(fā)現(xiàn)Mdivi-1可減輕嘌呤霉素誘導(dǎo)的小鼠足細(xì)胞凋亡；王慧等[34]證實(shí)Mdivi-1能夠減輕醛固酮誘導(dǎo)的足細(xì)胞損傷。對(duì)于Mdivi-1對(duì)蛋白尿的作用及其他拮抗藥物對(duì)腎臟的保護(hù)作用值得進(jìn)一步探討。目前尚缺乏Dynasore及P110對(duì)足細(xì)胞的保護(hù)研究。

總之，新近研究發(fā)現(xiàn)，線粒體動(dòng)力學(xué)調(diào)控紊亂尤其是線粒體過度分裂參與缺血再灌注、橫紋肌溶解、高糖、疊氮化物和順鉑等因素導(dǎo)致的腎小管損傷性疾病和線粒體基因突變、糖尿病腎病和原發(fā)性NS的足細(xì)胞損傷機(jī)制，拮抗線粒體過度分裂已顯示出具有腎小管上皮細(xì)胞保護(hù)作用，對(duì)腎臟細(xì)胞尤其是足細(xì)胞線粒體動(dòng)力學(xué)調(diào)控紊亂的進(jìn)一步探討有助于為腎臟保護(hù)提供新的思路和治療靶點(diǎn)，值得進(jìn)一步探討。

1 McBride HM,Neuspiel M,Wasiak S.Mitochondria：more than just a powerhouse.Curr Biol,2006,16(14):R551-R560.

2 Kanfer G,Kornmann B.Dynamics of the mitochondrial network during mitosis.Biochem Soc Trans,2016,44 (2):510-516.

3 Ikeda Y,Shirakabe A,Brady C,et al.Molecular mechanisms mediating mitochondrial dynamics and mitophagy and their functional roles in the cardiovascular system.J Mol Cell Cardiol,2015,78:116-122.

4 許美芬，何軼群，管敏鑫.線粒體融合、分裂與神經(jīng)變性疾病.中國生物化學(xué)與分子生物學(xué)報(bào),2013,29(12):1113-1119.

5 李文偉，朱敏，呂傳真.線粒體動(dòng)力學(xué)改變?cè)谏窠?jīng)變性疾病中的地位.生理科學(xué)進(jìn)展,2011,42(5)：347-352.

6 楊廣鑫，吳鐘凱.線粒體動(dòng)力學(xué)在心血管系統(tǒng)疾病中的研究進(jìn)展.轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)雜志,2014,3(4)：202-206.

7 Elgass K,Pakay J,Ryan MT,et al.Recent advances into the understanding of mitochondrial fission.Biochim Biophys Acta,2013,1833 (1) 150-161.

8 Jiang N,Bo H,Song C,et al.Increased vulnerability with aging to MPTP：the mechanisms underlying mitochondrial dynamics.Neurol Res,2014,36(8):722-732.

9 Chen L,Gong Q,Stice JP,et al.Mitochondrial OPA1,apoptosis,and heart failure.Cardiovasc Res,2009,84(1)：91-99.

10 Brady NR,Hamacher-Brady A,Gottlieb RA.Proapoptotic BCL-2 family members and mitochondrial dysfunction during ischemia /reperfusion injury,a study employing cardiac HL-1 cells and GFP biosensors.Biochim Biophys Acta,2006,1757(5-6)：667-678.

11 Wang JX,Jiao JQ,Li Q,et al.miR-499 regulates mitochondrial dynamics by targeting calcineurin and dynamin related protein-1.Nat Med,2011,17(1)：71-78.

12 Kim MJ,Kang KH,Kim CH,et al.Real-time imaging of mitochondria in transgenic zebrafish expressing mitochondrially targeted GFP.Biotechniques,2008,45(3):331-334.

13 Arnoult D,Skaletskaya A,Estaquier J,et al.The murine cytomegalovirus cell death suppressor m38.5 binds Bax and blocks Bax-mediated mitochondrial outer membrane permeabilization.Apoptosis,2008,13(9):1100-1110.

14 Sugioka R,Shimizu S,Tsujimoto Y.Fzo1,a protein involved in mitochondrial fusion,inhibits apoptosis.J Biol Chem,2004,279(50):52726-52734.

15 Tailor D,Hahm ER,Kale RK,et al.Sodium butyrate induces DRP1-mediated mitochondrial fusion and apoptosis in human colorectal cancer cells.Mitochondrion,2014,16:55-64.

16 Ashrafian H,Docherty L,Leo V,et al.A mutation in the mitochondrial fission gene Dnm1l leads to cardiomyopathy.PLoS Genet,2010,6(6)：e1001000.

17 Sun L,Xie P,Wada J,et al.Rap1b GTPase ameliorates glucose-induced mitochondrial dysfunction.J Am Soc Nephrol,2008,19(12):2293-2301.

18 Zhan M,Usman IM,Sun L,et al.Disruption of renal tubular mitochondrial quality control by Myo-inositol oxygenase in diabetic kidney disease.J Am Soc Nephrol,2015,26(6):1304-1321.

19 Tang WX,Wu WH,Zeng XX,et al.Early protective effect of mitofusion 2 overexpression in STZ-induced diabetic rat kidney.Endocrine,2012,41(2):236-247.

20 Coughlan MT,Nguyen TV,Penfold SA,et al.Mapping time-course mitochondrial adaptations in the kidney in experimental diabetes.Clin Sci (Lond),2016,130(9):711-720.

21 Brooks C,Wei Q,Cho SG,et al.Regulation of mitochondrial dynamics in acute kidney injury in cell culture and rodent models.J Clin Invest,2009,119(5):1275-1285.

22 Xiao X,Hu Y,Quirós PM,et al.OMA1 mediates OPA1 proteolysis and mitochondrial fragmentation in experimental models of ischemic kidney injury.Am J Physiol Renal Physiol,2014,306(11):F1318-F1326.

23 Tang WX,Wu WH,Qiu HY,et al.Amelioration of rhabdomyolysis-induced renal mitochondrial injury and apoptosis through suppression of Drp-1 translocation.J Nephrol,2013,26(6):1073-1082.

24 Qin SL,Deng J,Lou DD,et al.The decreased expression of mitofusin-1 and increased fission-1 together with alterations in mitochondrial morphology in the kidney of rats with chronic fluorosis may involve elevated oxidative stress.J Trace Elem Med Biol,2015,29:263-268.

25 Guéry B,Choukroun G,No?l LH,et al.The spectrum of systemic involvement in adults presenting with renal lesion and mitochondrial tRNA(Leu) gene mutation.J Am Soc Nephrol,2003,14(8):2099-2108.

26 Markowitz GS,Appel GB,Fine PL,et al.Collapsing focal segmental glomerulosclerosis following treatment with high-dose pamidronate.J Am Soc Nephrol,2001,12(6):1164-1172.

27 Barisoni L,Madaio MP,Eraso M,et al.The kd/kd mouse is a model of collapsing glomerulopathy.J Am Soc Nephrol,2005,16(10):2847-2851.

28 Wang W,Wang Y,Long J et al.Mitochondrial fission triggered by hyperglycemia is mediated by ROCK1 activation in podocytes and endothelial cells.Cell Metab,2012,15(2):186-200.

29 Ayanga BA,Badal SS,Wang Y,et al.Dynamin-Related Protein 1 Deficiency Improves Mitochondrial Fitness and Protects against Progression of Diabetic Nephropathy.J Am Soc Nephrol,2016,27(9):2733-2747.

30 Li X,Tao H,Xie K,et al.cAMP signaling prevents podocyte apoptosis via activation of protein kinase A and mitochondrial fusion.PLoS One,2014,9(3):e92003.

31 劉曉雅，任雅麗，管娜,等.阿霉素大鼠腎病模型足細(xì)胞線粒體體視學(xué)分析.中國體視學(xué)與圖像分析,2014,19(4)：365-373.

32 Guan N,Ren YL,Liu XY,et al.Protective role of cyclosporine A and minocycline on mitochondrial disequilibrium-related podocyte injury and proteinuria occurrence induced by Adriamycin.Nephrol Dial Transplant,2015,30(6):957-969.

33 Ong SB,Kalkhoran SB,Cabrera-Fuentes HA,et al.Mitochondrial fusion and fission proteins as novel therapeutic targets for treating cardiovascular disease.Eur J Pharmacol,2015,763 (Pt A):104-114.

34 王慧，趙傳燕，陳銘聿.線粒體分裂對(duì)醛固酮腎損傷小鼠足細(xì)胞的影響.江蘇醫(yī)藥,2015,41(16)：1861-1863.

(本文編輯 律 舟)

Progress on mitochondrial dynamics disequilibrium and kidney disease

WEIQijiao,LIUXiaoya,GUANNa

DepartmentofPediatrics,PekingUniversityFirstHospital,Beijing100034,China

Mitochondria are highly dynamic organelle undergoing continuous fusion and fission. Dysregulation of mitochondrial dynamics participates in the mechanism of neurodegenerative diseases, cardiac diseases and metabolic diseases. Recent studies found that mitochondrial dynamics disequilibrium participates in the mechanism of kidney disease and injury of tubular cell and podocyte. The progress on mitochondrial dynamics and kidney diseases is reviewed here in order to explore new agents for kidney protection.

mitochondrial dynamics kidney injury mechanism

10.3969/cndt.j.issn.1006-298X.2017.01.013

國家自然科學(xué)基金青年基金項(xiàng)目(81100502)，國家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目(81570639)，教育部新世紀(jì)人才支持計(jì)劃(NCET-12-0006)

北京大學(xué)第一醫(yī)院兒科(北京，100034)

2016-05-30