質(zhì)子泵抑制劑在治療反流性食管炎中的療效:網(wǎng)狀Meta分析

趙王磊， 陳 欣， 陳鳳英

內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院急診科，內(nèi)蒙古 呼和浩特 010011

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其他論著

質(zhì)子泵抑制劑在治療反流性食管炎中的療效:網(wǎng)狀Meta分析

趙王磊， 陳 欣， 陳鳳英

內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院急診科，內(nèi)蒙古 呼和浩特 010011

目的 比較常用的質(zhì)子泵抑制劑(proton pump inhibitors, PPIs)治療反流性食管炎的療效。方法 通過網(wǎng)頁檢索中國期刊全文數(shù)據(jù)庫CNKI、萬方、維普(VIP)數(shù)據(jù)庫中有關(guān)治療反流性食管炎的隨機(jī)對照試驗，提取研究所需的數(shù)據(jù)，用Stata 14.0進(jìn)行網(wǎng)狀Meta分析。結(jié)果 本研究最終納入文獻(xiàn)19篇，共2 225例患者。納入研究間的異質(zhì)性檢驗結(jié)果I2=0，P=1.00。治療優(yōu)勢排序結(jié)果：埃索美拉唑+莫沙必利、雷貝拉唑+莫沙必利、奧美拉唑+莫沙必利的優(yōu)勢比最高，蘭索拉唑+莫沙必利、埃索美拉唑、奧美拉唑、雷貝拉唑的優(yōu)勢比稍差，優(yōu)勢比最低的是單用蘭索拉唑或莫沙必利。結(jié)論 不同PPI治療反流性食管炎的方案以埃索美拉唑或雷貝拉唑聯(lián)合莫沙必利的治療效果最優(yōu)，單獨(dú)應(yīng)用PPIs以埃索美拉唑或雷貝拉唑治療效果較好。

質(zhì)子泵抑制劑；反流性食管炎；網(wǎng)狀Meta分析

反流性食管炎的病理生理學(xué)改變表現(xiàn)為食管賁門括約肌松弛引起的胃內(nèi)容物反流，反流物包含胃酸引起的燒心為臨床典型癥狀[1]。最近流行病學(xué)證據(jù)表明胃食管反流病(gastroesophageal reflux disease，GERD)的發(fā)病率在亞洲和西方國家逐年增加[2-3]，這可能是由于體內(nèi)環(huán)境的改變，如胃腸代謝功能紊亂加重、幽門螺桿菌感染率增加等[4-5]。由于反流性食管炎典型的臨床特征，抑酸治療的主流方案開始被大量應(yīng)用，質(zhì)子泵抑制劑(proton pump inhibitors，PPIs)是治療反流性食管炎的必備基礎(chǔ)藥物[6]。PPIs耐藥性的發(fā)生率在沒有胃黏膜損傷的患者中高達(dá)50%[7]。

PPIs是一種H+-K+-ATP酶的強(qiáng)抑制劑，吸收快、特異性高、持續(xù)時間長，使胃壁細(xì)胞內(nèi)的H+不能轉(zhuǎn)移到胃內(nèi)，阻斷胃酸分泌的最后步驟，對基礎(chǔ)胃酸和胃腸受刺激引起的胃酸分泌都有很強(qiáng)的抑制作用[8]，并對組胺和乙酰膽堿有很好的抑制作用。目前，國內(nèi)臨床常用的治療反流性食管炎的方案多為聯(lián)合應(yīng)用PPIs和胃腸動力藥(莫沙必利、西沙必利)[9-10]，并取得較好的臨床療效。本研究主要納入國內(nèi)臨床隨機(jī)對照試驗，利用網(wǎng)狀Meta分析探究在國內(nèi)常用的反流性食管炎治療方案在臨床治療效果方面的療效對比，分析PPIs治療反流性食管炎方案的優(yōu)劣，為臨床制定合適的治療方案提供參考信息。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索 網(wǎng)頁檢索中國期刊全文數(shù)據(jù)庫CNKI、萬方、維普(VIP)。檢索關(guān)鍵詞：奧美拉唑、蘭索拉唑、雷貝拉唑、埃索美拉唑、質(zhì)子泵抑制劑、反流性食管炎、胃食管反流病等，檢索詞間隨機(jī)組合，力爭獲取文獻(xiàn)檢索的全面性。檢索時間限制在2004年1月-2016年8月。

1.2 文獻(xiàn)納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)隨機(jī)對照試驗(RCT)，語種限制為中文；(2)所有患者均經(jīng)過臨床確診為反流性食管炎；(3)所有患者都有不同程度的反酸、燒心等臨床典型癥狀；(4)治療干預(yù)措施至少在4周以上；(5)文獻(xiàn)報道數(shù)據(jù)完整、真實。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)患者為復(fù)發(fā)性反流性食管炎；(2)患者伴有精神疾病；(3)治療期間失訪的病例；(4)患者患有其他嚴(yán)重的消化系統(tǒng)疾病，如胃潰瘍、胃癌等；(5)文獻(xiàn)內(nèi)容為病例報道或綜述等。

1.3 數(shù)據(jù)提取 由2名工作人員對納入的文獻(xiàn)進(jìn)行研究所需數(shù)據(jù)的提取，遇見有爭議的問題，經(jīng)第三者協(xié)商解決，或聯(lián)系作者索取具體信息。提取文獻(xiàn)信息的主要項目包括：作者、發(fā)表年份、納入病例總數(shù)、分組方案、治療方案、是否有失訪的個案、治療周期及治療效果的評定。

1.4 質(zhì)量評價 質(zhì)量評價采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)制作的“偏倚風(fēng)險評估”工具表，共包括7個條目：(1)隨機(jī)分配方法是否正確；(2)研究對象、治療方法實施者是否采用雙盲法；(3)是否報道了退出或失訪的發(fā)生情況；(4)組間分配方案是否隱藏；(5)結(jié)果數(shù)據(jù)是否真實完整；(6)是否采用擇性報道研究結(jié)果；(7)是否存在其他偏倚來源。按照“是”表示低度偏倚，“否”表示高度偏倚，“不清楚”表示中度偏倚的評價標(biāo)準(zhǔn)對文獻(xiàn)進(jìn)行劃分。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 采用Stata 14.0對提取的數(shù)據(jù)進(jìn)行網(wǎng)狀Meta分析。對納入研究的數(shù)據(jù)進(jìn)行發(fā)表偏倚和異質(zhì)性檢驗，當(dāng)各個研究對象間異質(zhì)性不高時(I2<50%，P>0.1)，采用固定效應(yīng)模型對納入的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析；反之，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，若仍存在較高的異質(zhì)性(I2>50%，P<0.1)，則需要采用Meta回歸分析分析異質(zhì)性的主要來源，按異質(zhì)性因素對納入對象進(jìn)行亞組分析。結(jié)果采用RR或OR合并效應(yīng)量及其95%CI表示納入文獻(xiàn)的綜合效應(yīng)。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 按照檢索方案，共檢索出相關(guān)文獻(xiàn)769篇，去除發(fā)表重復(fù)的文獻(xiàn)后，需要簡要瀏覽的文獻(xiàn)共242篇，根據(jù)文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，去除綜述、會議等文獻(xiàn)83篇，干預(yù)時間少于4周的文獻(xiàn)23篇和其他不符合要求的文獻(xiàn)93篇。最終待提取數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)有43篇，經(jīng)過工作人員閱讀全文和質(zhì)量評價，篩選出符合質(zhì)量要求的文獻(xiàn)19篇[9-27](見圖1)。共包含2 225例患者，其中治療組1 128例，對照組1 097例。

2.2 納入文獻(xiàn)基本信息 納入文獻(xiàn)的基本信息包括第一作者、文獻(xiàn)發(fā)表年份、納入對象的治療周期，治療組和對照組樣本量及各組采取的用藥種類和用量。此次納入的文獻(xiàn)經(jīng)研究人員及Cochrane協(xié)作網(wǎng)制作的“偏倚風(fēng)險評估”工作表進(jìn)行質(zhì)量評價，納入文獻(xiàn)均符合本研究標(biāo)準(zhǔn)(見表1)。

2.3 納入文獻(xiàn)發(fā)表偏倚檢驗和異質(zhì)性檢驗 對納入的文獻(xiàn)異質(zhì)性檢驗結(jié)果為：合并的RR=1.11(95%CI：1.04～1.18)，I2=0，P=1.00，發(fā)表偏倚檢驗和異質(zhì)性檢驗見圖2。納入研究間不存在發(fā)表偏倚，納入研究對稱且比較集中在中線兩側(cè)(見圖2A)。加爾布雷斯圖示法檢測納入研究間異質(zhì)性，由圖可見研究間相對集中，提示納入對象間不存在異質(zhì)性(見圖2B)。

圖1 文獻(xiàn)納入與排除流程Fig 1 Process of literature inclusion and exclusion

2.4 網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果 本研究結(jié)果中，共有19篇文獻(xiàn)包括32組獨(dú)立研究和49項雙臂實驗(見圖3B)，經(jīng)網(wǎng)狀Meta分析，各個研究間形成5個交叉研究的特征循環(huán)(見圖3A)，分別包括：埃索美拉唑+莫沙必利-奧美拉唑+莫沙必利-莫沙必利，埃索美拉+莫沙必利-奧美拉唑-奧美拉唑+莫沙必利，蘭索拉唑-莫沙必利+莫沙必利-莫沙必利，莫沙必利-雷貝拉唑-雷貝拉唑+莫沙必利，埃索美拉-埃索美拉唑+莫沙必利-奧美拉唑+莫沙必利。各個特征性循環(huán)間不一致性因子(inconsistency factor，IF)檢測和95%CI(見圖4A)，循環(huán)間異質(zhì)性參數(shù)tau2，結(jié)果顯示各個特征循環(huán)間最低下限都沒有脫離零線。

表1 納入文獻(xiàn)基本信息

Tab 1 Basic information of included literatures

文獻(xiàn)年份年齡均值(歲)治療周期(周)樣本量治療組對照組治療措施治療組對照組張振平等[9]201645．286464埃索美拉唑，莫沙必利40mg，qd；5mg，tid奧美拉唑，莫沙必利40mg，qd；5mg，tid郭洪艷[10]201639．762525埃索美拉唑，莫沙必利20mg，bid；5mg，tid埃索美拉唑20mg，bid韓炎炎等[12]201541．283737埃索美拉唑，莫沙必利40mg，qd；5mg，tid奧美拉唑20mg，bid柴平發(fā)[11]201546．583737奧美拉唑，莫沙必利20mg，qd；5mg，tid奧美拉唑20mg，qd賈永紅[14]201442．783030埃索美拉唑，莫沙必利20mg，bid；5mg，tid奧美拉唑，莫沙必利20mg，bid；5mg，tid孫紅英[13]20143488080奧美拉唑，莫沙必利20mg，bid；5mg，tid埃索美拉唑20mg，bid沈曉良等[15]201453．643032埃索美拉唑，莫沙必利20mg，bid；5mg，tid埃索美拉唑20mg，bid唐懷亮[18]201340．764040奧美拉唑，莫沙必利20mg，bid；5mg，tid莫沙必利5mg，tid徐松銀[19]201341．285656奧美拉唑，莫沙必利20mg，bid；5mg，tid奧美拉唑20mg，bid白班俊等[16]201371．364040埃索美拉唑，莫沙必利20mg，bid；5mg，tid莫沙必利5mg，tid陳偉鵬等[17]201343．385050雷貝拉唑，莫沙必利10mg，qd；5mg，tid雷貝拉唑10mg，qd侯俊珍等[21]201243．484244雷貝拉唑10mg，qd莫沙必利5mg，tid蔡彥[20]201241．3812096雷貝拉唑，莫沙必利10mg，qd；5mg，tid莫沙必利5mg，tid蔡鳳丙[24]201148．64/85050蘭索拉唑，莫沙必利30mg，qd；5mg，tid蘭索拉唑30mg，qd李想等[23]201141．285049埃索美拉唑，莫沙必利40mg，qd；5mg，tid奧美拉唑，莫沙必利40mg，qd；5mg，tid孫軍[22]201148．765045蘭索拉唑，莫沙必利30mg，qd；10mg，tid蘭索拉唑30mg，qd64547蘭索拉唑，莫沙必利15mg，qd；5mg，tid蘭索拉唑15mg，qd65047蘭索拉唑15mg，qd莫沙必利5mg，tid曹艷菊等[25]2009544/83228蘭索拉唑，莫沙必利15mg，qd；5mg，tid莫沙必利5mg，tid4/82830埃索美拉唑，莫沙必利20mg，bid；5mg，tid埃索美拉唑20mg，bid4/83230奧美拉唑，莫沙必利20mg，bid；5mg，tid莫沙必利5mg，tid曹欣等[26]200848．665050埃索美拉唑，莫沙必利40mg，qd；5mg，tid埃索美拉唑40mg，qd郝云龍等[27]2004494/63030埃索美拉唑，莫沙必利40mg，qd；5mg，tid埃索美拉唑40mg，qd4/63030蘭索拉唑，莫沙必利30mg，bid；10mg，tid蘭索拉唑30mg，bid4/63030奧美拉唑，莫沙必利20mg，bid；5mg，tid莫沙必利5mg，tid

對納入的PPIs進(jìn)行分組模擬出概率趨勢圖(見圖4B)，結(jié)果顯示埃素美拉唑+莫沙必利、雷貝拉唑+莫沙必利、奧美拉唑+莫沙必利的優(yōu)勢比最高，蘭索拉唑+莫沙必利、埃索美拉唑、奧美拉唑、雷貝拉唑的優(yōu)勢比稍差，優(yōu)勢比最低的是單用蘭索拉唑組或莫沙必利組。通過所有的概率分布圖(見圖5A)和合并效應(yīng)量對比森林圖(見圖5B)，可以看出蘭索拉唑+莫沙必利、埃索美拉唑、奧美拉唑、雷貝拉唑的分布比較均勻，可能解釋出這些PPIs或聯(lián)合胃腸動力藥的治療方案在臨床實踐中效果較穩(wěn)定，不易引起胃腸不適或加重藥物間的不良反應(yīng)，雖然聯(lián)合用藥(埃索美拉唑+莫沙必利、雷貝拉唑+莫沙必利、奧美拉唑+莫沙必利)的臨床療效好，但藥物間的相互作用也較復(fù)雜，長期用藥是否有利于疾病的預(yù)后還有待探究。

圖2 納入文獻(xiàn)發(fā)表偏倚(A)和異質(zhì)性檢驗(B)Fig 2 Publication bias test (Funnel plot), and Heterogeneity test (Labbe plot) of literature

注：埃：埃索美拉唑；莫：莫沙必利；蘭：蘭索拉唑；雷：雷貝拉唑；奧：奧美拉唑。圖3 納入對象網(wǎng)狀Meta圖(A)和雙臂漏斗圖(B)Fig 3 Mesh Meta map (A) and two arms’ funnel plots (B)

此外，通過對納入對象間的直接和間接對比結(jié)果(見表2～3)可以看出，埃索美拉唑+莫沙必利與奧美拉唑或奧美拉唑+莫沙必利、奧美拉唑+莫沙必利與奧美拉唑組間對比差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，也可以得出聯(lián)合PPIs和莫沙必利比單用PPIs治療胃食管反流病的療效顯著，但蘭索拉唑和莫沙必利聯(lián)用在此分析結(jié)果中并沒有起到較好的臨床效果。

3 討論

經(jīng)過以上分析結(jié)果可以得出以下結(jié)論：(1)聯(lián)用PPIs和胃腸動力藥(莫沙必利)治療胃食管反流病的臨床療效高于單用PPI或莫沙必利；(2)聯(lián)合應(yīng)用埃索美拉唑和莫沙必利的治療效果最好；(3)單用PPI治療效果以埃索美拉唑或雷貝拉唑較好；(4)臨床PPI治療觀察性對照研究主要集中在埃索美拉唑和奧美拉唑，而分析結(jié)果表明，雷貝拉唑的臨床治療效果可能要比奧美拉唑更好。此外，本研究有著自身的局限性：(1)本研究沒有納入PPIs所有的藥物種類，如泮托拉唑；(2)此研究的范圍局限在國內(nèi)中文期刊；(3)本研究納入研究對象為小規(guī)模實驗。而且還有些客觀和主觀因素會影響本研究分析結(jié)果的準(zhǔn)確性，例如患者之間的個體差異及臨床處方的差異等。

圖4 納入對象不一致性檢驗(A)和藥物間概率趨勢(B)Fig 4 Inconsistency test plot (A) and ranking line plots (B) of included objects

圖5 納入研究對象組間對比排序圖(A)和森林圖(B)Fig 5 Ranking bars (A) and forest plots (B) of included objects

表2 納入對象間相對優(yōu)勢排序和分布結(jié)果

Tab 2 Probabilities of ranking and distribution results of included studies

優(yōu)劣排序分組蘭蘭+莫埃埃+莫奧奧+莫莫雷雷+莫Best00015．10001．283．72nd01．3050．401．5032．614．23rd07．71．233．10．124．3031．81．84th019．67．61．42．153．80．215．10．25th0．634．323．9011．919．22．27．80．16th2．718．630．5024．31．216．85．907th4．61220．7027．7032．32．708th10．16．512．3026043．31．80Worst8203．807．905．21．10

表3 納入研究間直接和間接對比結(jié)果

Tab 3 Direct and indirect comparison results of included studies

直接對比系數(shù)標(biāo)準(zhǔn)誤間接對比系數(shù)標(biāo)準(zhǔn)誤差異對比系數(shù)標(biāo)準(zhǔn)誤P值A(chǔ)B?0．181140．038379-0．29317146．1437750．47431566．1440340．938AG?0．059230．0889840．18322540．1440626-0．12399830．17901690．489BG?-0．07470．0662562-0．19986980．17693070．1251430．17897190．484CD?0．229050．0414387-0．12692320．20394370．3559690．20138070．077CF0．038780．1285640．11270160．0592146-0．07392070．14136940．601DE-0．14890．0901656-0．30050840．06062370．1516370．10865110．163DF-0．17650．03931850．05093960．0715454-0．22741960．08000270．004DG-0．11330．0951188-0．36209540．07136340．24877130．11891340．036EF0．156280．04770390．00467640．09761670．15160390．10864870．163FG-0．21190．06106560．03702960．1020084-0．24896710．11889060．036GH?0．212450．1225415-0．409535524．063560．621985824．064090．979GI?0．392480．1058808-0．229507124．089180．621985824．089780．979

注：A:蘭索拉唑；B:蘭索拉唑+莫沙必利；C:埃索美拉唑；D:埃索美拉唑+莫沙必利；E:奧美拉唑；F:奧美拉唑+莫沙必利；G:莫沙必利；H:雷貝拉唑；I:雷貝拉唑+莫沙必利。

隨著社會步伐的加快和工作壓力的增加，GERD發(fā)病率可能會出現(xiàn)增加的風(fēng)險，有相關(guān)研究表明，精神和心理因素可加重胃腸功能的紊亂[28-29]，引起腸易激綜合征，加重反流性食管炎的臨床癥狀等。由于PPIs是在最后一步阻斷H+的釋放，阻斷效率高，抑酸性強(qiáng)，因此它們在長期應(yīng)用時會容易出現(xiàn)一些不良反應(yīng)，所以有專家建議，在治療反流性食管炎時，適宜先應(yīng)用PPIs緩解臨床癥狀，治療周期以8周為最佳[30]。但在一些GERD患者，單獨(dú)使用PPIs制劑是不能完全解決GERD患者的臨床癥狀的，這時聯(lián)合應(yīng)用促胃腸動力藥可以改善GERD患者的病情，并且可以提高GERD患者的治療效果[31]。聯(lián)合應(yīng)用PPIs和促胃腸動力的藥物對于有潰瘍病史或者服用過非甾體類藥物的心血管病患者，會加重PPIs藥物的不良反應(yīng)，甚至引起出血，加重病情，影響基礎(chǔ)疾病的治療和預(yù)后[32]。因此有回顧性研究發(fā)現(xiàn)，治療有基礎(chǔ)疾病的反流性食管炎患者，適宜短期、大量、聯(lián)合應(yīng)用治療[33]，這或許為未來治療反流性食管炎提供了新的思路和治療方法。

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(責(zé)任編輯：陳香宇)

Effects of proton pump inhibitors in the treatment of reflux esophagitis: a mesh Meta-analysis

ZHAO Wanglei, CHEN Xin, CHEN Fengying

Department of Emergency, the Affiliated Hospital of Inner Mongolia Medical University, Hohhot 010011, China

Objective To compare the effects of common proton pump inhibitors (PPIs) in treatment of reflux esophagitis. Methods Randomized controlled trials about the treatment of reflux esophagitis was searched through the domestic network, extracting data required for the study, conducted mesh Meta-analysis with Stata 14.0. Results With strict inclusion and exclusion criteria, the study included 19 documents finally, a total of 2 225 cases. Test the heterogeneity among included studies:I2=0,P=1.00. Ranking the advantage therapeutic methods, results from higher to lower odds ratio: the best groups were Esomeprazole+Mosapride, Rabeprazole+Mosapride and Omeprazole+Mosapride; and the better groups were Lansoprazole+Mosapride, Esomeprazole, Omeprazole and Rabeprazole; the last group was got lowest odds ratio: Lansoprazole and Mosapride. Conclusion Different PPIs treatment methods of reflux esophagitis, with combined Esomeprazole or Rabeprazole and Mosapride is optimal, monotherapy with Esomeprazole or Rabeprazole is better.

Proton pump inhibitors; Reflux esophagitis; Mesh Meta-analysis

10.3969/j.issn.1006-5709.2017.06.019

趙王磊，碩士，主治醫(yī)師，研究方向：急診醫(yī)學(xué)。E-mail:zw010011@163.com

陳鳳英，主任醫(yī)師，研究方向：急診醫(yī)學(xué)。E-mail:zw010011@163.com

R571

A

1006-5709(2017)06-0697-07

2017-02-20