拉米夫定聯(lián)合阿德福韋酯與恩替卡韋單藥治療阿德福韋酯耐藥的乙型肝炎肝硬化患者對比研究

衛(wèi) 李，衛(wèi)志干

（山西省運城市第二醫(yī)院，山西 運城 044000）

拉米夫定聯(lián)合阿德福韋酯與恩替卡韋單藥治療阿德福韋酯耐藥的乙型肝炎肝硬化患者對比研究

衛(wèi) 李*，衛(wèi)志干

（山西省運城市第二醫(yī)院，山西 運城 044000）

早期肝硬化、耐藥、ADV、LAM、ETV

慢性乙型肝炎是我國常見的慢性病，而且容易進展致肝硬化、肝癌，抗病毒是控制和延緩疾病進展的唯一方法。我市為農村型城市，經濟條件欠發(fā)達，現(xiàn)有抗病毒藥物中，阿德福韋酯（ADV）相對便宜，被廣泛應用。但隨著用藥時間的延長，ADV耐藥的問題逐漸凸顯，尤其對于早期肝硬化患者，可能使病情進展至失代償期。因此，定期監(jiān)測，早期發(fā)現(xiàn)ADV耐藥并給予有效的挽救治療，對于控制病情進展具有重要的意義[1]。我們對上述兩種方案進行了臨床療效觀察，現(xiàn)總結報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2008年1月～2015年1月在我院門診和住院就診的代償期乙型肝炎肝硬化患者68例，男性41例，女性27例，年齡20～65歲，平均年齡（40.43±2.08 ）歲。符合2010年修訂的《慢性乙型肝炎防治指南》的診斷標準[2]。均為服用阿德福韋酯后未獲得完全應答者，服用時間為0.5～3年。所有病例HBsAg陽性、HBVDNA≥3log10IU/mL，Child-Pugh分級均為A級，超聲提示早期肝硬化。排除失代償期肝硬化、哺乳、妊娠期婦女。將患者分為兩組，兩組患者在性別、年齡、體質量、身高、肝功能指標和血清HBVDNA水平等方面均無顯著性差異。

1.2 治療方法

治療組停用ADV，單藥給予恩替卡韋分散片（江蘇正大天晴藥業(yè)股份有限公司）0.5 mg口服，1次/d；對照組給予阿德福韋酯聯(lián)合拉米夫定（葛蘭素史克制藥蘇州公司）100 mg口服，1次/d。

1.3 觀察指標

采用PCR法檢測HBV-DNA（美國羅氏電化學發(fā)光法定量測定，檢測下限HBV DNA＜20 IU/mL為陰性結果）

采用美國Beckm an全自動生化檢測儀檢測生化學指標ALT、AST、CHB。

肝臟瞬時彈性成像（TE，F(xiàn)ibroScan）進行肝臟彈性測量（LSM）。

1.4 統(tǒng)計學處理

應用SPSS 17.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析，計量資料以（x2）表示，兩樣本均數(shù)的比較采用t檢驗，率的比較采用x2檢驗，P＜0.05被認為有統(tǒng)計學差異。

2 結 果

2.1 基線情況

在抗病毒治療前，患者基線資料見表1。

表1 患者基線資料

2.2 療效情況在治療24 w時，兩組療效情況見表2。

表2 兩組療效比較

2.3 治療48周時比較（見表3）

表3 A組與B組治療48周結果比較

2.4 不良反應

在治療過程中，聯(lián)合用藥組，發(fā)現(xiàn)2例24周時有尿潛血陽性，血清肌酐一過性升高，未特殊處理，復查后自行恢復，2例因病毒未控制進展致失代償期，1例出現(xiàn)少量腹水，1例出現(xiàn)黑便。單用ETV組有1例，病毒學突破進展致失代償期，出現(xiàn)少量腹水。

3 討 論

早期肝硬化的診斷有賴于超聲、影響、各生化指標綜合判斷，確診需行肝穿，因肝硬化患者行肝穿活檢風險大，近幾年，有較多報道，F(xiàn)ibroscan被用于肝纖維化程度的判斷，有較高的臨床價值[3]。膽堿酯酶（CHE）反映肝臟儲備功能的指標，在Child A級患者中，CHE和ALB（白蛋白）及PT（凝血酶原時間）呈正相關[4]。肝硬化是一個逐漸進展的疾病，治療的時機很重要，早期抗病毒治療能夠延緩或者終止其進展。指南及專家共識：肝硬化患者需終身服用核苷類似藥物。但在長期抗病毒治療中耐藥的不斷出現(xiàn)不僅成為醫(yī)務工作者的難題 ，也是廣大患者所擔心的問題。阿德福韋酯是一種無環(huán)腺嘌呤核苷酸類似物，能有效的抑制HBV逆轉錄酶。其中ADV自上市以來，曾因價格相對低廉，基因屏障較高，一推出便迅速被廣大基層患者所接受。隨著ADV治療時間延長，ADV耐藥的問題逐漸凸顯，相繼出現(xiàn)病毒學突破、生化學突破、肝炎發(fā)作、肝功能失代償?shù)?。公認的ADV耐藥相關的HBV變異為rtA181V/ T與找N236T，我院不能進行基因耐藥檢測，通過檢測HBVDNA、生化指標等判斷耐藥及應答不佳。體外研究證明耐藥變異病毒對阿德福韋酯的敏感性降低6～14倍，192周耐藥可達15%，但仍對拉米夫定、恩替卡韋敏感[5]。目前已有較多研究顯示，對核苷（酸）類似物治療失敗早期肝硬化患者進行挽救治療可顯著抑制HBV復制并可明顯降低病毒學突破率，延緩疾病進展[6-7]。拉米夫定是最早被用于抗病毒的核苷類似物，且療效確切，副作用小，但因高耐藥率，近幾年單獨應用較少，它與ADV無交叉耐藥，多被用于ADV耐藥的挽救治療[8]。指南指出將恩替卡韋和替諾福韋作為乙型肝炎的首選藥物。

該研究選取68位早期肝硬化患者為研究對象，治療組患者改用ETV單藥治療；對照組患者加用LAM聯(lián)合ADV治療，治療前兩組病例一般資料無明顯差異。治療24周，兩組患者血清HBV-DNA水平中位數(shù)均明顯下降，且下降幅度及血清病毒學應答率，兩組間差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。繼續(xù)治療至 48 周，患者血清病毒學應答率、血清學應答率及生化學應答率、CHE增加數(shù)值、FibroScan數(shù)值下降幅度，B組略高于 A組，但兩組間差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。HBeAg轉陰率比較，在治療24周及48周時，治療組為64%、76%，明顯高于對照組47%、62%，有統(tǒng)計學差異（P＜0.05）。結果顯示：ADV初治失敗的早期肝硬化患者無論是改用ETV單藥治療，還是加用LAM聯(lián)合ADV治療，均能使血清 HBV DNA 水平明顯降低，肝臟儲備功能改善，F(xiàn)ibroScan數(shù)值明顯下降，多數(shù)患者達到病毒學應答，延緩疾病進展，無明顯毒副作用，臨床療效均較好，且無明顯統(tǒng)計學差異。HBeAg消失和HBeAg轉換，治療組優(yōu)于對照組。賈等人對136例ADV應答不佳的患者采用同樣方法觀察48周，有同樣的結論，兩種抗病毒方法對早期肝硬化患者安全性和耐受性良好[9-10]。

因該研究納入樣本量較少，臨床觀察時間短，存在一定的偏倚，本研究正在擴大樣本量，延長隨訪觀察時間，以期獲得更多研究成果。

[1] 中華肝臟病雜志編輯部.慢性乙型肝炎抗病毒治療重在規(guī)范:口服核苷(酸)類似物類藥物的臨床應用原則.中華肝臟病雜志,2008,16(5):335-340.

[2] 中華醫(yī)學會肝病學分會和感染病學分會.慢性乙型肝炎防治指南 2010年版).實用肝臟病雜志,2011,14(2):81-89.

[3] 葉 子,程 君,陳國勝,周仲松,趙冬梅,謝琴秀,江曉平,葉 英,李家斌.FibroScan診斷慢性乙型肝炎患者肝臟纖維化的臨床應用研究.安徽醫(yī)科大報,2015,06:843-847.

[4] 何婷婷,馬雪梅,李捍衛(wèi),金 波,吳 勤,申力軍,郭曉東,孟繁平.膽堿酯酶在乙型肝炎肝硬化患者肝臟儲備功能的評估應用[J].現(xiàn)代生物醫(yī)學進展,2012,03:460-463.

[5] Guanr .Current status of adefov iv in the tyeatment of chronic heptatitis B[ C].15th ed.A sian Pacific Association for the study of the L iverAugust,2005,91:18-21.

[6] Keeffe EB,Dieterieh DT,Pawlotsky JM, et al.Chroniehe Patitis B: Preventing, detecting,andmanaging viralresistanee.Clin Gastroenterol Hepatol,2008,6:268-274.

本文編輯：吳玲麗

R512.6+2

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ISSN.2095-8242.2017.16.3103.02

衛(wèi)李，主治醫(yī)師，E-mail：weili981033@163.com