氯化膽堿-氯化亞銅在水相中催化炔與疊氮的環(huán)加成反應(yīng)

趙先亮，祝 巨，楊科芳

（1.浙江科技學(xué)院 生物化學(xué)與工程/輕工學(xué)院，浙江 杭州 310023；

2.杭州師范大學(xué) 有機(jī)硅化學(xué)及材料技術(shù)教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，浙江 杭州 311121）

氯化膽堿-氯化亞銅在水相中催化炔與疊氮的環(huán)加成反應(yīng)

趙先亮1，祝 巨1，楊科芳2

（1.浙江科技學(xué)院 生物化學(xué)與工程/輕工學(xué)院，浙江 杭州 310023；

2.杭州師范大學(xué) 有機(jī)硅化學(xué)及材料技術(shù)教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，浙江 杭州 311121）

采用氯化膽堿（ChCl）與CuCl加熱制備ChCl-CuCl離子液體，并將所制離子液體作為一類(lèi)高效催化劑用于水相中炔與疊氮的環(huán)加成反應(yīng)得到1，2，3-三唑。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，與ChCl-CuCl離子液體催化劑相比，沒(méi)有形成離子液體的CuCl/ChCl的活性較差；該反應(yīng)具有寬廣的底物實(shí)用性，可用于芳香和雜環(huán)炔烴，產(chǎn)物的收率為91%～95%；與帶有吸電子基團(tuán)的炔烴相比，帶有給電子基團(tuán)的炔烴具有更好的反應(yīng)活性；在反應(yīng)研究的基礎(chǔ)上，提出了相應(yīng)的反應(yīng)機(jī)理；ChCl作為配體和相轉(zhuǎn)移催化劑可以有效地穩(wěn)定和提高Cu（Ⅰ）的催化活性。

Huisgen環(huán)加成；1，3偶極反應(yīng)；三唑；離子液體；氯化膽堿；炔

炔與疊氮的Huisgen環(huán)加成反應(yīng)是一類(lèi)1，3偶極環(huán)加成反應(yīng)，用于1，2，3-三唑的合成［1］。該反應(yīng)被廣泛用于藥物、農(nóng)藥、染料、光穩(wěn)定劑，影像材料及生物化學(xué)領(lǐng)域［2-3］。自2001年Sharpless提出點(diǎn)擊化學(xué)的概念后，Cu催化該反應(yīng)被廣泛研究［4］。Cu催化該反應(yīng)具有很高的區(qū)域選擇性，主要得到1，4取代的產(chǎn)物［5-6］；但該類(lèi)催化劑也存在一些問(wèn)題，如熱穩(wěn)定性差以及炔自身發(fā)生耦合反應(yīng)等問(wèn)題［7-8］。因此，發(fā)展更為有效的催化劑成為研究熱點(diǎn)。目前，Cu催化炔與疊氮的環(huán)加成反應(yīng)主要是多組分反應(yīng)體系，如原位還原Cu（Ⅱ）鹽、Cu（0）氧化［9-11］，以及為了解決Cu鹽的穩(wěn)定性問(wèn)題而加入氮膦配體等［12-13］。近年來(lái)，一系列Cu鹽的異相催化劑被用于該反應(yīng)［14-17］，這些催化劑雖然催化效率較高，但存在配體價(jià)格高、制備困難等缺點(diǎn)。

離子液體尤其是Lewis酸離子液體被廣泛用于有機(jī)合成反應(yīng)［18-19］。Lewis酸離子液體由季銨鹽和Lewis酸制備得到，季銨鹽可提高Lewis酸的催化活性［20-21］。氯化膽堿（ChCl）被用于合成價(jià)格便宜且對(duì)水穩(wěn)定的離子液體（如ChCl-ZnCl2，ChCl-FeCl3，ChCl-SnCl2，ChCl-CuCl2等），這些Lewis酸離子液體可用于Diels-Alder，F(xiàn)ischer Indole反應(yīng)等［22-24］。

本工作主要利用ChCl-CuCl離子液體作為高效的異相催化劑，催化水相中的炔與疊氮的Huisgen環(huán)加成反應(yīng)。

1 實(shí)驗(yàn)部分

合成1，4-取代-1，2，3-三唑的典型步驟：將芐基疊氮（133.0 mg，1.0 mmol）、苯乙炔（102.0 mg，1.0 mmol）、（ChCl）1（CuCl）2放于試管中在室溫條件下攪拌。反應(yīng)進(jìn)程通過(guò)TLC監(jiān)測(cè)。反應(yīng)結(jié)束后，用二氯甲烷（CH2Cl2）萃取2次（每次10.0 mL）。萃取液水洗后用無(wú)水MgSO4干燥。旋除溶劑后用柱層析分離（乙酸乙酯與石油醚體積比為1∶10），得到白色固體1，4-取代-1，2，3-三唑（0.221 g，產(chǎn)率94%）。

1H NMR（400 MHz，CDCl3）：化學(xué)位移δ = 7.69～7.77（m，3H，aromatic），7.27～7.39（m，8H，aromatic），5.56（s，2H，CH2）。

13C NMR（100.6 MHz，CDCl3）：δ = 134.5，133.8，129.2，129.1，128.9，128.1，126.9，54.3。

2 結(jié)果與討論

2.1 催化劑對(duì)反應(yīng)的影響

將ChCl與CuCl按摩爾比為1∶1或1∶2混勻后加熱到120 ℃，10 min后成黏稠的棕黃色液體，即為ChCl-CuCl離子液體。由于ChCl的穩(wěn)定作用，因此避免了Cu（Ⅰ）被氧化。ChCl-CuCl的羥基吸收峰與ChCl的吸收峰相比略微向高頻移動(dòng)，說(shuō)明ChCl和CuCl之間有明顯的相互作用。

首先，研究了不同配比的催化劑的活性。選擇環(huán)境友好的水作為溶劑，使反應(yīng)體系更為綠色。芐基疊氮和苯乙炔作為模型反應(yīng)被用于（ChCl）m（CuCl）n的活性驗(yàn)證，反應(yīng)進(jìn)程可通過(guò)肉眼觀察到產(chǎn)物在水相中形成固體析出，芐基疊氮與苯乙炔反應(yīng)制備1-芐基-4-苯基-1，2，3-三唑的反應(yīng)見(jiàn)式（1）。

催化劑對(duì)芐基疊氮與苯乙炔反應(yīng)的影響結(jié)果見(jiàn)表1。

表1 催化劑對(duì)芐基疊氮與苯乙炔反應(yīng)的影響Table 1 Effects of catalysts on the reaction of benzylazide with phenyacetylene

從表1可以看出，催化劑摩爾分?jǐn)?shù)為5%時(shí)，（ChCl）1（CuCl）2的活性明顯高于（ChCl）1（CuCl）1。若將CuCl/ChCl（CuCl/ChCl：直接混合，未加熱形成離子液體）作為催化劑，即使延長(zhǎng)反應(yīng)時(shí)間到12.00 h，產(chǎn)物的產(chǎn)率也僅為20%，沒(méi)有得到苯乙炔的偶聯(lián)反應(yīng)產(chǎn)物。從表1還可以看出，（ChCl）1（CuCl）2摩爾分?jǐn)?shù)為5%時(shí)，反應(yīng)時(shí)間為15 min時(shí)，產(chǎn)物產(chǎn)率可達(dá)94%；（ChCl）1（CuCl）2摩爾分?jǐn)?shù)為1%時(shí)，即使反應(yīng)12.00 h，產(chǎn)物產(chǎn)率也僅為72%，催化劑摩爾分?jǐn)?shù)增加到10%，產(chǎn)物產(chǎn)率也沒(méi)有提高。

2.2 劑對(duì)反應(yīng)的影響

室溫條件下，以摩爾分?jǐn)?shù)為5%的（ChCl）1·（CuCl）2為催化劑，溶劑對(duì)芐基疊氮與苯乙炔反應(yīng)的影響見(jiàn)表2。

表2 溶劑對(duì)芐基疊氮與苯乙炔反應(yīng)的影響Table 2 Effect of solvents on the reaction of benzylazide with phenyacetylene

圖1 疊氮與炔反應(yīng)的底物適應(yīng)性Fig.1 Substrate scope of the reaction with various azides and alkynes. Reaction conditions：azide 1 mmol，alkynes 1 mmol，(ChCl)1(CuCl)2mole fraction 5%，H2O 1 mL，room temperature. a) (ChCl)1(CuCl)2as catalyst；b) (ChCl)1(CuI)2as catalyst.

從表2可以看出，在大部分有機(jī)溶劑中反應(yīng)活性很低，如三氯甲烷（CHCl3）、四氫呋喃（THF）、乙腈（CH3CN）、甲苯和CH2Cl2；在N，N-二甲基甲酰胺（DMF）中，反應(yīng)順利進(jìn)行，產(chǎn)物產(chǎn)率為89%，但需要反應(yīng)3.00 h；而以水作為溶劑優(yōu)于其他有機(jī)溶劑，反應(yīng)15 min，產(chǎn)物產(chǎn)率達(dá)94%。

2.3 環(huán)加成反應(yīng)底物擴(kuò)展

在優(yōu)化的實(shí)驗(yàn)條件基礎(chǔ)上，以摩爾分?jǐn)?shù)為5%的（ChCl）1（CuCl）2為催化劑，水為溶劑，室溫條件下，多種炔烴與疊氮在水相中的反應(yīng)見(jiàn)式（2）。

多種炔烴與疊氮在水相中反應(yīng)的底物適應(yīng)性（即反應(yīng)物的適用范圍）見(jiàn)圖1。

從圖1可以看出，苯乙炔和給電子芳香炔烴都得到很好的反應(yīng)結(jié)果，但缺電子芳香炔在同樣的反應(yīng)條件下反應(yīng)1.00 h，也沒(méi)有得到相應(yīng)的1，2，3-三唑產(chǎn)物，反應(yīng)時(shí)間達(dá)15.00 h才能得到較好的產(chǎn)率。經(jīng)實(shí)驗(yàn)，當(dāng)反應(yīng)溫度提高到50℃時(shí)，反應(yīng)速率沒(méi)有明顯的加快。催化劑在給電子芳香炔和吸電子芳香炔中顯示出明顯選擇性。當(dāng)使用摩爾分?jǐn)?shù)為5%的（ChCl）1（CuI）2催化吸電子芳香炔反應(yīng)，反應(yīng)3.00 h后可以得到產(chǎn)率為93%的產(chǎn)物3d。雜環(huán)炔烴（如2-噻吩乙炔）在40 min內(nèi)可得到92%的產(chǎn)物。相比于給電子芳香炔，脂肪炔反應(yīng)時(shí)間更長(zhǎng)，但反應(yīng)也在2.00 h內(nèi)完成。

將反應(yīng)后分離得到的催化劑再次用來(lái)催化苯乙炔與芐基疊氮反應(yīng)，24.00 h后只得到23%的環(huán)加成產(chǎn)物，說(shuō)明CuCl和ChCl之間的相互作用被破壞，降低了催化劑的活性。

根據(jù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果，本課題組認(rèn)為，親核加成是反應(yīng)速率的決定步驟。（ChCl）1（CuCl）2作為催化劑催化該反應(yīng)的機(jī)理見(jiàn)圖2。從圖2可以看出，（ChCl）1（CuCl）2（Ⅰ）首先與炔反應(yīng)形成Cu-炔中間體（Ⅱ），這一過(guò)程伴隨著炔氫的緩慢脫除。Cu-炔中間體（Ⅱ）與芐基疊氮作用形成新的中間體（Ⅲ）。疊氮進(jìn)一步環(huán)化、消除得到三唑產(chǎn)物，反應(yīng)過(guò)程中ChCl起到穩(wěn)定和分散Cu（Ⅰ）的作用。在形成三唑產(chǎn)物的同時(shí)，消除產(chǎn)生的CuCl再一次與ChCl形成ChCl-CuCl離子液體。然而，ChCl正離子只是部分形成ChCl-CuCl用于再次催化該反應(yīng)。ChCl-CuCl形成不完全，使催化劑活性下降，說(shuō)明催化劑的重復(fù)利用性有待提高。

圖2 (ChCl)1(CuCl)2催化合成1，2，3-三唑反應(yīng)機(jī)理Fig.2 Reaction mechanism for the synthesis of 1，2，3-triazole in presence of (ChCl)1(CuCl)2as catalyst.Ⅳ-Ⅴ：reaction intermediate.

3 結(jié)論

1）（ChCl）1（CuCl）2作為一種新型有效的催化劑，可用于水相中的炔與芐基疊氮的環(huán)加成反應(yīng)。

2）（ChCl）1（CuCl）2中的ChCl提高了CuCl的催化活性。除了缺電子芳香炔烴的反應(yīng)速率較慢，其他反應(yīng)都能較快地完成，而且催化劑展現(xiàn)出優(yōu)異的選擇性。

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（編輯 王 萍）

Choline chloride-(CuCl)2as an effective，highly selective catalyst for azide-alkyne cycloaddition in water

Zhao Xianliang1，Zhu Ju1，Yang Kefang2
（1.School of Biological and Chemical Engineering/School of Light Industry，Zhejiang University of Science and Technology，Hangzhou Zhejiang 310023，China；2. Key Laboratory of Organosilicon Chemistry and Material Technology of Ministry of Education，Hangzhou Normal University，Hangzhou Zhejiang 311121，China）

Choline chloride(ChCl)-(CuCl)2has been employed as an effective，highly selective catalyst in an alkyne-azide cycloaddition reaction in water to afford substituted 1，2，3-triazoles. This method is applicable to a wide range of alkynes，including aromatic and heterocyclic substrates. Choline chloride，as an effective ligand and a quaternary ammonium salt，showed an efficient stabilizing and promoting effect on the Cu(I) catalytic species during the reaction.

Huisgen cycloaddition；1，3-dipolar reaction；triazole；ionic liquid；choline chloride；alkyne

1000-8144（2017）06-0767-05

TQ 252.6

A

10.3969/j.issn.1000-8144.2017.06.019

2016-11-25；［修改稿日期］2016-04-27。

趙先亮（1978—），男，山東省寧陽(yáng)縣人，博士，電郵 xlzhao@iccas.ac.cn。聯(lián)系人：楊科芳，電郵 kfyang@hznu.edu.cn。

國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目（21302168）；浙江省分析測(cè)試公益項(xiàng)目（2014C37063）。