誤診為原發(fā)性甲狀腺功能亢進(jìn)癥的垂體促甲狀腺激素瘤

葉凡豪，龍 彪，李顯文，楊孟雪，楊 波，廖玉蘭，李鳳萍，安小娟，李思成，李 婭，代 敏

誤診為原發(fā)性甲狀腺功能亢進(jìn)癥的垂體促甲狀腺激素瘤

葉凡豪，龍 彪，李顯文，楊孟雪，楊 波，廖玉蘭，李鳳萍，安小娟，李思成，李 婭，代 敏

目的 探討垂體促甲狀腺激素瘤的臨床特點及診治方法。方法 回顧性分析2例垂體促甲狀腺激素瘤誤診病例資料。結(jié)果 2例術(shù)前表現(xiàn)為甲狀腺增大和(或)甲狀腺毒癥體征，甲狀腺功能檢查示游離三碘甲狀腺原氨酸、游離甲狀腺素升高，例1促甲狀腺激素升高，初步診斷為原發(fā)性甲狀腺功能亢進(jìn)癥(甲亢)。后行影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)垂體占位性病變，經(jīng)手術(shù)病理檢查及免疫組織化學(xué)染色確診為垂體促甲狀腺激素瘤。術(shù)后給予糖皮質(zhì)激素替代治療，隨訪1年甲狀腺激素均維持正常水平。結(jié)論 垂體促甲狀腺激素瘤臨床罕見，易誤診為甲亢，結(jié)合癥狀體征、內(nèi)分泌學(xué)檢查及影像學(xué)檢查結(jié)果可初步診斷，確診仍需依靠病理檢查。

垂體腫瘤；促甲狀腺激素瘤；誤診；甲狀腺功能亢進(jìn)癥

垂體促甲狀腺激素瘤是一種極其罕見的能引起甲狀腺功能亢進(jìn)的垂體腫瘤，僅占垂體瘤的1.1%～2.0%[1-2]，多具有侵入性。該病起病隱匿，進(jìn)展緩慢，多數(shù)患者以甲狀腺功能亢進(jìn)癥(甲亢)為首發(fā)表現(xiàn)就診，臨床易誤診為甲亢并采用抗甲狀腺藥物治療，甚至行131I治療或甲狀腺次全切除術(shù)治療，這不僅不能使中樞性甲亢得到有效控制，反而可能加劇疾病進(jìn)展，使患者出現(xiàn)嚴(yán)重的并發(fā)癥。2015年我院內(nèi)分泌科診治2例垂體促甲狀腺激素瘤,早期均誤診，現(xiàn)回顧其臨床資料如下。

1 病例資料

【例1】 女，37歲。因間斷頭痛、月經(jīng)紊亂3年入院。病程中無發(fā)熱、視野缺損、溢乳,未行治療?；颊?個月前因頭痛就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，查頭顱MRI示：垂體窩混雜信號結(jié)節(jié)，懷疑垂體窩內(nèi)生性軟骨瘤或垂體來源腫瘤。轉(zhuǎn)我院進(jìn)一步診治。查體：生命體征平穩(wěn)。無突眼，甲狀腺Ⅰ度增大。心肺腹及神經(jīng)系統(tǒng)查體未見明顯陽性體征。查血常規(guī)、肝腎功能等均無異常；促甲狀腺素(TSH)13.067 μU/ml(正常參考值0.5～4.8 μU/ml)，游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)9.7 pmol/L(正常參考值3.5～6.5 pmol/L)，游離甲狀腺素(FT4)39.5 pmol/L(正常參考值11.5～22.7 pmol/L)；人生長激素(HGH)0.1 mU/L(正常參考值0.5～13.0 mU/L),胰島素樣生長因子-I(IGF-I)、促卵泡激素(FSH)、黃體生成素(LH)、泌乳素(PRL)均無異常。甲狀腺彩色多普勒超聲示：右葉內(nèi)見多枚低回聲結(jié)節(jié)，最大結(jié)節(jié)約5.3 mm×4.1 mm，血流顯像未探及明顯異常血流信號。診斷：原發(fā)性甲亢；垂體占位性病變性質(zhì)待查。入院后予甲巰咪唑10 mg每日3次口服。鼻旁竇CT冠狀位平掃+三維重建示：蝶鞍區(qū)見不規(guī)則鈣化性腫物，17 mm×19 mm×24 mm，局部與蝶鞍底部骨結(jié)構(gòu)分界不清。垂體MRI檢查示：蝶鞍擴(kuò)大，鞍底下陷，蝶鞍區(qū)內(nèi)見不規(guī)則形等T2為主信號影，信號不均勻，大小約20 mm×16 mm×17 mm，增強(qiáng)掃描可見明顯不均勻強(qiáng)化，垂體柄受壓顯示不清，視交叉受壓。修正診斷為垂體促甲狀腺激素瘤，轉(zhuǎn)神經(jīng)外科擬行手術(shù)治療。手術(shù)當(dāng)日急查血清皮質(zhì)醇,8：00時196.8 nmol/L(正常參考值171～536 nmol/L)。神經(jīng)內(nèi)鏡下行經(jīng)鼻蝶竇垂體腺瘤切除術(shù)，術(shù)中探查腫瘤大小2.2 cm×1.8 cm×1.5 cm，完整切除腫瘤。術(shù)后病理檢查示：(垂體)腺瘤，細(xì)胞增生活躍；免疫組織化學(xué)染色(免疫組化)示：TSH(+)(圖1a),腫瘤細(xì)胞CD56、CaA、CK、Syn均(+)，Ki-67陽性率<5%。術(shù)后復(fù)查甲狀腺功能正常，血清皮質(zhì)醇仍低，術(shù)后第5日起使用糖皮質(zhì)激素替代治療，病情緩解出院。出院后隨訪1年，患者臨床癥狀、血生化指標(biāo)、垂體及靶腺激素控制均尚可。

【例2】 女，45歲。因口渴、多飲、多尿，伴心悸、多食及易饑等癥狀多月就診?；颊?年前出現(xiàn)心悸、手抖、易饑、乏力、雙手麻木，就診我院內(nèi)分泌科門診。查體：心率102/min。雙眼突出，甲狀腺Ⅰ度增大；四肢肌力4+級。甲狀腺功能檢查示：FT311.3 pmol/L，F(xiàn)T436.2 pmol/L，TSH 3.184 μU/ml。診斷為原發(fā)性甲亢，予甲巰咪唑10 mg、普萘洛爾10 mg每日3次口服，上述癥狀未能緩解。8個月后門診復(fù)查，行垂體增強(qiáng)MRI檢查示鞍區(qū)占位性病變(圖1b)，診斷為垂體大腺瘤，患者拒絕手術(shù)治療。4個月前癥狀加重并出現(xiàn)四肢肢端麻木，就診于某三甲醫(yī)院神經(jīng)外科行開顱垂體瘤切除術(shù)，術(shù)中可見淡黃色腫瘤組織位于鞍上第一間隙內(nèi)，包膜完整，血供一般，腫瘤向后方推擠前交通動脈，兩側(cè)推擠視神經(jīng)，切開腫瘤包膜后見大量黃紅色稀軟腫瘤組織涌出，包膜下見鈣化骨片，電凝腫瘤鞍內(nèi)起源部后部分切除腫瘤。術(shù)后病理診斷：垂體促甲狀腺激素大腺瘤；免疫組化示TSH(+)?；颊咝g(shù)后出現(xiàn)口渴、多飲、多尿，伴心悸、多食及易饑，術(shù)后靶腺激素水平不詳。規(guī)律服用去氨加壓素片0.1 mg每日1次，醋酸氫化可的松片20 mg每日2次，左甲狀腺素片25 μg每日1次，上述癥狀有所好轉(zhuǎn)。此次因口渴、多飲、多尿、心悸、多食及易饑等癥狀加重，再次入我院內(nèi)分泌科治療。查體：眼瞼震顫、舌顫、雙手震顫，無突眼，甲狀腺無增大。心率82/min，律齊，各瓣膜聽診區(qū)未聞及雜音。查血清促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)：0：00時1.6 pg/ml(正常參考值7.2～63.3 pg/ml)，8：00時1.5 pg/ml，16：00時<1.0 pg/ml；血清皮質(zhì)醇：0：00時<0.5 nmol/L,8：00時<0.5 nmol/L，16：00時174.4 nmol/L；TSH 5.00 μU/ml,HGH<0.1 mU/L,FT3、FT4、IGF-I、FSH、LH、PRL均正常。據(jù)患者既往史、垂體及靶腺激素水平，診斷全垂體功能減退癥(垂體促甲狀腺激素瘤切除術(shù)后)。予醋酸氫化可的松、左甲狀腺素、去氨加壓素治療，病情緩解出院。隨訪1年，患者癥狀、血生化指標(biāo)、垂體及靶腺激素控制均尚可。

圖1 垂體促甲狀腺激素瘤患者檢查所示

1a.例1垂體腫瘤免疫組織化學(xué)染色示TSH陽性(×400)；1b.例2垂體增強(qiáng)MRI檢查示鞍區(qū)占位性病變

2 討論

2.1 臨床特點 垂體促甲狀腺激素瘤患病率低，發(fā)病率為百萬分之一[1-2]。復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院2006—2013年診斷垂體促甲狀腺激素瘤患者僅20例[3]。作為繼發(fā)性甲亢的病因之一，垂體促甲狀腺激素瘤可表現(xiàn)出甲狀腺毒癥和彌漫性甲狀腺腫的體征，但患者甲亢癥狀及體征要明顯輕于原發(fā)性甲亢患者[1]，突眼、脛前黏液性水腫和周圍性麻痹等表現(xiàn)更少見，而單側(cè)突眼則多為垂體腫瘤侵犯眼眶所致。因垂體腫瘤直徑超過1 cm，可表現(xiàn)為壓迫鞍膈所致的頭痛癥狀，發(fā)生率>72%[4]。垂體MRI檢查雖可提示腫瘤壓迫視交叉，但患者無視力減退、視野缺損，以及向其他方向發(fā)展而表現(xiàn)出的壓迫癥狀。文獻(xiàn)報道，約80%的促甲狀腺激素瘤為大腺瘤或巨大腺瘤[5-6]。隨垂體促甲狀腺激素瘤報道的不斷增多，臨床醫(yī)師對該病的認(rèn)識水平也逐步提高，借助于目前影像學(xué)技術(shù)，垂體促甲狀腺激素微腺瘤的發(fā)現(xiàn)率也有所增加。病理方面，促甲狀腺激素瘤HE染色多為嫌色性和嗜堿性，免疫組化TSH(+)，而CgA是目前最有價值的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤免疫組化通用標(biāo)志物，結(jié)合Syn結(jié)果可確定是否為神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，Ki-67陽性指數(shù)可評估腫瘤的增殖活性。

2.2 診斷分析 垂體促甲狀腺激素瘤的診斷需要根據(jù)患者病史、癥狀體征，并結(jié)合醫(yī)技檢查結(jié)果全面分析，最終確診取決于病理檢查。本文2例早期因表現(xiàn)有甲狀腺增大和(或)甲狀腺毒癥體征，結(jié)合甲狀腺功能檢查FT3、FT4升高，均誤診為原發(fā)性甲亢。但仔細(xì)分析發(fā)現(xiàn)，例1并無心悸、手抖、怕熱、多汗、易饑、多食、消瘦等高代謝癥狀，僅表現(xiàn)為頭痛、月經(jīng)紊亂和甲狀腺Ⅰ度增大，無突眼，甲狀腺功能檢查發(fā)現(xiàn)TSH并未被負(fù)反饋抑制，反而高于正常范圍，此時應(yīng)懷疑繼發(fā)性甲亢可能，入院后進(jìn)一步行影像學(xué)及病理檢查明確病因。例2有明顯的甲狀腺毒癥體征，長期誤診為原發(fā)性甲亢并予抗甲狀腺藥物持續(xù)治療，但病情反而加重，此時方懷疑繼發(fā)性甲亢可能，行影像學(xué)檢查及病理檢查終得以明確病因。

2.3 鑒別診斷 垂體促甲狀腺激素瘤早期可僅有血清TSH升高，需與原發(fā)性甲狀腺功能減退癥(甲減)鑒別。90%以上的原發(fā)性甲減是由自身免疫、甲狀腺手術(shù)及甲亢131I治療所致，因此詳細(xì)詢問既往史，并檢測甲狀腺過氧化物酶抗體(TPOAb)、甲狀腺球蛋白抗體(TGAb)可排除診斷，必要時可行垂體MRI檢查了解垂體情況。

此外，垂體促甲狀腺激素瘤還需與垂體選擇性甲狀腺素抵抗癥(pituitary resistance to thyroid hormone， PRTH)和Graves病相鑒別，三者均可表現(xiàn)為甲亢。PRTH是一種與甲狀腺激素受體β基因突變有關(guān)的常染色體顯性遺傳性疾病，以家族發(fā)病多見[7]。甲狀腺功能檢查FT3、FT4、TSH升高，部分TGAb和TPOAb可陽性或合并有其他自身免疫性疾病。PRTH在三碘甲狀腺原氨酸抑制試驗、促甲狀腺激素釋放激素興奮試驗中為被抑制狀態(tài)[8]；生長抑素類似物在控制PRTH癥狀上無潛在效益[9]。垂體促甲狀腺激素瘤患者血清TSH-α亞單位升高及TSH-α亞單位/TSH比值>1、血清性激素結(jié)合球蛋白水平升高，MRI檢查見垂體占位性病變，而PRTH不具有[8]。Graves病表現(xiàn)為高FT3、FT4伴低TSH血癥，TPOAb、TGAb多陽性。

總之，垂體促甲狀腺激素瘤臨床罕見，易誤診為甲亢，結(jié)合癥狀體征、內(nèi)分泌學(xué)檢查及影像學(xué)檢查結(jié)果可初步診斷，確診仍需依靠病理檢查。

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Thyroid-stimulating Hormone Pituitary Adenomas Easily Misdiagnosed as Primary Hyperthyroidism

YE Fan-hao1, LONG Biao2, LI Xian-wen1, YANG Meng-xue1, YANG Bo1, LIAO Yu-lan1, LI Feng-ping1, AN Xiao-juan1, LI Si-cheng1, LI Ya1, DAI Min1

(1. Department of Endocrinology, Affiliated Hospital of Zunyi Medical College, Zunyi, Guizhou 563003, China; 2. Department of Pediatrics, Qiandongnan People's Hospital, Kaili, Guizhou 556000, China)

Objective To investigate the clinical features, diagnosis and treatment of thyroid-stimulating hormone pituitary adenomas. Methods The clinical date of 2 misdiagnosed cases of thyroid-stimulating hormone pituitary adenomas were reviewed. Results Both of 2 cases had thyromegaly and (or) thyrotoxicosis in the preoperative, and thyroid hormone level in free triiodothyronine and free thyroxine increased. Thyroid-stimulating hormone(TSH) level increased in case 1 and reduced in case 2, which can be diagnosed as primary hyperthyroidism preliminarily. Later, the pituitary occupying lesions was found by imaging examination. Thyroid-stimulating hormone pituitary adenomas was confirmed by surgical pathological examination and immunohistochemical staining. After the operation, with a treatment of providing glucocorticoids to patients for supplement and thyroid hormone was maintained at a normal level during the 1 year follow-up. Conclusion thyroid-stimulating hormone pituitary adenomas is clinically rare and easy to be misdiagnosed. It can be diagnosed preliminarily after comprehensive results of clinical signs and symptoms, endocrine examination and imaging examination, however, confirming the diagnosis has to be based on pathological examination. At present, resection by surgery is the best treatment of the disease.

Pituitary neoplasms; Thyroid-stimulating hormone; Misdiagnosis; Hyperthyroidism

國家自然科學(xué)基金項目(81560147)；貴州省科技攻關(guān)項目[黔科合SY字(2012)3116號]；貴州省科學(xué)技術(shù)基金項目[黔科合J字LKZ(2013)53號]；遵義醫(yī)學(xué)院博士啟動基金(F-588)

563003 貴州 遵義，遵義醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科(葉凡豪、李顯文、楊孟雪、楊波、廖玉蘭、李鳳萍、安小娟、李思成、李婭、代敏)；556000 貴州 凱里，黔東南州人民醫(yī)院兒科(龍彪)

楊孟雪，E-mail：yangmengxue01@126.com

R736.4

A

1002-3429(2017)04-0054-04

10.3969/j.issn.1002-3429.2017.04.019

2016-12-11 修回時間：2017-02-22)