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    氣相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用測(cè)定奧美沙坦酯中基因毒性雜質(zhì)4-氯甲基-5-甲基-1,3-二氧雜環(huán)戊烯-2-酮

    2017-06-27 09:52:55劉勇軍熊學(xué)武巢燕芳楊鐵金
    合成材料老化與應(yīng)用 2017年3期
    關(guān)鍵詞:戊烯奧美庚烷

    劉勇軍,熊學(xué)武,巢燕芳,楊鐵金

    (1 齊齊哈爾大學(xué) 化學(xué)與化學(xué)工程學(xué)院,黑龍江齊齊哈爾 161000;2 東陽(yáng)光藥物研究院,廣東東莞 443300)

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    氣相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用測(cè)定奧美沙坦酯中基因毒性雜質(zhì)4-氯甲基-5-甲基-1,3-二氧雜環(huán)戊烯-2-酮

    劉勇軍1,2,熊學(xué)武2,巢燕芳2,楊鐵金1

    (1 齊齊哈爾大學(xué) 化學(xué)與化學(xué)工程學(xué)院,黑龍江齊齊哈爾 161000;2 東陽(yáng)光藥物研究院,廣東東莞 443300)

    通過(guò)氣相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用(GC-MS)法,測(cè)定奧美沙坦酯原料藥中基毒雜質(zhì)4-氯甲基-5-甲基-1,3-二氧雜環(huán)戊烯-2-酮 (4-(chloromethyl)-5-methyl-1,3-dioxol-2-one,DMDO-Cl)。選用4,5-二甲基-1,3-二氧雜環(huán)戊烯-2-酮(DMDO)為內(nèi)標(biāo)物,奧美沙坦酯原料藥經(jīng)1%甲酸的二氯甲烷溶解后,加入正庚烷使奧美沙坦酯析出。取上述清液,用DB-624色譜柱(30m×0.32mm×1.8μm)分離,使用氦氣為載氣,流速2mL/min,分流比1∶1,程序升溫模式,進(jìn)行測(cè)定。用電子轟擊(EI)質(zhì)譜,在離子選擇(SIM)模式下,監(jiān)控m/z113與m/z114離子進(jìn)行檢測(cè),測(cè)定痕量DMDO-Cl。研究記過(guò)表明,該檢查方法具有重現(xiàn)性好、靈敏度高、準(zhǔn)確可靠的特點(diǎn)。

    奧美沙坦酯,基因毒性雜質(zhì),氣質(zhì)聯(lián)用,雜質(zhì)痕量檢測(cè)

    奧美沙坦酯(Olmesartan medoxomil)是一種血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑類(lèi)藥物[1],主要用于高血壓的治療。該藥物由日本Sankyo (三共公司)和美國(guó)Forestlaboratories共同開(kāi)發(fā),于2002年在美國(guó)上市。相對(duì)同類(lèi)降壓藥,具有劑量小、起效快、半衰期長(zhǎng)、不良反應(yīng)率低等明顯優(yōu)點(diǎn)。4-氯甲基-5-甲基-1,3-二氧雜環(huán)戊烯-2-酮(DMDO-Cl)是奧美沙坦酯合成中用到的一個(gè)關(guān)鍵起始物料,含有一級(jí)鹵代烷基結(jié)構(gòu),屬于潛在基因毒性雜質(zhì)[2]。因其通常用于工藝的最后步驟[3-4],較難被降低到毒理學(xué)關(guān)注閾值(TTC,Threshold of Toxicological Concern)限度以下?;仡櫧鼛啄陣?guó)內(nèi)外藥政法規(guī)動(dòng)向,各主要規(guī)范市場(chǎng)(中國(guó)、美國(guó)、歐盟)官方對(duì)于藥物中潛在基因毒性雜質(zhì)的要求越來(lái)越嚴(yán)格,要求建立方法控制藥物中的潛在基因毒性雜質(zhì),限度為不超過(guò)1.5μg/day[5-6]。結(jié)合奧美沙坦酯的最大日劑量40mg/day,樣品中DMDO-Cl含量不得超過(guò)37.5mg/kg。

    DMDO-Cl是一種淺黃色透明油性液體,可通過(guò)向藥物分子中引入甲基-1,3-間二氧雜環(huán)戊烯-2-酮結(jié)構(gòu)單元,使藥物分子的生物利用度大為提高[7-8],故被廣泛用于制藥業(yè)(如阿齊沙坦酯鉀[9]等的合成)。文獻(xiàn)有報(bào)道采用氣相色譜(GC)配火焰離子檢測(cè)器(FID)的方法測(cè)定DMDO-Cl含量[10],但是方法的基質(zhì)效應(yīng)影響大,靈敏度低,不適用于痕量檢測(cè)。對(duì)于痕量雜質(zhì)的檢測(cè),通?;诨衔镄再|(zhì),選擇液相或者氣相進(jìn)行分離。如果采用氣相色譜,常用的檢測(cè)器通常為電子碰撞(EI)或化學(xué)電離(CI)質(zhì)譜,也可采用對(duì)鹵素原子具有選擇性的離子俘獲檢測(cè)器(ECD)[11-13]。

    本研究采用氣相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用法測(cè)定奧美沙坦酯中的DMDO-Cl。該方法過(guò)程包括通過(guò)沉淀法[14],最大程度降低基質(zhì)效應(yīng);再選用4,5-二甲基-1,3-二氧雜環(huán)戊烯-2-酮為內(nèi)標(biāo)物,減少色譜進(jìn)樣量和儀器的波動(dòng);最后使用質(zhì)譜作為定量手段,提高靈敏度。研究結(jié)果表明,故該方法具有基質(zhì)效應(yīng)低、重現(xiàn)性好、靈敏度高等特點(diǎn),對(duì)DMDO-Cl在其他藥物中的檢測(cè)具有借鑒意義。

    1 DMDO-Cl制備

    1.1 合成路線(xiàn)

    圖1 DMDO-Cl合成路線(xiàn)圖Fig.1 Synthetic Route of DMDO-Cl

    1.2 提純過(guò)程

    將羥基丁酮溶于甲苯,并加入催化量三乙胺。隨后滴加三光氣的二氯甲烷溶液。攪拌使反應(yīng)完成。所得產(chǎn)物水洗,干燥,用異丙醚重結(jié)晶,得到DMDO。將DMDO溶于二氯甲烷,滴加二氯亞砜,冰浴攪拌促使反應(yīng)完成,得到DMDO-Cl。

    2 分析檢查

    2.1 儀器與試劑

    Agilent 7890A-5975C氣相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用儀(配EI離子源,美國(guó)Agilent Technologies 公司);梅特勒XPE-205DR電子天平(瑞士Mettler Toledo公司);二氯甲烷(色譜純,美國(guó)Spectrum公司);正庚烷(色譜純,科魯?shù)禄す煞萦邢薰?;甲酸(分析純,成都市科龍化工試劑廠(chǎng));4,5-二甲基-1,3-二氧雜環(huán)戊烯-2-酮(DMDO,內(nèi)標(biāo)物,上海Accela公司,含量97%);DMDO-Cl標(biāo)準(zhǔn)品(東莞東陽(yáng)光藥物研發(fā)有限公司標(biāo)定,含量88.2%);奧美沙坦酯原料藥(API,廣東東莞東陽(yáng)光藥物研發(fā)有限公司,含量99.8%)。

    2.2 內(nèi)標(biāo)儲(chǔ)備溶液配制

    取DMDO,加二氯甲烷稀釋至0.095mg/mL。移取10mL上述溶液至500mL容量瓶,加5mL甲酸,用二氯甲烷稀釋定容得到內(nèi)標(biāo)儲(chǔ)備液(濃度1.9μg/mL)。

    2.3 對(duì)照溶液配制

    取DMDO-Cl約59mg,加內(nèi)標(biāo)儲(chǔ)備液稀釋至1.9μg/mL得到對(duì)照儲(chǔ)備液。移取2mL上述溶液至10mL容量瓶,加正庚烷稀釋定容得到對(duì)照溶液(濃度0.38μg/mL)。

    2.4 樣品溶液配制

    樣品溶液:取奧美沙坦酯API約100mg,至10mL容量瓶,加入2.0mL內(nèi)標(biāo)儲(chǔ)備液溶解,再加入正庚烷定容,搖勻,密封靜置7h,待奧美沙坦酯充分析出后,取上清液為樣品溶液(濃度:10mg/mL,含內(nèi)標(biāo)DMDO 0.38μg/mL)。

    空白溶液:取2.0mL內(nèi)標(biāo)儲(chǔ)備,至10mL容量瓶,用正庚烷稀釋定容。

    樣品加標(biāo)溶液配制(僅供專(zhuān)屬性和重復(fù)性實(shí)驗(yàn)):稱(chēng)取100mg樣品,置于10mL容量瓶中,加入2.0mL對(duì)照儲(chǔ)備液(1.9μg/mL)溶解,再加入正庚烷定容。搖勻,靜置7h。取上清液為樣品加標(biāo)溶液。

    2.5 檢測(cè)條件

    2.5.1 氣相色譜條件

    色譜柱:DB-624(30m×0.32mm×1.8μm);進(jìn)樣口溫度:180℃;載氣:氦氣;流速:2.0mL/min(恒流模式);進(jìn)樣量:1.0μL;分流比:1∶1;爐溫:程序升溫模式(在60℃下保持3min,之后以20℃/min升溫至220℃,保持10min);檢測(cè)器:火焰離子檢測(cè)器(FID),溫度250℃;采樣頻率:20Hz。

    2.5.2 質(zhì)譜條件

    電子轟擊離子源(EI離子源);離子源溫度:230℃;四級(jí)桿溫度:150℃;MS傳輸線(xiàn)溫度:280℃;溶劑延遲:7.0min;電子倍增器模式:Gain factor;增益因子:1.0;MS掃描模式:離子選擇(SIM);提取離子:7.0min~11.0min(m/z=114.0),11.0min~21.0min(m/z=113.0)

    3 結(jié)果與討論

    3.1 樣品溶液處理方式的選擇

    奧美沙坦酯易溶于丙酮和N,N-二甲基甲酰胺(DMF),溶于二氯甲烷,不溶于正庚烷;DMDO-Cl易溶于正庚烷。本實(shí)驗(yàn)嘗試了多種樣品處理方式,列舉三條代表性方式對(duì)比如下:

    (1)取50mg樣品溶于5mL丙酮,所得溶液直接進(jìn)樣檢測(cè):因主成分奧美沙坦酯影響雜質(zhì)DMDO-Cl出峰響應(yīng),導(dǎo)致方法準(zhǔn)確度不合格。

    (2)取100mg樣品溶于1.0mL DMF,隨后加入3.0mL超純水(降低DMDO-Cl在DMF中溶解度),再加2.0mL正庚烷萃取。振搖1min,靜置2min,取上清液為供試液:因萃取回收率較差,導(dǎo)致重現(xiàn)性差。

    (3)取100mg樣品溶于2.0mL含DMDO(1.9μg/mL)的1%甲酸-二氯甲烷溶液中,加入8mL正庚烷使奧美沙坦酯全部析出,取上清液為供試液:該方式通過(guò)加入1%甲酸助溶,使樣品完全溶于二氯甲烷,充分釋放其中的DMDO-Cl,隨后加入正庚烷,使奧美沙坦酯充分析出,降低基質(zhì)效應(yīng),以提高回收率,獲得良好重現(xiàn)性和回收率。

    3.2 內(nèi)標(biāo)物的選擇

    為降低氣相色譜進(jìn)樣和儀器穩(wěn)定性影響,選用結(jié)構(gòu)與DMDO-Cl接近,且不與樣品反應(yīng),不干擾DMDO-Cl出峰的DMDO作為內(nèi)標(biāo)物。

    3.3 裂解途徑

    蔣介石在國(guó)民黨執(zhí)政的二十余年間,隨著個(gè)人權(quán)勢(shì)及外在環(huán)境的變化,不同時(shí)期對(duì)于黨義闡述的重點(diǎn)和指向會(huì)有不同,其宣導(dǎo)的對(duì)象亦在不斷擴(kuò)大,但隨著國(guó)民黨在大陸失敗的臨近,其宣導(dǎo)的效果及實(shí)際影響的范圍不斷衰微。

    DMDO-Cl在EI離子源作用下,裂解情況如下。選用(1)為待測(cè)離子,因其豐度高,基線(xiàn)噪音低。

    3.4 系統(tǒng)適應(yīng)性

    取空白溶液、對(duì)照溶液、依法檢測(cè)。重復(fù)進(jìn)樣三針對(duì)照溶液,所得結(jié)果中DMDO-Cl相對(duì)DMDO的校正因子均值為1.17,三針RSD為1.0%,說(shuō)明本法系統(tǒng)適應(yīng)性良好。

    3.5 專(zhuān)屬性實(shí)驗(yàn)

    分別取空白溶液、對(duì)照溶液、樣品溶液、樣品加標(biāo)溶液,依法測(cè)定。記錄SIM譜圖,分別見(jiàn)圖2。結(jié)果顯示空白溶液在離子選擇模式下無(wú)DMDO-Cl背景干擾,對(duì)照溶液、樣品溶液、樣品加標(biāo)溶液中DMDO-Cl與相鄰峰分離度分別2.86、2.56、3.21,達(dá)到基線(xiàn)分離要求。

    圖2 空白溶液(a),對(duì)照溶液(b),樣品溶液(c),樣品加標(biāo)溶液(d)選擇離子檢測(cè)圖譜Fig.2 Chromatogram of Blank Solution (a),Standard Solution (b) and Sample Solution (c) and Spiked solution (d)

    3.6 重現(xiàn)性實(shí)驗(yàn)

    平行配制6份樣品加標(biāo)溶液,并依法檢測(cè)。6次測(cè)定結(jié)果的RSD為1.77%,具有良好的重復(fù)性。

    取不同量的DMDO-Cl,用內(nèi)標(biāo)儲(chǔ)備液稀釋?zhuān)玫揭幌盗袧舛?0.57μg/mL、0.944μg/mL、1.416μg/mL、1.888μg/mL、2.832μg/mL,對(duì)應(yīng) 11.2mg/kg、18.7mg/kg、28.1mg/kg、37.5mg/kg、56.2mg/kg)的DMDO-Cl線(xiàn)性溶液。測(cè)定該系列溶液,并計(jì)算DMDO-Cl與DMDO的峰面積比。分別以峰面積比(Y)對(duì)DMDO-Cl質(zhì)量濃度(X,μg/mL)進(jìn)行回歸方程擬合。結(jié)果表明:在0.57μg/mL~2.832μg/mL(11.2mg/kg~56.2mg/kg,相當(dāng)于限度37.5mg/kg的30%~150%)濃度范圍內(nèi),峰面積比值與濃度線(xiàn)性關(guān)系良好,線(xiàn)性方程為Y=2.308X-0.007(r=0.9997)。該方法最低定量濃度為0.57μg/mL(11.2mg/kg)。

    3.8 加標(biāo)回收率及相對(duì)偏差

    取樣品100mg,分別置于10mL容量瓶中,加入2.0mL DMDO-Cl線(xiàn)性溶液,濃度分別為0.57μg/mL、1.888μg/mL、2.832μg/mL(對(duì)應(yīng)限度的30%、100%、150%),每個(gè)濃度平行配置三份,依法測(cè)定。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示,9份準(zhǔn)確度溶液中,DMDO-Cl的加標(biāo)回收率在94.1%~100.3%之間,回收率RSD為2.36%(見(jiàn)表1)。表明方法準(zhǔn)確度良好,能滿(mǎn)足檢測(cè)要求。

    表1 奧美沙坦酯中DMDO-Cl的加標(biāo)回收實(shí)驗(yàn)結(jié)果(n=9)Table 1 Results of Recovery for DMDO-Cl in Olmesartan medoxomil (n=9)

    3.9 實(shí)際樣品分析

    該研究對(duì)宜昌東陽(yáng)光藥業(yè)送檢的幾個(gè)批次的樣品進(jìn)行了分析,結(jié)果表明,產(chǎn)品中DMDO-Cl雖有波動(dòng)(見(jiàn)表2),但均低于TTC限度(37.5mg/kg),符合藥政官方質(zhì)量要求。

    表2 奧美沙坦酯中DMDO-Cl含量檢測(cè)結(jié)果Table 2 Content of DMDO-Cl in Olmesartan medoxomil Drug Substance

    4 結(jié)論

    建立了一種通過(guò)氣相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用,測(cè)定奧美沙坦酯中DMDO-Cl含量的新方法。研究結(jié)果表面,該檢測(cè)方法穩(wěn)定可靠,準(zhǔn)確度高,靈敏度高,適合于痕量DMDO-Cl的檢測(cè)。

    [1] Label for IND 022100. Food and Drug Administration,U. S.

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    Determination of Genotoxic Impurity of 4-(chloromethyl)-5-methyl-1,3-dioxol-2-ketone in Olmesartan Medoxomil using Gas Chromatograph-Mass Spectrometry (GC-MS) Method

    LIU Yong-jun1,2,XIONG Xue-wu2,CHAO Yan-fang2,YANG Tie-jin2

    (1 College of Chemistry and Chemical Engineering,Qiqihaer University,Heilongjiang Qiqihaer 161000,Heilongjiang,China;2 HEC Pharm Research and Development Institute,Dongguan 443300,Guangdong,China)

    A gas chromatograph-mass spectrometric (GC-MS) method was developed for the determination of 4-(chloromethyl)-5-methyl-1,3-dioxol-2-ketone,which is classified as genotoxic impurity and may present in Olmesartan medoxomil drug substance (API) in trace level. The 4,5-dimethyl-1,3-dioxol-2-one (DMDO) is selected as internal standard. In order to avoid matrix interference,the Olmesartan medoxomil test sample was firstly dissolved in-dichloromethane (DCM) with the aid of 1% formic acid,then n-hexane was added to allow the Olmesartan medoxomil to precipitate completely. The supernatant obtained was injected into the DB-624 column (30m×0.32mm×1.8μm),and separated by using helium as carrier gas at flow rate of 2mL/min and split ratio of 1∶1 under temperature programming mode. The detection of the DMDO-Cl was performed by mass spectrometry (MS) under Single Ion Monitoring (SIM) Mode. Selective ion monitors were set atm/z113 for DMDO-Cl andm/z114 for DMDO. The method was proved to be of good reproducibility,high sensitivity,accuracy and reliability.

    Olmesartan medoxomil,genotoxic impurity,gas chromatograph-mass spectrometry,determination of Impurities at ppm Level

    楊鐵金,學(xué)位,教授,研究方向:色譜分析,電化學(xué)分析;E-mail:tiejin99@126.com;Tel:0452-2742572

    O 657

    廣州市產(chǎn)學(xué)研協(xié)同創(chuàng)新重大專(zhuān)項(xiàng)項(xiàng)目(項(xiàng)目編號(hào):201604010105)

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