新疆維吾爾族及漢族常見(jiàn)耳聾基因熱點(diǎn)突變調(diào)查結(jié)果分析比較

孫捷陳俞張華溫浩，2，3

1新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科學(xué)（烏魯木齊83000）

2新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院包蟲(chóng)病防診治中心

3新疆包蟲(chóng)病臨床研究所

新疆維吾爾族及漢族常見(jiàn)耳聾基因熱點(diǎn)突變調(diào)查結(jié)果分析比較

孫捷1陳俞1張華1溫浩1，2，3

1新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科學(xué)（烏魯木齊83000）

2新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院包蟲(chóng)病防診治中心

3新疆包蟲(chóng)病臨床研究所

目的探討新疆地區(qū)維吾爾族和漢族常見(jiàn)耳聾基因流行病學(xué)的差異。方法本文針對(duì)新疆地區(qū)2731例非綜合征型重度、極重度感音神經(jīng)性耳聾患者，應(yīng)用晶芯耳聾基因試劑盒，對(duì)GJB2、SLC26A4、線粒體12SrRNA、GJB3常見(jiàn)耳聾基因的10個(gè)突變位點(diǎn)（GJB2c.235delC、c.35delG、c.176del16bp、c.299_300delAT，SLC26A4 IVS7-2、c.2168A＞G，GJB3 c.538C＞T、c.547G＞A，mitochondrial12SrRN Am.1555A＞G、m.1494C＞T）進(jìn)行常見(jiàn)已知耳聾基因的抽樣調(diào)查；結(jié)果2731例新疆地區(qū)非綜合征型重度、極重度感音神經(jīng)性耳聾患者中，GJB2基因突變率7.84（214/ 2731），漢族10.56%（131/1241）、維吾爾族5.57%（83/1490），普遍低于全國(guó)其他研究報(bào)道，GJB2 c.235delC是漢族和維吾爾族突變熱點(diǎn)；檢出攜帶有SLC26A4基因突變的有132例，SLC26A4漢族、維吾爾族耳聾人群檢出率分別9.51%（118/1241）、0.94%（14/1490）；檢出攜帶有12SrRNA基因突變的有149例，漢族120例，維吾爾族29例，占各自耳聾人群檢出率的9.67%（120/1241）、1.95%（29/1490）。結(jié)論GJB2基因、SLC26A4、線粒體基因12SrRNA為新疆非綜合征型耳聾常見(jiàn)致病基因，GJB2c.235delC是漢族和維吾爾族突變熱點(diǎn)，攜帶雜合突變的耳聾患者可能有其他基因突變致聾的可能。

遺傳性耳聾；耳聾基因；基因檢測(cè)

This study was funded by a grant from the Natural Science Foundation of the Xinjiang Uygur Autonomous Region of China (2013211A102).

Declaration of interest:Theauthors reportno conflictsof interest.

耳聾致病基因的研究報(bào)道層出不窮，大規(guī)模多個(gè)基因位點(diǎn)的篩查工作在全國(guó)普遍展開(kāi)。遺傳性耳聾致病基因篩查不僅有助于了解耳聾人群中攜帶有遺傳背景的患者的比例，進(jìn)行分子流行病學(xué)研究，還能了解耳聾的分子病因構(gòu)成，確定主要致病基因的類型及分布趨勢(shì)。目前大量的耳聾基因及其突變熱點(diǎn)數(shù)據(jù)已經(jīng)通過(guò)大規(guī)模的篩查獲得，這些數(shù)據(jù)及成果對(duì)我們最終完成明確診斷有重要的意義[1]。新疆維吾爾自治區(qū)聽(tīng)障殘疾較為嚴(yán)重，2006年第二次全國(guó)殘疾人抽樣調(diào)查顯示，有聽(tīng)力殘疾人22.4萬(wàn)人，占全區(qū)殘疾人總數(shù)的比重為18.15%。目前我國(guó)學(xué)者普遍認(rèn)為GJB2，SLC26A4基因，12SrRNA是3個(gè)最常見(jiàn)的導(dǎo)致我國(guó)遺傳性非綜合征性耳聾的主要致病基因，占據(jù)所有已知耳聾基因致病的60%

1 資料與方法

1.1研究對(duì)象

研究對(duì)象均來(lái)自新疆維吾爾自治區(qū)常駐人口，包括省會(huì)烏魯木齊市，昌吉回族自治州、喀什、莎車、庫(kù)車、墨玉、阿克蘇地區(qū)，分別來(lái)自當(dāng)?shù)氐目祻?fù)中心，特殊教育學(xué)校、聾兒語(yǔ)訓(xùn)中心等，明確診斷為重度、極重度非綜合征型感音神經(jīng)性耳聾（nonsyn?dromic hearing loss，NSHL）患者（分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)參照2012IWGHLC和GBD標(biāo)準(zhǔn)[5]），其中非綜合征型感音神經(jīng)性耳聾患者2731例，維吾爾族1490例，漢族1241例，年齡12~54歲。

1.1.1入選標(biāo)準(zhǔn)

（1）所有研究對(duì)象均兩代以上為新疆維吾爾自治區(qū)常駐人口；

（2）聽(tīng)力檢測(cè)證實(shí)為重度、極重度感音神經(jīng)性非綜合征型耳聾；

（3）發(fā)病前有或無(wú)氨基糖甙類抗生素使用史；（4）有或無(wú)家族遺傳史。

1.1.2排除標(biāo)準(zhǔn)

（1）曾經(jīng)有過(guò)或確診為急、慢性化膿性中耳炎病，有中耳手術(shù)史者；

（2）其他疾病史，明確可引起聽(tīng)力下降（包括顱面部外傷、腦膜炎、迷路感染等）者；

（3）伴有外耳、中耳畸形，引起傳導(dǎo)性聽(tīng)力下降者；

（4）有明確的爆震傷，噪音接觸史者；

（5）曾經(jīng)使用過(guò)大劑量的非氨基糖甙類藥物史者；

（6）伴有腦癱、智力發(fā)育障礙、因?yàn)槿砥渌膊∮绊懧?tīng)力檢測(cè)效果者；

（7）綜合征性耳聾

1.2研究方法

1.2.1聽(tīng)力檢測(cè)

由專業(yè)聽(tīng)力學(xué)醫(yī)師完成純音測(cè)聽(tīng)及聲導(dǎo)抗。Madsen 502便攜式聽(tīng)力檢測(cè)計(jì)（丹麥）及EAR-3A插入式耳機(jī)（美國(guó)產(chǎn)）對(duì)受試對(duì)象進(jìn)行純音測(cè)聽(tīng)的初步粗查（檢測(cè)環(huán)境應(yīng)盡量做到密閉、安靜），了解聽(tīng)力損失情況及病變性質(zhì)。

1.2.2外周血采集

由專職護(hù)士按照采血標(biāo)準(zhǔn)操作流程采取受試對(duì)象前臂外周血5m l，加入乙二胺四乙酸二鈉（EDTA）抗凝，特殊醫(yī)用冰盒或4℃冰箱保存血樣，一周內(nèi)完成外周血基因組DNA提取。

1.2.3基因篩查

運(yùn)用傳統(tǒng)九項(xiàng)遺傳性耳聾檢測(cè)（基因芯片法），包括GJB2基因c.35delG，c.176_191del16，c.167delT，c.235delC，c.299_300delAT位點(diǎn)GJB3基因c.538C＞T位點(diǎn)，mtRNR1基因m.1494C＞T，m.1555A＞G，SLC26A4基因c.2168A＞G，IVS7-2A＞G。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

用SPSS20.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)數(shù)資料以（%）表示，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，當(dāng)樣本量小于40或理論頻數(shù)小于1時(shí)使用確切概率法。

2 結(jié)果

2.1基因檢測(cè)結(jié)果

應(yīng)用檢測(cè)試劑盒（基因芯片法）及對(duì)所采集血樣進(jìn)行檢測(cè)數(shù)據(jù)分析，發(fā)現(xiàn)共497例攜帶本試劑盒耳聾相關(guān)基因突變，占受檢人群比例為18.20%，約為正常人致聾基因攜帶率（約4%）的4倍。四個(gè)耳聾相關(guān)基因突變比例分別為：GJB2所占比例為43.06%（214/497）；SLC26A4為26.56%（132/497）；12SrRNA為29.98%（149/497）；GJB3為2例漢族0.40%（2/497）因?yàn)镚JB3檢出率較低，以下的統(tǒng)計(jì)分析中忽略不計(jì)。

2.2維吾爾族、漢族基因檢測(cè)結(jié)果比較

表1 新疆地區(qū)漢族、維吾爾族NSHL常見(jiàn)耳聾基因突變檢出數(shù)Table 1 The detection of GJB2，SLC26A4 and 12SrRNA geneof NSHL in Han,and Uygur

GJB2基因突變的有214例，漢族131例，維吾爾族83例，占各自耳聾人群檢出率的10.56%（131/ 1241）、5.57%（83/1490），統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析，χ2= 23.23，P＜0.05差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。12SrRNA基因突變的有149例，漢族120例，維吾爾族29例，占各自耳聾人群檢出率的9.67%（120/1241）、1.95%（29/ 1490），統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析，χ2=76.807，P＜0.05差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。耳聾患者中共檢出攜帶有SLC26A4基因突變的有132例，漢族118例，維吾爾族14例，占各自耳聾人群檢出率的9.51%（118/ 1241）、0.94%（14/1490），統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析，χ2= 106.23，P＜0.05差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表2 新疆地區(qū)漢族、維吾爾族NSHL常見(jiàn)耳聾基因等位基因突變頻數(shù)表Table 2 Carrier frequency ofmutation of GJB2，SLC26A4 and 12SrRNA of NSHL in Han,and Uygur detection

GJB2是漢族和維吾爾族的主要致病基因，但是漢族和維吾爾族GJB2、SLC26A4、12SrRNA致聾基因的檢出率的構(gòu)成比有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。其中明確耳聾致病基因的有306例（表2），漢族確診率達(dá)到19.26%（239/1241），維吾爾族4.5%（67/1490）。

統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：漢族、維吾爾族GJB2基因的致病突變位點(diǎn)等位基因頻率分別為6.28%（78/1241）、2.34%（35/1490），運(yùn)用統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析，χ2= 25.84 P＜0.05差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；漢族、維吾爾族SLC26A4基因的致病突變位點(diǎn)等位基因頻率分別為3.55%（44/1241）、0.20%（3/1490），運(yùn)用統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析，χ2=42.817，P＜0.05；差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。漢族、維吾爾族12SrRNA基因的致病突變位點(diǎn)等位基因頻率分別為9.42%（117/1241）、1.95%（29/ 1490），χ2=73.42，P＜0.05，差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.3維吾爾族耳聾人群中GJB2、SLC26A4、12SrRNA基因突變檢測(cè)結(jié)果

維吾爾族患者1490例，經(jīng)診斷均為感音神經(jīng)性耳聾語(yǔ)前聾非綜合征型耳聾患者，經(jīng)GJB2、SLC26A4、12SrRNA和GJB3基因耳聾基因檢測(cè)有9個(gè)突變位點(diǎn)被檢出，共30種不同的基因表型。維吾爾族耳聾人群中四個(gè)耳聾相關(guān)基因突變比例分別為：GJB2檢出率最高，占總檢出數(shù)的65.87%（83/ 126）；SLC26A4為11.11%（14/126）；12SrRNA為23.0%（29/126）。其中SLC26A4基因維吾爾族耳聾人群檢出14例IVS7-2A＞G雜合突變，2例IVS7-2A＞G純合突變，1例p.H723R雜合。在維吾爾族耳聾人群中未檢測(cè)到12SrRNA m.1494C＞T。

2.4維吾爾族和漢族GJB2基因突變熱點(diǎn)比較

GJB2 c.235delC、c.35delG、c.299-300delAT、c.176-191 del 16致病突變檢出率在漢族、維吾爾族有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，c.235delC是漢民族GJB2基因突變的主要致病熱點(diǎn)，維吾爾族除了c.176-191 del 16檢出率明顯偏低外，其他突變位點(diǎn)檢出頻率無(wú)明顯差異（表3）。

表3 新疆地區(qū)漢族、維吾爾族GJB2基因突變位點(diǎn)比較Table 3 Themutations of GJB2 gene in Han and Uygurw ith NSHL

3 討論

根據(jù)流行病學(xué)調(diào)查顯示，我國(guó)常見(jiàn)的致聾基因是GJB2、SLC26A4和12SrRNA。C.235delC、176_ 191del16和299_300delAT是我國(guó)GJB2常見(jiàn)的突變基因型，其中c.235delC為攜帶頻率最高的突變位點(diǎn)[6-7]，但GJB2等位基因突變?cè)?-30.4%之間都有報(bào)道[8-11]，存在明顯的地域、民族差異。戴樸等[12]對(duì)中國(guó)18個(gè)省市聾校進(jìn)行篩查發(fā)現(xiàn)GJB2突變率高達(dá)18.16%，c.235delC是最常見(jiàn)的突變基因型，其次是c.299_300delA T、c.176_191del16bp和c. 35delG。國(guó)外研究者報(bào)道與我國(guó)不同，GJB2基因的突變形式在不同的國(guó)家、種族間存在差異。Di?ana P報(bào)道保加利亞、土耳其耳聾人群中GJB2突變率是39%是主要致聾責(zé)任基因，突變熱點(diǎn)是c.35delG[13]；沙特阿拉伯原始部落聾啞人中GJB2的突變檢出率只有3%，且沒(méi)有明顯突變熱點(diǎn)，而在沙特阿拉伯國(guó)家西部省份GJB2突變檢出率為15.59%，且以c.35delG多見(jiàn)[14]，分析可能是沙特阿拉伯國(guó)家西部省份與周邊高加索白種人為主的埃及、約旦等國(guó)長(zhǎng)期經(jīng)濟(jì)往來(lái)、婚姻互通后基因融合有關(guān)。巴西的耳聾致病基因也是GJB2，突變熱點(diǎn)c.35delG。但巴西是一個(gè)典型的多種族大熔爐國(guó)家，人口主要是來(lái)自歐洲、非洲、美洲的后裔，南部居民多有歐洲血統(tǒng)；而北部和東北部的的居民部分是土著，部分具有歐洲或非洲血統(tǒng)；民族分布最廣泛的東南地區(qū)主要有白人（主要是葡萄牙后裔和意大利后裔）混血人、非洲巴西混血以及亞洲和印第安人后代，不同的種族來(lái)源構(gòu)成比導(dǎo)致巴西不同地區(qū)GJB2 c.35del G的檢出頻率也各異（1/74,1/47,1/ 64,1/85）[15]。

本課題應(yīng)用晶芯試劑盒篩查了2731例新疆漢族、維吾爾族常駐非綜合征型耳聾人群，GJB2突變率7.84（214/2731），漢族10.56%（131/1241）、維吾爾族5.57%（83/1490），普遍低于全國(guó)其他研究報(bào)道，SLC26A4基因突變檢出率漢族9.51%（118/ 1241）、維吾爾族0.94%（14/1490）；12SrRNA基因突變檢出率漢族9.67%（120/1241）、維吾爾族1.95%（29/1490）。結(jié)果顯示維吾爾族與漢族兩民族間GJB2、SLC26A4、12SrRNA基因突變檢出率明顯不同。本文中GJB2在漢族耳聾人群中其突變熱點(diǎn)依然是c.235delC，符合以往研究報(bào)道，但是維吾爾族耳聾人群GJB2突變位點(diǎn)中c.235delC和c.35delG、 c.299_00delAT均呈現(xiàn)熱點(diǎn)突變趨勢(shì)，與漢族耳聾人群中c.235delC突變點(diǎn)占絕對(duì)優(yōu)勢(shì)不同，維吾爾耳聾人群中c.35delG、c.299_300delAT突變位點(diǎn)的檢出構(gòu)成比相對(duì)于漢族明顯增多。造成這種差異的原因是否是不同種族起源導(dǎo)致，有待進(jìn)一步研究。據(jù)悉青銅時(shí)代初期，在新疆羅布泊洼地集聚生活著的白種人即古歐洲人類型居民，與原分布在我國(guó)西北部的蒙古人種支系--“古西北類型”居民，漸漸融合成為新疆古代居民人種成分的主要來(lái)源?；蛐秃突虮硇皖l率體現(xiàn)了兩大人種不斷融合的結(jié)果，它包含了沿哈密、吐魯番盆地、塔里木盆地由東到西的歐羅巴人種和蒙古人種的遺傳學(xué)特征。從檢測(cè)結(jié)果來(lái)看，維吾爾族耳聾基因檢出的突變點(diǎn)，涵蓋了高加索白種人和中國(guó)蒙古人種兩大人種的突變熱點(diǎn)，因而今后制定耳聾基因檢測(cè)方案是需要參考?xì)W美和中國(guó)兩個(gè)基因篩查熱點(diǎn)數(shù)據(jù)。

SLC26A4是患病率達(dá)11%的前庭導(dǎo)水管擴(kuò)大綜合征的責(zé)任基因，突變所引起的臨床表現(xiàn)也具有多樣性[16]，突變位點(diǎn)主要集中在8、10、19號(hào)外顯子，IVS7-2A＞G居首位，其次是p.H723R突變檢出率13.11%，但以往研究中藏族和維吾爾族患者中卻沒(méi)有發(fā)現(xiàn)IVS7-2A＞G和p.H723R的突變[9]。我國(guó)藏民族屬高原民族，長(zhǎng)期缺氧可能使其耳聾致病原因有所差異。

本課題研究不同于以往的研究，在維吾爾族耳聾人群中發(fā)現(xiàn)了14例IVS7-2A＞G雜合突變，2例IVS7-2A＞G純合突變，1例p.H723R雜合。分析可能是此次收集的樣本量較大且?guī)缀跄依诵陆罹叩赜虼硇缘木S吾爾族人群的緣故。線粒體基因12SrRNA是中國(guó)耳聾患者最常見(jiàn)的第三個(gè)致病基因，它與藥物性耳聾相關(guān)[17]。本課題研究發(fā)現(xiàn)漢族m.1555 A＞G、m.1494C＞T突變都有檢出，m.1555A＞G均質(zhì)致病突變?cè)跐h族、維吾爾族是明顯優(yōu)勢(shì)熱點(diǎn)位點(diǎn)，且維吾爾族僅檢測(cè)到這一種突變，m.1494C＞T24在維吾爾族檢出率為0。但在以往的研究中有陽(yáng)性發(fā)現(xiàn)，分析原因可能是該基因的這一突變位點(diǎn)在維吾爾族耳聾人群中原本少見(jiàn)，有待進(jìn)一步考究。

本課題研究中通過(guò)晶芯試劑盒檢測(cè)GJB2、SLC26A4、12SrRNA、GJB3常見(jiàn)已知耳聾基因的10個(gè)位點(diǎn)，2731例耳聾患者中有18.20%的患者檢出陽(yáng)性結(jié)果，其中確診致病原因的11.2%,其效果不低于臨床其他檢查項(xiàng)目相對(duì)于疾病診斷的價(jià)值，這充分說(shuō)明其可以作為臨床耳聾基因檢測(cè)的第一步。但是同時(shí)我們還應(yīng)該認(rèn)識(shí)到，針對(duì)大量聾病患者進(jìn)行普遍篩查仍存在明顯不足。首先，現(xiàn)有的聾病基因檢測(cè)技術(shù)大多是針對(duì)單個(gè)聾病患者進(jìn)行NSHL熱點(diǎn)突變的篩查，不具有臨床特異性，針對(duì)性不強(qiáng)且目標(biāo)不明確，會(huì)造成非特異性表型致病位點(diǎn)的冗余篩查，從而無(wú)形中增加成本浪費(fèi)。晶芯試劑盒可以用作臨床耳聾基因檢測(cè)的初篩手段，結(jié)果若為陰性，后續(xù)結(jié)合二代測(cè)序的方法擴(kuò)大候選基因范圍[18]，尤其針對(duì)新疆地區(qū)維吾爾族耳聾人群應(yīng)適當(dāng)結(jié)合歐美高加索白種人耳聾基因篩查譜。

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Epidem iologicalanalysisof nonsyndrom ic hearing lossamong 2,731Uygur and Han patients in XinJiang

SUN Jie1，CHENYu1，ZHANGHua1，WENHao1，2，3
1 DepartmentofOtorhinolaryngology,FirstAffiliated Hospitalof Xinjiang MedicalUniversity,Urumqi,830011,China
2 CentreofHydatid Prevention,Diagnosisand Treatment,FirstAffiliated Hospitalof Xinjiang MedicalUniversity Urumqi830000,Chin
3 Xinjiang Hydatid ClinicalResearch InstituteUrumqi830000,China

ZHANGHua Email:Hzhang1106@yahoo.com.cn

Objective To report results of an epidem iologicalanalysis of nonsydrom ic autosomaldom inanthearing loss using a gene screening kit for the GJB2,SLC26A4,m itochondrial12SrRNA and GJB3 genes.M ethods In this study, we screened for GJB2,SLC26A4,m itochondrial 12SrRNA and GJB3 genemutations in 2,731 cases of severe non-syndrom ic sensorineural deafness in Xinjiang using a gene screening kit.Results The overall detection rate of GJB2 gene mutationswas 7.84%(214/2,731):10.56%(131/1,241)among the Han patients and 5.57%(83/1,490)among the Uighur patients.The rate of SLC26A4 mutations was 9.51%(118/1,241)among the Han patients and 0.94%(14/1,490) among Uygur patients,respectively.12SrRNA genemutationswere seen in 149 cases(Han:n=120 or9.67%;Uygur:n= 29 or 1.95%).Conclusion Mutations of the GJB2,SLC26A4 and 12SrRNA genes are common causes of non-syndrom ichearing loss in Xinjiang.GJB2c.235delC is themutation hotspotamong both Hansand Uygurs.Other pathogenic genes may also exist in heterozygousmutation deafness patients.

Hereditary Hearing Loss;DeafnessGene;Genetic Testing

R764

A

1672-2922（2017）02-229-5

2016-12-25審核人：袁永一

10.3969/j.issn.1672-2922.2017.02.017

新疆維吾爾自治區(qū)科技廳自然科學(xué)基金2013211A102

孫捷，博士研究生，研究方向：以遺傳性耳聾為主的基礎(chǔ)研究及臨床應(yīng)用

張華，Email:Hzhang1106@yahoo.com.cn