膠原基醫(yī)療器械產(chǎn)品的技術(shù)要求及檢測(cè)中存在的問(wèn)題

黃敏菊 李繼彥 廣東省醫(yī)療器械質(zhì)量監(jiān)督檢驗(yàn)所 （廣州 510663）

膠原基醫(yī)療器械產(chǎn)品的技術(shù)要求及檢測(cè)中存在的問(wèn)題

黃敏菊 李繼彥 廣東省醫(yī)療器械質(zhì)量監(jiān)督檢驗(yàn)所 （廣州 510663）

膠原基醫(yī)療器械由于優(yōu)異的生物相容性和可降解性，備受臨床的青睞。根據(jù)目前國(guó)內(nèi)市面上膠原基醫(yī)療器械產(chǎn)品的信息和日常檢驗(yàn)任務(wù)的經(jīng)驗(yàn)，綜合分析了國(guó)內(nèi)膠原基醫(yī)療器械產(chǎn)品的特點(diǎn)和面臨的問(wèn)題，并提出了相應(yīng)的解決方案。

膠原 醫(yī)療器械 技術(shù)要求

膠原不僅是人體內(nèi)分布最廣的蛋白質(zhì)，也是地球上最豐富的蛋白之一，主要存在于動(dòng)物的皮、骨、牙齒、肌腱、韌帶和血管中[1]。特有的三重螺旋結(jié)構(gòu)使其具有許多特殊的性能，獨(dú)特的理化性質(zhì)和優(yōu)良的生物相容性以及材料之間的兼容性使其不僅可以單獨(dú)的作為止血敷料、填充材料和支架，也可與磷酸鈣復(fù)合用于骨缺損的治療，還可與殼聚糖、透明質(zhì)酸等復(fù)合成組織工程支架[2-4]。目前市場(chǎng)上的膠原來(lái)源廣泛，但對(duì)應(yīng)的檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)尚少，企業(yè)在撰寫(xiě)技術(shù)要求時(shí)存在較多問(wèn)題，本文旨在總結(jié)膠原類醫(yī)療器械產(chǎn)品的技術(shù)要求及檢測(cè)中存在的問(wèn)題，為企業(yè)提供借鑒。

1.國(guó)內(nèi)膠原類醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊(cè)審批情況

國(guó)內(nèi)上市的膠原基醫(yī)療器械主要有：膠原止血海綿，膠原基可吸收縫線，膠原基植入填充劑，膠原基骨修復(fù)材料。其中進(jìn)口產(chǎn)品多集中于膠原止血海綿、注射填充劑和膠原基骨修復(fù)材料，而國(guó)產(chǎn)產(chǎn)品則多是敷料、止血海綿。

現(xiàn)有國(guó)產(chǎn)膠原基醫(yī)療器械產(chǎn)品的特點(diǎn)：①風(fēng)險(xiǎn)較高：膠原主要來(lái)源于動(dòng)物，目前缺乏對(duì)動(dòng)物源材料來(lái)源可追溯性的管理和控制；②標(biāo)準(zhǔn)缺乏：可參照的標(biāo)準(zhǔn)較少、檢測(cè)手段不統(tǒng)一，操作復(fù)雜程度高；③技術(shù)含量低：國(guó)產(chǎn)膠原基醫(yī)療器械產(chǎn)品組成和結(jié)構(gòu)單一，主要應(yīng)用于皮膚修復(fù)、止血和可吸收縫線等。

2.膠原蛋白相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)的研究和實(shí)施情況

目前醫(yī)療器械方面國(guó)際上影響較大的標(biāo)準(zhǔn)體系主要有：國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)（International Organization for Standardization，ISO）、美國(guó)材料與試驗(yàn)協(xié)會(huì)標(biāo)準(zhǔn)（American Society for Testing and Materials，ASTM）、歐洲標(biāo)準(zhǔn)（European Norm，EN）和中國(guó)人民共和國(guó)國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)（Guobiao，GB）。

ISO和EN中尚未見(jiàn)到有關(guān)膠原基醫(yī)療器械的標(biāo)準(zhǔn)。ASTM的F2027-08（Standard Guide for Characterization and Testing of Raw or Starting Biomaterials for Tissue-Engineered Medical Products）、F2212-11（Standard Guide for Characterization of Type I Collagen as Starting Materialfor Surgical Implants and Substrates for Tissue Engineered Medical Products（TEMPs））和F3089-14（Standard Guide for Characterization and Standardization of Polymerizable Collagen-Based Products and Associated Collagen-Cell Interactions）直接涉及膠原基醫(yī)療器械的檢驗(yàn)。

表1. 部分國(guó)內(nèi)注冊(cè)膠原基醫(yī)療器械產(chǎn)品

GB中尚未有關(guān)于膠原基醫(yī)療器械的標(biāo)準(zhǔn)。但是中國(guó)醫(yī)藥行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)YY/T 1453-2016（組織工程醫(yī)療器械產(chǎn)品I型膠原蛋白表征方法），YY 0954-2015（無(wú)源外科植入物I型膠原蛋白植入劑），YY/T 0606.6（組織工程醫(yī)療產(chǎn)品第6部分Ⅰ型膠原蛋白，尚未發(fā)布）。廣東省地方標(biāo)準(zhǔn)中有DB44/T 1360-2014（膠原貼敷料）

3.現(xiàn)有產(chǎn)品檢測(cè)存在的問(wèn)題、對(duì)策及經(jīng)驗(yàn)

膠原屬于天然高分子，膠原生產(chǎn)的原料和生產(chǎn)工藝對(duì)膠原的重金屬含量有較大影響，從受污染的區(qū)域（如海洋）等來(lái)源的動(dòng)物原料生產(chǎn)的膠原重金屬含量較高。需關(guān)注不同工藝生產(chǎn)的膠原所含某單一類型重金屬的檢測(cè)（如Cr）。內(nèi)毒素指標(biāo)適用于采用醫(yī)用膠原為原料生產(chǎn)的植入醫(yī)療器械內(nèi)控指標(biāo)的建立。膠原內(nèi)毒素、熱原含量與生產(chǎn)工藝（基因工程表達(dá)）、原料來(lái)源、生產(chǎn)環(huán)境等關(guān)系較大。內(nèi)毒素檢查一般采用鱟試劑，其靈敏度高，檢查快速且可以定量，但無(wú)法檢測(cè)非內(nèi)毒素的熱原物質(zhì)且易受蛋白溶液中某些因素的干擾，實(shí)際使用過(guò)程中應(yīng)進(jìn)行方法學(xué)驗(yàn)證。內(nèi)毒素法由于無(wú)法檢測(cè)非內(nèi)毒素?zé)嵩镔|(zhì)，因此現(xiàn)有內(nèi)毒素指標(biāo)仍不能取代熱原指標(biāo)。對(duì)于產(chǎn)品的安全性控制，除了GB/T 16886規(guī)定的項(xiàng)目，應(yīng)著重關(guān)注原料及包裝引起的安全性問(wèn)題。必要的，應(yīng)當(dāng)設(shè)定原料技術(shù)要求及內(nèi)控指標(biāo)，在生產(chǎn)過(guò)程中對(duì)原料質(zhì)量進(jìn)行控制。企業(yè)在產(chǎn)品控制方面，設(shè)定技術(shù)指標(biāo)時(shí)應(yīng)更真實(shí)合理的反饋產(chǎn)品的性能要求。

ASTM中與膠原基醫(yī)療器械相關(guān)的標(biāo)準(zhǔn)與中國(guó)的標(biāo)準(zhǔn)不同，其中只提及了膠原的含量可以通過(guò)比色法和氨基酸分析儀來(lái)測(cè)定，但并未給出比色法的詳細(xì)操作步驟。這樣雖然企業(yè)的自由度較大，可以根據(jù)自身產(chǎn)品的特點(diǎn)選擇合適的方法（不同比色法的精度差異很大），但目前國(guó)內(nèi)大部分企業(yè)對(duì)膠原基醫(yī)療器械的檢驗(yàn)方法認(rèn)識(shí)尚少，難以選擇合適的測(cè)試方法。

目前國(guó)內(nèi)膠原基醫(yī)療器械相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)存在的問(wèn)題主要有：①部分指標(biāo)設(shè)定太寬泛；②技術(shù)指標(biāo)中部分項(xiàng)目的檢測(cè)方法不明確或操作性差，重復(fù)性差。建議企業(yè)應(yīng)在提交注冊(cè)檢驗(yàn)前應(yīng)嚴(yán)格進(jìn)行檢測(cè)方法的驗(yàn)證，由于藥典、國(guó)標(biāo)和行標(biāo)中規(guī)定的測(cè)試方法是經(jīng)過(guò)嚴(yán)格方法驗(yàn)證的，所以企業(yè)可以考慮優(yōu)先采用其中的測(cè)試方法。另一方面由于產(chǎn)品不斷的推陳出新，已有的測(cè)試方法可能會(huì)跟不上產(chǎn)品的更新，因此企業(yè)有必要加強(qiáng)與檢測(cè)機(jī)構(gòu)之間在檢測(cè)方法方面的研究與合作交流。必要時(shí)由檢測(cè)所牽頭，多家企業(yè)參與開(kāi)展測(cè)試方法學(xué)的驗(yàn)證。

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Study on the Detections and Technical requirements of Collagen -based Medical Devices

HUANG Ming-ju LI Ji-yan Guangdong Medical Devices Quality Surveillance and Test Institute (Guangzhou 510663)

Due to good biocompatibility and degradability, collagen-based medical devices were concerned by doctors. In this paper, characters and problems of collagenbased medical devices were discussed and suggestions have been given.

collagen, medical devices, technical requirements

1006-6586(2017)09-0043-02

R197.39

A

2017-03-09