輸血太多，心肝受損

肖超

58歲的陳先生長(zhǎng)期務(wù)農(nóng)，有長(zhǎng)期飲酒吸煙史，原本身體健壯，能吃能睡。2年前由于大量嘔血于急診檢查，發(fā)現(xiàn)肝硬化、脾腫大，伴重度貧血，給予緊急輸血，治療后好轉(zhuǎn)。之后在家休養(yǎng)，但仍有頭暈乏力、納差消瘦，血液檢查提示血紅蛋白低下，平均每半月需輸血1次。來(lái)我院血液科門診就診時(shí)，陳先生形體黑瘦，肝脾腫大，精神不振，納差無(wú)力，查鐵蛋白1 894納克/毫升，鐵飽和度92.6%。遂收入血液內(nèi)科病房，磁共振（MRI）提示肝鐵沉積重度，心鐵沉積輕度。給予每月1次，每次為期2周的祛鐵胺靜脈治療。經(jīng)治療1年，乏力及精神不振較前好轉(zhuǎn)，輸血頻率下降為每月1次，鐵蛋白降至1 052納克/毫升，鐵飽和度降為68.5%。復(fù)查肝鐵沉積中度，心鐵沉積正常。

鐵元素是人體必不可少的微量元素之一。大家都知道，鐵缺乏可引起諸多疾病，最常見的就是缺鐵性貧血。那么，鐵過(guò)多對(duì)人體是否也有危害？答案是肯定的，鐵缺乏或者鐵過(guò)多都會(huì)打破人體鐵平衡并造成不良后果。

從陳先生的病例可發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)期輸血可引起鐵蛋白、鐵飽和度升高，繼而出現(xiàn)肝臟、心臟鐵沉積加重，并引發(fā)一系列臨床癥狀。這就是所謂的“鐵過(guò)載”，又稱鐵負(fù)荷過(guò)多，是長(zhǎng)期輸血后的一種疾病狀態(tài)。

為何鐵過(guò)多

鐵雖然是人體必需的微量元素，但是鐵過(guò)多（鐵過(guò)載）也會(huì)對(duì)人體造成潛在的損害，如心臟和肝臟疾病、糖尿病和某些腫瘤。鐵過(guò)載，又稱鐵負(fù)荷過(guò)多，是指由于鐵的供給超過(guò)鐵的需要，引起體內(nèi)總鐵量過(guò)多，廣泛沉積于人體某些器官和組織的實(shí)質(zhì)細(xì)胞內(nèi)，導(dǎo)致多臟器的結(jié)構(gòu)損害和功能障礙，甚至導(dǎo)致死亡率的上升。國(guó)際上對(duì)鐵過(guò)載的診斷標(biāo)準(zhǔn)尚未統(tǒng)一，我國(guó)“2011專家共識(shí)”建議采用歐美標(biāo)準(zhǔn)：血清鐵蛋白（SF）>1 000納克/毫升。

那么，是什么原因引起了鐵過(guò)載？臨床研究發(fā)現(xiàn)，主要是長(zhǎng)期輸血（繼發(fā)性鐵過(guò)載）和無(wú)效造血（原發(fā)性鐵過(guò)載）。

長(zhǎng)期輸血 正常人體內(nèi)鐵含量約4克，正常每日攝取量為10～15毫克；而1單位紅細(xì)胞內(nèi)所含鐵≥200毫克，平均接受20單位以上的輸血，血清鐵蛋白即>1 000 納克/毫升，達(dá)到鐵過(guò)載診斷標(biāo)準(zhǔn)?？梢?，頻繁輸血可引起血中鐵總量增加。

無(wú)效造血 臨床亦發(fā)現(xiàn)少數(shù)患者在輸血治療前已出現(xiàn)鐵過(guò)載，即無(wú)效造血引起的鐵過(guò)載。這是因?yàn)楣撬鑳?nèi)無(wú)效紅細(xì)胞的生長(zhǎng)導(dǎo)致多種蛋白水平升高，鐵調(diào)素水平下降，隨后腸道鐵吸收增加，血清鐵蛋白升高，最后引發(fā)臨床鐵過(guò)載。

因長(zhǎng)期輸血引發(fā)鐵過(guò)載的疾病有：急性白血病、骨髓增生異常綜合征、再生障礙性貧血、溶血性貧血、惡性腫瘤晚期。

因無(wú)效造血引發(fā)鐵過(guò)載的有：骨髓增生異常綜合征、巨幼紅細(xì)胞性貧血、鐵粒幼細(xì)胞性貧血、地中海貧血。

由上可見，骨髓增生異常綜合征（MDS）兼有兩種原因，所以是臨床中最易出現(xiàn)鐵過(guò)載的疾病。

把過(guò)多的鐵“趕”出去

鐵螯合療法的基本原理是去除增加的鐵負(fù)荷，從而減少細(xì)胞和器官的功能損害。鐵螯合療法能降低血清鐵蛋白、不穩(wěn)定血漿鐵和肝鐵濃度。研究發(fā)現(xiàn)，血清鐵蛋白水平降低與丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶改善有顯著相關(guān)性，丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶是肝細(xì)胞損傷的一個(gè)監(jiān)測(cè)指標(biāo)，而肝細(xì)胞損傷可能與肝硬化的發(fā)生有關(guān)。

目前有三種鐵螯合藥物已被批準(zhǔn)用來(lái)降低鐵負(fù)擔(dān)，包括祛鐵胺、祛鐵酮和地拉羅司。

祛鐵胺可與鐵蛋白或含鐵血黃素中的鐵結(jié)合，轉(zhuǎn)變成鐵草胺分子并經(jīng)腎臟排出，鐵草胺的產(chǎn)生可阻止鐵的化學(xué)反應(yīng)，從而減少活性氧形成。祛鐵胺可皮下或靜脈注射，使用劑量為20～60毫克/千克體重，由于半衰期僅20分鐘，需長(zhǎng)時(shí)間持續(xù)用藥，較為不便。

祛鐵酮和地拉羅司都可以螯合細(xì)胞內(nèi)的鐵，相比于祛鐵胺，更直接地去除產(chǎn)生活性氧的鐵。祛鐵酮為口服藥物，半衰期2～3小時(shí)，劑量是每日50～100毫克/千克體重，分3次口服，胃腸道副作用較多。地拉羅司分散片每日用量20～30毫克/千克體重，一日1次用藥，臨床依從性較好，然而價(jià)格昂貴。地拉羅司除了螯合細(xì)胞內(nèi)鐵，還與鐵調(diào)素增加有關(guān)，可減少腸細(xì)胞的鐵吸收，故去鐵療效更好。

據(jù)意大利的回顧性研究報(bào)道，接受祛鐵胺或地拉羅司螯合治療后，42.7%的患者取得了血液學(xué)反應(yīng)，并減少了輸血需要。

此外，鐵螯合療法除了能減少輸血外，可能還具有抗腫瘤增殖的額外作用。研究人員對(duì)造血干細(xì)胞移植后血清鐵蛋白>1 000納克/毫升的158例患者進(jìn)行研究觀察，發(fā)現(xiàn)23例接受鐵螯合治療的患者相比那些未螯合治療者，5年總體生存率較高，且復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較低?？梢姡F螯合藥物不僅能通過(guò)去鐵提供臨床獲益，還可以對(duì)某些髓系白血病提供抗腫瘤增殖的作用。

總之，鐵是人類生活和人體構(gòu)造不可或缺的元素，鐵缺乏和鐵過(guò)多都會(huì)對(duì)人體產(chǎn)生不良后果。鐵過(guò)載不是一類單獨(dú)的疾病，而是一種鐵過(guò)剩的狀態(tài)，很多疾病都可以合并鐵過(guò)載，并發(fā)生臟器功能損害，長(zhǎng)期輸血者更多見。輸血依賴的骨髓增生異常綜合征患者因同時(shí)具有無(wú)效造血（原發(fā)性）和長(zhǎng)期輸血（繼發(fā)性）兩種機(jī)制，所以鐵過(guò)載是不可回避的事實(shí)。祛鐵治療能減輕鐵沉積，改善臟器功能，減少輸血需要，還具有抗腫瘤增殖的額外作用。

如何檢測(cè)鐵過(guò)載

鐵過(guò)載檢測(cè)方法的日益普及為長(zhǎng)期輸血患者的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估提供了前景。臨床常見的檢測(cè)方法有以下幾種。

1.檢測(cè)鐵蛋白 臨床實(shí)踐中最方便、最常用的是檢測(cè)血清鐵蛋白，因其取樣方便，操作簡(jiǎn)單。但是，鐵蛋白易受其他因素（如感染、炎癥、腫瘤等）影響，從而可靠性下降。

2.肝臟活檢測(cè)定肝鐵濃度 機(jī)體總鐵儲(chǔ)存量相當(dāng)于10.6倍的肝鐵濃度，因而肝臟活檢測(cè)定肝鐵濃度是評(píng)估全身總鐵量的金標(biāo)準(zhǔn)。肝臟活檢需要抽取4毫克的新鮮肝組織，雖然臨床出血的發(fā)生率較低，但是仍無(wú)法被廣大患者所接受。而且，對(duì)于血小板減少的血液病患者來(lái)說(shuō)，肝活檢幾乎是禁忌。

3.磁共振成像技術(shù)（MRI） 由于無(wú)創(chuàng)、簡(jiǎn)便、準(zhǔn)確、可重復(fù)性好，磁共振作為鐵過(guò)載的診斷工具已變得越來(lái)越流行。鐵過(guò)載患者臟器細(xì)胞內(nèi)含有較多的鐵，由于鐵的順磁性，可引起自旋回波圖像信號(hào)強(qiáng)度降低，鐵沉積越明顯，圖像越暗。使用磁共振評(píng)估肝鐵濃度是一種可信度高、重復(fù)性好的非侵入性方法，肝臟活檢已證實(shí)了其結(jié)果的可靠性。

鐵過(guò)載引發(fā)心臟衰竭的患者常具有很高的血清鐵蛋白或肝鐵濃度。然而，血清鐵蛋白與心肌鐵濃度間沒(méi)有明確的關(guān)聯(lián)，故血清鐵蛋白不能預(yù)測(cè)心肌鐵濃度。實(shí)際上只有少數(shù)患者可通過(guò)磁共振顯示出心臟鐵過(guò)載。不過(guò)在輸血患者中，磁共振檢測(cè)心臟鐵濃度，對(duì)心律失常、心衰發(fā)作有一定預(yù)測(cè)作用，有利于輸血依賴患者的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。