宮頸癌疫苗產(chǎn)業(yè)化研究

曹歡歡

摘要：宮頸癌疫苗在中國市場登錄的消息引起了巨大的轟動。文章綜合分析了宮頸癌疫苗的作用機制、安全性和有效性，闡述了已上市宮頸癌疫苗的銷售情況，總結(jié)了國內(nèi)宮頸癌疫苗的研究進(jìn)度，指出了宮頸癌疫苗產(chǎn)業(yè)化的可行性和市場前景分析以及產(chǎn)業(yè)化面臨的機遇和挑戰(zhàn)。

關(guān)鍵詞：宮頸癌；疫苗；產(chǎn)業(yè)化；研制周期；銷售情況 文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A

中圖分類號：R737 文章編號：1009-2374（2017）10-0001-02 DOI：10.13535/j.cnki.11-4406/n.2017.10.001

1 宮頸癌概述

世界范圍內(nèi)，每年大約有25萬人因?qū)m頸癌而死亡，幾乎所有的宮頸癌都是由特定型別的人乳頭瘤病毒（HPV）感染引起的。生殖器HPV感染在有性生活的男性和女性中是非常普遍的，病毒主要是通過性交傳播，當(dāng)粘膜上皮發(fā)生微創(chuàng)時，病毒會進(jìn)入基底膜進(jìn)行感染。當(dāng)感染不能被免疫系統(tǒng)控制時，病毒將持續(xù)存在，隨著基因表達(dá)失調(diào)、細(xì)胞增生、損害堆積，會導(dǎo)致宮頸癌前病變，若干年后發(fā)展成為癌癥。

2 宮頸癌疫苗

早期研究表明L1病毒樣顆粒誘發(fā)強烈的免疫應(yīng)答，經(jīng)過大范圍的臨床試驗并獲得監(jiān)管機構(gòu)批準(zhǔn)的用于預(yù)防HPV的疫苗有三種，分別是GlaxoSmithKline生產(chǎn)的雙價疫苗（含有HPV16和18抗原）、Merck生產(chǎn)的四價疫苗（含有HPV6，11，16和18抗原）和九價疫苗（含有HPV6，11，16，18，31，33，45，52，58抗原）。這三種疫苗已經(jīng)分別于2006、2007和2015年在國外130多個國家或地區(qū)上市。

3 疫苗安全性和有效性

已上市宮頸癌疫苗采用三針免疫程序（WHO在2014年10月，建議15歲以下的女孩采用兩針免疫程序），與無疫苗組對比，均能夠產(chǎn)生很強的免疫應(yīng)答。評估發(fā)現(xiàn)抗體持續(xù)時間大約為10年，因此認(rèn)為疫苗有10年的保護(hù)期。

截至2013年，超過1.44億劑四價疫苗和0.41億雙價疫苗在世界范圍內(nèi)銷售。監(jiān)測系統(tǒng)顯示疫苗接種后昏厥是四價疫苗的主要不良事件。在英國和荷蘭，二價疫苗也出現(xiàn)了昏厥的不良事件。世界衛(wèi)生組織全球疫苗咨詢委員會（WHO GAC）對二價疫苗和四價疫苗進(jìn)行了多次安全性數(shù)據(jù)審核。

4 宮頸癌疫苗經(jīng)濟(jì)效益

在國際市場，宮頸癌疫苗是全球銷售額第二大疫苗產(chǎn)品，據(jù)Kalorama Information公司統(tǒng)計，2009年全球疫苗市場達(dá)221億美元，同年宮頸癌疫苗的銷售額高達(dá)19.45億美元，占全球疫苗市場的8.80%。四價疫苗Gardasil（佳達(dá)修）自2006年上市以來，以平均每年十多億美元的銷售額占據(jù)市場主導(dǎo)地位，并于2015年實現(xiàn)19億美元的最高年度銷售額。

5 宮頸癌疫苗產(chǎn)業(yè)化機遇和挑戰(zhàn)并存

5.1 國內(nèi)市場可行性與前景分析

我國現(xiàn)有9～45歲女性人口數(shù)量超過1億，女性新生兒出生率約1000萬人/年，假設(shè)按照市場售價600元/人份（三針免疫）、接種率20%來計算，預(yù)計國內(nèi)宮頸癌疫苗市場規(guī)模的基數(shù)將超過120億元，并且每年有10億～50億元的新增市場。

廈門萬泰滄海生物技術(shù)公司和上海澤潤生物科技有限公司是目前國內(nèi)宮頸癌疫苗報批及產(chǎn)業(yè)化進(jìn)度居于領(lǐng)先地位的兩家企業(yè)，分別于2012年和2014年開始Ⅲ期臨床試驗。

5.2 疫苗產(chǎn)業(yè)化面臨諸多挑戰(zhàn)

5.2.1 企業(yè)競爭。面對宮頸癌疫苗的巨大市場，多家生物制藥企業(yè)爭相開展研究，筆者從國家食品藥品監(jiān)督管理總局藥品審評中心查詢到國內(nèi)宮頸癌疫苗注冊

進(jìn)度。

2016年7月18日，葛蘭素史克（GSK）宣布，人乳頭狀瘤病毒（HPV）疫苗[16型和18型]（商品名：希瑞適）獲得中國國家食品藥品監(jiān)督管理總局的上市許可，成為中國首個獲批的預(yù)防宮頸癌的HPV疫苗，這無疑警示國內(nèi)宮頸癌疫苗研究企業(yè)應(yīng)當(dāng)加快產(chǎn)業(yè)化步伐。

5.2.2 投入和成本控制。國內(nèi)宮頸癌疫苗從早期研發(fā)到商業(yè)化生產(chǎn)通常需要耗費10～15年的時間和5億～8億元的投入，這不僅是對投資人的一種挑戰(zhàn)，也是對研究者的一種考驗。根據(jù)測算，企業(yè)如果要按照中國2010新版GMP和WHO的GMP建立符合要求的生產(chǎn)線通常需要約3億～5億元的資金投入。

面對高額的前期投入和日常運營成本，企業(yè)通過優(yōu)化技術(shù)平臺、擴(kuò)大生產(chǎn)規(guī)模、采用多種渠道融資等手段來控制成本是一個正確的選擇。以廈門萬泰為代表的大腸桿菌表達(dá)平臺具有生長周期短、培養(yǎng)成本低、收率高的優(yōu)勢，缺點是宿主細(xì)胞壁含有脂多糖導(dǎo)致蛋白粗提液中內(nèi)毒素含量高，進(jìn)而造成下游分離純化比較困難。以上海澤潤為代表的酵母系統(tǒng)具有細(xì)胞密度高、生產(chǎn)規(guī)模易放大等優(yōu)勢，缺點是目標(biāo)蛋白容易降解。

5.2.3 研制周期。由于疫苗研發(fā)及審評的特殊性，疫苗研發(fā)周期漫長，往往需要十余年的時間。宮頸癌疫苗由于其臨床終點的特殊性，其臨床試驗特別是三期臨床試驗的時間更長。

近幾年來的相關(guān)研究證實：在特定的條件下HPV的持續(xù)性感染可以作為CIN2/CIN3的替代終點。WHO也最終于2015年發(fā)布了新的指導(dǎo)原則，支持持續(xù)性感染（間隔6個月以上至少連續(xù)兩次標(biāo)本陽性）可以作為組織學(xué)病變（如CIN2/CIN3）的替代終點，此即意味著可以通過預(yù)防相應(yīng)型別的HPV病毒持續(xù)性感染的有效性來評價宮頸癌疫苗的臨床保護(hù)效果。

6 結(jié)語

宮頸癌疫苗在世界范圍內(nèi)上市10年以來，顯著降低了疫苗接種區(qū)域的宮頸癌及其相關(guān)疾病的發(fā)生率，極大地提高了女性身體健康水平，截至2015年，超過2億劑疫苗的使用量充分證實了宮頸癌疫苗的安全性和有效性。國外兩家生產(chǎn)企業(yè)取得了令人矚目的銷售業(yè)績，使得國內(nèi)多家制藥企業(yè)爭相開展宮頸癌疫苗研究。

參考文獻(xiàn)

[1] Rolando Herrero，Paula Gonzalez，Lauri E Markowitz.Present status of human papillomavirus vaccine development and implementation[J].Lancet Oncol，2015，（16）.

（責(zé)任編輯：黃銀芳）