曹歡歡
摘要:宮頸癌疫苗在中國市場登錄的消息引起了巨大的轟動。文章綜合分析了宮頸癌疫苗的作用機制、安全性和有效性,闡述了已上市宮頸癌疫苗的銷售情況,總結(jié)了國內(nèi)宮頸癌疫苗的研究進(jìn)度,指出了宮頸癌疫苗產(chǎn)業(yè)化的可行性和市場前景分析以及產(chǎn)業(yè)化面臨的機遇和挑戰(zhàn)。
關(guān)鍵詞:宮頸癌;疫苗;產(chǎn)業(yè)化;研制周期;銷售情況 文獻(xiàn)標(biāo)識碼:A
中圖分類號:R737 文章編號:1009-2374(2017)10-0001-02 DOI:10.13535/j.cnki.11-4406/n.2017.10.001
1 宮頸癌概述
世界范圍內(nèi),每年大約有25萬人因?qū)m頸癌而死亡,幾乎所有的宮頸癌都是由特定型別的人乳頭瘤病毒(HPV)感染引起的。生殖器HPV感染在有性生活的男性和女性中是非常普遍的,病毒主要是通過性交傳播,當(dāng)粘膜上皮發(fā)生微創(chuàng)時,病毒會進(jìn)入基底膜進(jìn)行感染。當(dāng)感染不能被免疫系統(tǒng)控制時,病毒將持續(xù)存在,隨著基因表達(dá)失調(diào)、細(xì)胞增生、損害堆積,會導(dǎo)致宮頸癌前病變,若干年后發(fā)展成為癌癥。
2 宮頸癌疫苗
早期研究表明L1病毒樣顆粒誘發(fā)強烈的免疫應(yīng)答,經(jīng)過大范圍的臨床試驗并獲得監(jiān)管機構(gòu)批準(zhǔn)的用于預(yù)防HPV的疫苗有三種,分別是GlaxoSmithKline生產(chǎn)的雙價疫苗(含有HPV16和18抗原)、Merck生產(chǎn)的四價疫苗(含有HPV6,11,16和18抗原)和九價疫苗(含有HPV6,11,16,18,31,33,45,52,58抗原)。這三種疫苗已經(jīng)分別于2006、2007和2015年在國外130多個國家或地區(qū)上市。
3 疫苗安全性和有效性
已上市宮頸癌疫苗采用三針免疫程序(WHO在2014年10月,建議15歲以下的女孩采用兩針免疫程序),與無疫苗組對比,均能夠產(chǎn)生很強的免疫應(yīng)答。評估發(fā)現(xiàn)抗體持續(xù)時間大約為10年,因此認(rèn)為疫苗有10年的保護(hù)期。
截至2013年,超過1.44億劑四價疫苗和0.41億雙價疫苗在世界范圍內(nèi)銷售。監(jiān)測系統(tǒng)顯示疫苗接種后昏厥是四價疫苗的主要不良事件。在英國和荷蘭,二價疫苗也出現(xiàn)了昏厥的不良事件。世界衛(wèi)生組織全球疫苗咨詢委員會(WHO GAC)對二價疫苗和四價疫苗進(jìn)行了多次安全性數(shù)據(jù)審核。
4 宮頸癌疫苗經(jīng)濟(jì)效益
在國際市場,宮頸癌疫苗是全球銷售額第二大疫苗產(chǎn)品,據(jù)Kalorama Information公司統(tǒng)計,2009年全球疫苗市場達(dá)221億美元,同年宮頸癌疫苗的銷售額高達(dá)19.45億美元,占全球疫苗市場的8.80%。四價疫苗Gardasil(佳達(dá)修)自2006年上市以來,以平均每年十多億美元的銷售額占據(jù)市場主導(dǎo)地位,并于2015年實現(xiàn)19億美元的最高年度銷售額。
5 宮頸癌疫苗產(chǎn)業(yè)化機遇和挑戰(zhàn)并存
5.1 國內(nèi)市場可行性與前景分析
我國現(xiàn)有9~45歲女性人口數(shù)量超過1億,女性新生兒出生率約1000萬人/年,假設(shè)按照市場售價600元/人份(三針免疫)、接種率20%來計算,預(yù)計國內(nèi)宮頸癌疫苗市場規(guī)模的基數(shù)將超過120億元,并且每年有10億~50億元的新增市場。
廈門萬泰滄海生物技術(shù)公司和上海澤潤生物科技有限公司是目前國內(nèi)宮頸癌疫苗報批及產(chǎn)業(yè)化進(jìn)度居于領(lǐng)先地位的兩家企業(yè),分別于2012年和2014年開始Ⅲ期臨床試驗。
5.2 疫苗產(chǎn)業(yè)化面臨諸多挑戰(zhàn)
5.2.1 企業(yè)競爭。面對宮頸癌疫苗的巨大市場,多家生物制藥企業(yè)爭相開展研究,筆者從國家食品藥品監(jiān)督管理總局藥品審評中心查詢到國內(nèi)宮頸癌疫苗注冊
進(jìn)度。
2016年7月18日,葛蘭素史克(GSK)宣布,人乳頭狀瘤病毒(HPV)疫苗[16型和18型](商品名:希瑞適)獲得中國國家食品藥品監(jiān)督管理總局的上市許可,成為中國首個獲批的預(yù)防宮頸癌的HPV疫苗,這無疑警示國內(nèi)宮頸癌疫苗研究企業(yè)應(yīng)當(dāng)加快產(chǎn)業(yè)化步伐。
5.2.2 投入和成本控制。國內(nèi)宮頸癌疫苗從早期研發(fā)到商業(yè)化生產(chǎn)通常需要耗費10~15年的時間和5億~8億元的投入,這不僅是對投資人的一種挑戰(zhàn),也是對研究者的一種考驗。根據(jù)測算,企業(yè)如果要按照中國2010新版GMP和WHO的GMP建立符合要求的生產(chǎn)線通常需要約3億~5億元的資金投入。
面對高額的前期投入和日常運營成本,企業(yè)通過優(yōu)化技術(shù)平臺、擴(kuò)大生產(chǎn)規(guī)模、采用多種渠道融資等手段來控制成本是一個正確的選擇。以廈門萬泰為代表的大腸桿菌表達(dá)平臺具有生長周期短、培養(yǎng)成本低、收率高的優(yōu)勢,缺點是宿主細(xì)胞壁含有脂多糖導(dǎo)致蛋白粗提液中內(nèi)毒素含量高,進(jìn)而造成下游分離純化比較困難。以上海澤潤為代表的酵母系統(tǒng)具有細(xì)胞密度高、生產(chǎn)規(guī)模易放大等優(yōu)勢,缺點是目標(biāo)蛋白容易降解。
5.2.3 研制周期。由于疫苗研發(fā)及審評的特殊性,疫苗研發(fā)周期漫長,往往需要十余年的時間。宮頸癌疫苗由于其臨床終點的特殊性,其臨床試驗特別是三期臨床試驗的時間更長。
近幾年來的相關(guān)研究證實:在特定的條件下HPV的持續(xù)性感染可以作為CIN2/CIN3的替代終點。WHO也最終于2015年發(fā)布了新的指導(dǎo)原則,支持持續(xù)性感染(間隔6個月以上至少連續(xù)兩次標(biāo)本陽性)可以作為組織學(xué)病變(如CIN2/CIN3)的替代終點,此即意味著可以通過預(yù)防相應(yīng)型別的HPV病毒持續(xù)性感染的有效性來評價宮頸癌疫苗的臨床保護(hù)效果。
6 結(jié)語
宮頸癌疫苗在世界范圍內(nèi)上市10年以來,顯著降低了疫苗接種區(qū)域的宮頸癌及其相關(guān)疾病的發(fā)生率,極大地提高了女性身體健康水平,截至2015年,超過2億劑疫苗的使用量充分證實了宮頸癌疫苗的安全性和有效性。國外兩家生產(chǎn)企業(yè)取得了令人矚目的銷售業(yè)績,使得國內(nèi)多家制藥企業(yè)爭相開展宮頸癌疫苗研究。
參考文獻(xiàn)
[1] Rolando Herrero,Paula Gonzalez,Lauri E Markowitz.Present status of human papillomavirus vaccine development and implementation[J].Lancet Oncol,2015,(16).
(責(zé)任編輯:黃銀芳)