中藥防治阿爾茨海默病的研究進展

劉 凱，孟宏濤，吳月利 綜述 李戰(zhàn)寧 審校

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綜 述

中藥防治阿爾茨海默病的研究進展

劉 凱1，孟宏濤2，吳月利3綜述 李戰(zhàn)寧2審校

中藥；阿爾茨海默??；神經(jīng)退行性疾??；抗炎

阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)是一種病理學(xué)特征包括神經(jīng)纖維纏結(jié)、老年斑形成及中樞膽堿能神經(jīng)元的大量死亡與丟失的神經(jīng)退行性疾病，臨床癥狀主要表現(xiàn)為記憶障礙、失語、失認、抽象思維和計算力損害及人格和行為的改變。AD是繼癌癥、心血管疾病及腦卒中致人類死亡的第四大病因[1]，好發(fā)于老年人群，嚴重危害老年人的身體健康和生活質(zhì)量，隨人口老齡化日益嚴重，AD發(fā)病率呈現(xiàn)逐漸上升趨勢。AD的發(fā)病機制尚未完全明確，經(jīng)過研究學(xué)者對AD與各發(fā)病因素的大量研究，廣泛認為與Aβ沉積、神經(jīng)細胞凋亡、蛋白質(zhì)異常修復(fù)[2,3]及自由基損傷等有關(guān)。目前尚無可治愈AD的藥物，中藥作為我國傳統(tǒng)醫(yī)藥，在治療AD方面有著悠久的歷史并有很大的研究空間。因此，筆者對治療AD的常用中藥的研究進展進行總結(jié)，為治療阿爾茨海默病藥物的進一步研究提供參考。

1 中藥有效成分對AD的影響

1.1 黃酮類

1.1.1 淫羊藿苷(Icariin，ICA) 為小檗科植物淫羊藿的干燥莖葉提取物，具有增加心腦血管血流量、促進造血功能、提高機體骨代謝及免疫功能、補腎壯陽和抗衰老等功效，是目前國內(nèi)重點研究治療AD的重點中藥有效成分之一。Jin等[4]發(fā)現(xiàn)，淫羊藿苷可能通過刺激NO/cGMP信號通路和誘導(dǎo)NOS亞型等作用顯著地改善APP/PSI轉(zhuǎn)基因鼠的學(xué)習(xí)記憶能力。有學(xué)者研究淫羊藿苷對SAMP8小鼠的神經(jīng)保護作用，結(jié)果顯示淫羊藿苷可明顯改善SAMP8小鼠的學(xué)習(xí)記憶能力，并得出結(jié)論，淫羊藿苷的作用機制可能通過有效降低小鼠體內(nèi)MDA、NO的水平，從而抑制乙酰膽堿酯酶活性，降低腦組織中的一氧化氮合酶(NOS)、谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-Px)及超氧化物歧化酶(SOD)的活性[5]。

1.1.2 黃芩苷 是從唇形科植物黃芩的干燥根中分離出的一種黃酮類化合物，其具有抗炎、抗氧化及免疫調(diào)節(jié)作用，有報道指出黃芩苷對多種腦損傷模型具有神經(jīng)保護作用[6]，李振華等[7]發(fā)現(xiàn)黃芩苷可減輕AD 的腦損傷作用，其機制可能是黃芩苷可抑制炎性介質(zhì)環(huán)氧合酶-2( COX-2) 的表達。

1.1.3 葛根素 系由豆科植物野葛干燥根中提取分離得到的活性成分。具有提高免疫，保護心肌細胞及抗血小板聚集等作用。已有研究證實葛根素可改善 AD 模型大鼠的學(xué)習(xí)記憶能力。梅崢嶸等[8]研究發(fā)現(xiàn)葛根素對阿爾茨海默病的防治與β-分泌酶蛋白表達的下調(diào)、抑制β-分泌酶的活性、減少Aβ的形成有關(guān)。

1.2 生物堿類

1.2.1 吳茱萸堿 為蕓香科植物吳茱萸的主要有效成分之一，具有健胃、止痛、降血壓及抑制腫瘤等作用，對AD及卒中具有一定療效。王冬梅等[9]對吳茱萸堿和柚皮苷改善APPswe/PSΔE9轉(zhuǎn)基因癡呆模型小鼠學(xué)習(xí)記憶能力進行研究，結(jié)果顯示吳茱萸堿與柚皮苷均可降低小鼠尋找平臺時間，并得出結(jié)論，吳茱萸堿可抑制炎性反應(yīng)，調(diào)節(jié)炎性細胞因子的分泌改善小鼠學(xué)習(xí)記憶能力，柚皮苷可通過改善線粒體功能、降低氧化應(yīng)激以及抗Aβ寡聚體引起的毒性損傷作用，且二者聯(lián)合應(yīng)用更能明顯改善APPswe/PSΔE9癡呆型小鼠的學(xué)習(xí)記憶能力。

1.2.2 川芎嗪 是從傘形科植物川芎中提取的吡嗪生物堿類單體，其對中樞神經(jīng)系統(tǒng)具有保護作用，臨床上常用于閉塞性血管疾病、脈管炎、冠心病等疾病治療。研究發(fā)現(xiàn)川芎嗪可穩(wěn)定細胞膜、促進細胞膜完整及正常海馬神經(jīng)元生長，對谷氨酸興奮性神經(jīng)毒性起拮抗作用，從而降低因谷氨酸引起的細胞死亡率。并可拮抗因谷氨酸毒性作用引起的神經(jīng)元功能受損，改善神經(jīng)元的合成、乙酰膽堿酯酶的分泌，延緩或防止谷氨酸毒性引起的膽堿能神經(jīng)元死亡[10]。

1.2.3 黃連素 亦稱小檗堿，是從毛茛科植物黃連根莖中提取的異喹啉類生物堿成分，具有抗炎、抗病毒、抑菌及調(diào)脂等作用。有研究表明黃連素對 AD 具有良好的治療作用，可明顯提高 AD模型大鼠的學(xué)習(xí)記憶能力。研究發(fā)現(xiàn)黃連素對AD有預(yù)防和治療作用，其機制可能與阻斷PI3K和MAPK途徑、減少核因子-κB(NF-κB)的入核，導(dǎo)致前炎性細胞因子 IL-6、單核細胞趨化因子(monocyte chemoat-tractant protein)、COX-2 和 iNOS 表達的降低有關(guān)[11]。

1.3 皂苷類 人參皂苷Rd、Rh2在人參皂苷中含量豐富，為人參的主要活性成分之一，對神經(jīng)系統(tǒng)具有營養(yǎng)和保護作用。Qiu等[12]研究顯示人參皂苷Rh2可以有效降低Aβ40和Aβ42的濃度，同時可減少腦組織內(nèi)老年斑形成，從而提高AD模型大鼠學(xué)習(xí)記憶及認知能力。Li[13]注射OA200 ng至SD大鼠雙側(cè)腦室造模后，用人參皂苷Rd(10 mg/kg)進行7 d預(yù)處理，14 d后處死大鼠，結(jié)果發(fā)現(xiàn)人參皂苷Rd對大鼠具有神經(jīng)保護作用，并得出結(jié)論是人參皂苷Rd可提高PP-2A的活性，從而降低OA誘導(dǎo)的神經(jīng)毒性和tau蛋白高度磷酸化，達到神經(jīng)保護的作用。有研究表明人參皂苷Rd可明顯改善AD模型大鼠認知、記憶能力，其機制可能與緩解Aβ1-40所致的炎性反應(yīng)、下調(diào)caspase-3蛋白有關(guān)[14]。

1.4 其他類

1.4.1 山茱萸環(huán)烯醚萜苷 為山茱萸的主要有效成分，其具有抗血栓及免疫抑制等作用，對神經(jīng)系統(tǒng)等疾病具有較好的臨床效果。Zhao 等[15]通過研究山茱萸環(huán)烯醚萜苷(CIG)對學(xué)習(xí)記憶能力及細胞存活率的影響，發(fā)現(xiàn)CIG改善腦穹隆橫斷損傷所導(dǎo)致的認知功能障礙，并得出結(jié)論CIG可明顯改善NGF的表達，從而降低細胞色素C(Cytc)和Bax的表達，促進神經(jīng)元的存活率及生長，并增加神經(jīng)營養(yǎng)因子水平及提高突觸的功能和抑制海馬區(qū)神經(jīng)元的凋亡有關(guān)。

1.4.2 原蘇木精A Zeng等[16]發(fā)現(xiàn)，它具有明顯抗氧化作用，其作用機制可能與其抑制脂多糖誘導(dǎo)的BV-2小神經(jīng)膠質(zhì)細胞NADPH氧化酶和iNOS的活性，調(diào)節(jié)CK14/TLR4依賴的IKK/lkB/NF-kB炎性反應(yīng)通路，從而抑制NADPH氧化酶和iNOS的活性有關(guān)。

1.4.3 梔子 Sun等[17]發(fā)現(xiàn)，桅子對苷甲醛損害的SH-SY5Y細胞具有保護作用，其機制可能與caspase 3、caspase 9活性劑調(diào)節(jié)P53及Bcl-2的表達有關(guān)。

2 單味中藥對AD的影響

2.1 三七 為五加科多年生草本植物，具有散瘀止血、消腫定痛的功效，其主要活性成分是三七總皂苷，具有抗衰老及提高機體免疫力等作用。徐揚等[18]將45只老年大鼠隨機分為高劑量組、低劑量組及老年對照組，另選15只青年大鼠為青年對照組，對低、高劑量組分別注射不同劑量三七，青、老年對照組則予對應(yīng)劑量生理鹽水，連續(xù)給藥30 d后測試各組大鼠的學(xué)習(xí)記憶能力，結(jié)果顯示高、低劑量組大鼠學(xué)習(xí)及記憶能力測試的正確率均高于青、老年對照組，同時實驗組大鼠的海馬神經(jīng)元凋亡減少。

2.2 熟地黃 為玄參科地黃屬植物，味甘，性溫。具有補血滋潤、益精填髓功效。臨床上熟地黃對血管血栓形成綜合征具有良好抑制作用。沈云輝等[19]采用熟地黃灌胃法治療氯化鋁(AlCl3)擬癡呆模型小鼠，研究結(jié)果顯示熟地黃可提高AlCl3擬癡呆模型小鼠學(xué)習(xí)記憶能力，并得出結(jié)論，熟地黃在改善小鼠中樞膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)功能、調(diào)節(jié)谷氨酸(Glu)和C-氨基丁酸(GABA)水平及腦組織保護、維持中樞興奮性與抑制性氨基酸功能的協(xié)調(diào)作用有密切關(guān)系。

2.3 銀杏葉 為銀杏科銀杏干燥葉，其中含有豐富對人體有益的活性物質(zhì)，如銀杏葉提取物(Einkgo biloba extract，EGb)對AD有較為理想的防治效果[20]，EGb 具有促進血液循環(huán)和改善認知等功能，可顯著提高 AD 患者認知、學(xué)習(xí)記憶能力，被公認為是“記憶增強劑”，EGb具有抑制 Aβ 神經(jīng)毒性、清除活性氧自由基、促進神經(jīng)元再生與修復(fù)及改善線粒體功能等作用[21，22]，是臨床上防治心腦血管疾病的重要藥物。夏世金等[23，24]研究結(jié)果顯示EGb761可抑制Aβ誘導(dǎo)的血腦屏障損傷，其機制與EGb761 抑制細胞凋亡及內(nèi)源性活性氧(reactive oxygen species，ROS)生成、晚期糖化終產(chǎn)物受體(receptor for advanced glycation end-products，RAGE)表達及改善細胞活力密切相關(guān)。EGb可通過促進熱休克蛋白70(heat shock protein 70，HSP70)及葡萄糖調(diào)節(jié)蛋白78(glu-cose-regulated protein 78，GRP78)的表達，激活內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激(endoplasmic reticulum stress，ERS)和Akt信號通路，從而起到抑制Aβ神經(jīng)毒性、保護神經(jīng)功能。

3 復(fù)方中藥對AD的影響

3.1 黃連解毒湯 黃連解毒湯由黃芩、黃連、黃柏、梔子四味中藥組成，具有瀉火解毒功效，臨床常用于抑制炎性反應(yīng)、止痛及對心腦血管疾病的治療。采用APP/PS1雙轉(zhuǎn)基因AD模型小鼠，觀察高、中、低劑量黃連解毒湯對炎性細胞因子IL-6和IL-1β含量的影響，研究表明黃連解毒湯各劑量組IL-6含量明顯低于模型對照組，其中黃連解毒湯大、小劑量組IL-6含量與陽性組比較顯著降低，中劑量組IL-6含量降低最為明顯?？芍袆┝渴侵委烝D的有效劑量，可以達到有效的血藥濃度[25]。因此，黃連解毒湯對AD具有一定的治療作用。

3.2 健腦益智湯 健腦益智湯由首烏、枸杞、黨參、五味子、田三七、山萸肉、當(dāng)歸、丹參、白芍、淫羊霍等中藥組成。楊曉娟等[26]選取50只正常老年大鼠，隨機分為對照組、AD模型組、多奈哌齊組和健腦益智湯高劑量組和低劑量組。除對照組外其余各組均注射Aβ25-35至大鼠左側(cè)側(cè)腦室建立AD模型，分別灌胃給藥1個月后取出海馬，采用蛋白印跡法測凋亡相關(guān)蛋白的表達。研究表明健腦益智湯治療AD的作用機制與降低AD大鼠海馬Cyt-C、caspase-3和 caspase-9蛋白的表達水平密切相關(guān)。

3.3 復(fù)方地黃 復(fù)方地黃具有滋陰養(yǎng)血、益腎健脾、祛痰清瘀功效，對AD的治療有良好的效果。研究者采用 Morris水迷宮法篩選出60只健康Wistar大鼠，隨機分為正常組、模型組及復(fù)方地黃高、低劑量組(3.37，1.35 g/kg)，加蘭他敏組(0.6 mg/kg)。各組均注射Aβ25-35至大鼠雙側(cè)海馬區(qū)建立AD模型(每側(cè)10 μl)，注射8 d后灌胃給藥30 d，之后采用水迷宮檢測大鼠的學(xué)習(xí)記憶能力，用免疫組化、免疫印跡及實時熒光定量PCR檢測大鼠海馬Wnt通路相關(guān)蛋白軸蛋白(Axin)及細胞周期蛋白(Cyclin D1)的表達。研究表明復(fù)方地黃可提高AD模型大鼠學(xué)習(xí)、記憶能力，可得出結(jié)論，復(fù)方地黃與降低AD大鼠海馬Wnt通路相關(guān)蛋白Axin，增強Cyclin D1表達有關(guān)[27]。

總之，近年來，AD的發(fā)病呈逐年上升趨勢，并已成為現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究熱點之一，由于AD發(fā)病機制復(fù)雜，針對AD病因治療的藥物臨床試驗尚未取得較好療效。中醫(yī)認為AD的發(fā)病屬本虛標(biāo)實，本虛在于心、腦、脾、腎等臟腑虛衰?！秲?nèi)經(jīng)》云：“心主神明”“腦為髓海，為元神之府”“腎主骨生髓”，髓?？仗搫t腦失所養(yǎng)；標(biāo)實在于痰濁、血瘀等閉阻清竅引起發(fā)病[28]。因此，臨床上多采用活血化瘀藥、補虛藥、開竅藥等單味中藥或復(fù)方中藥治療AD患者，在改善學(xué)習(xí)記憶能力和提高生活質(zhì)量上有較好的療效。但中藥有效成分復(fù)雜，具有多途徑和多靶點等特征，使中藥治療AD的作用機制尚不明確，評價系統(tǒng)尚未形成。故而應(yīng)結(jié)合現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)及臨床試驗研究，探索科學(xué)、精確的研究方法，明確中藥治療AD的作用機制，形成一個科學(xué)、可靠和穩(wěn)定的評價系統(tǒng)，不斷地發(fā)掘更有效的中藥方劑，為治療AD藥物的研究開創(chuàng)新局面，更好地繼承和發(fā)揚中醫(yī)藥事業(yè)。

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(2016-12-09收稿 2017-03-10修回)

(責(zé)任編輯 武建虎)

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劉 凱，本科學(xué)歷，主管藥師。

710054 西安，武警陜西總隊醫(yī)院：1.藥劑科，2.醫(yī)務(wù)處；3.315300，浙江省慈溪市第七人民醫(yī)院藥物依賴門診

吳月利，E-mail:2639068000@qq.com

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