代謝手術(shù)治療代謝綜合征

周訓(xùn)美 祝之明

代謝手術(shù)治療代謝綜合征

周訓(xùn)美 祝之明

隨著社會經(jīng)濟的發(fā)展和老齡化的到來,肥胖、高血壓、糖尿病及血脂紊亂等代謝性疾病越來越流行,且這些疾病易聚集存在,形成代謝綜合征,嚴(yán)重危害人類健康,也給常規(guī)藥物治療帶來新的挑戰(zhàn)。針對這一復(fù)雜的重大慢病,近年來臨床探索應(yīng)用代謝手術(shù)治療代謝綜合征取得了較好的療效,研究證實代謝手術(shù)可有效控制或完全緩解肥胖型2型糖尿病(T2DM),國際糖尿病聯(lián)盟也因此制定了新的代謝手術(shù)治療指南,該手術(shù)為代謝綜合征的治療提供了一種有效的新措施,并逐漸獲得臨床認(rèn)可。本文系統(tǒng)綜述了代謝綜合征流行病學(xué)、治療現(xiàn)狀,以及代謝手術(shù)對代謝綜合征的治療作用。

1 代謝綜合征流行病學(xué)

代謝綜合征是以合并多種心血管危險因素為特征的代謝紊亂癥候群。2009年國際糖尿病聯(lián)盟(IDF)、美國心臟聯(lián)合會(AHA)、美國國家心、肺及血液研究所(NHLBI)等多家組織聯(lián)合發(fā)表了代謝綜合征診斷的診斷標(biāo)準(zhǔn),包括了甘油三酯(TG)≥1.7 mmol/L或已經(jīng)開始調(diào)脂治療,高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)<1.0 mmol/L或者<1.3 mmol/L已調(diào)脂治療,腹型肥胖(腰圍男性≥90 cm,女性≥80 cm),高血壓(血壓≥130/85 mmHg或已降壓治療),糖耐量受損(空腹血糖≥5.6 mmol/L或降糖治療者),五項滿足其中三項。我國由CDS提出了中國的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

使用不同的診斷標(biāo)準(zhǔn),各地代謝綜合征的患病率有所不同。美國2003～2012年代謝綜合征的總患病率為33%,女性患病率顯著高于男性。患病率隨年齡增大而增加[1]。歐洲代謝綜合征患病率為27.6%～42.3%。一項涉及51個亞太國家的薈萃分析發(fā)現(xiàn),各個國家的代謝綜合征患病率有很大的不同,菲律賓的一項全國性調(diào)查顯示患病率僅有11.9%,而巴基斯坦的一項研究提示患病率達49%。大多數(shù)研究顯示城市居民、女性患病率更高。研究還發(fā)現(xiàn)中國、韓國、中國臺灣三個地區(qū)代謝綜合征患病率呈上升的趨勢[2]。我國代謝綜合征患病率在10%～26.4%[3-4],最近的研究顯示,我國2010～2012年成年人代謝綜合征患病率為11%[5]。代謝綜合征的冠心病和腦卒中的發(fā)病危險增加2倍,全因死亡風(fēng)險增加1.58倍,心血管死亡風(fēng)險增加2.4倍[6]。

2 代謝手術(shù)治療代謝綜合征

目前代謝綜合征的治療主要以改變生活方式、控制體質(zhì)量同時適時給予降糖、調(diào)脂、降壓治療。生活方式干預(yù)包括減少熱量、脂肪、碳水化合物、油鹽攝入,戒煙、少飲酒、增加體力活動。藥物治療目前臨床更多的是針對代謝綜合征的不同組成分別予以治療。目前尚無某種藥物可同時改善代謝綜合征的多個方面,治療主要針對代謝綜合征組分來制定個體化的方案。對生活方式干預(yù)和藥物治療無效者可考慮代謝手術(shù)治療。

2.1 代謝手術(shù)的發(fā)展 代謝手術(shù)也叫胃腸道手術(shù),來源于肥胖病人的減重手術(shù)。1954年明尼蘇達大學(xué)的Kremen教授首次介紹了空回腸短路手術(shù)可以減少營養(yǎng)物質(zhì)的吸收,達到減重的目的。1995年,Pories首次報道了胃旁路手術(shù)可長期控制體重和血糖。隨著上世紀(jì)80年代腹腔鏡引入到代謝手術(shù)中,以及越來越多的研究對減重、降糖效果的證實,代謝性手術(shù)得到了長足的發(fā)展。2009年美國糖尿病學(xué)會在T2DM治療指南中正式將手術(shù)列為肥胖癥合并T2DM的治療措施之一;2011年, IDF正式推薦代謝外科手術(shù)可作為肥胖癥合并T2DM的治療方法。2016年Diabetes Care發(fā)表了全球首部關(guān)于代謝手術(shù)治療T2DM的聲明,提出藥物結(jié)合手術(shù)治療是最佳治療T2DM的方案。

代謝手術(shù)發(fā)展至今術(shù)式分為3種:(1)限制性手術(shù):如腹腔鏡可調(diào)節(jié)胃束帶術(shù)(laparoscopic adjustable gastric banding,LAGB)、腹腔鏡袖狀胃切除術(shù)(laparoscopic sleeve gastrectomy,LSG)等。(2)吸收不良性手術(shù):如膽胰分流術(shù)+十二指腸轉(zhuǎn)位術(shù)(biliopancreatic diversion with duodenal switch,BPD-DS)、膽胰分流術(shù)(biliopancreatic diversion,BPD)等。(3)限制+吸收不良性復(fù)合手術(shù):如胃轉(zhuǎn)流手術(shù)(roux-en-Y gastric bypass,RYGB)、十二指腸-空腸旁路術(shù)(duodenal-jejunal bypass,DJB)等。目前最常用的是袖狀胃切除術(shù)(SG)和RYGB。SG操作簡單、并發(fā)癥少、減重效果好,并且在實施該手術(shù)后若再變胖,可再次施行其他術(shù)式。主要用于肥胖,以減重為主要手術(shù)目的，對術(shù)后營養(yǎng)狀況要求高如青少年、近期有懷孕需求的人群。RYGB是代謝手術(shù)的標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式,其降糖、降脂、降壓等作用已經(jīng)得到了明確的臨床研究支持,但其改變消化道的結(jié)構(gòu),具有不可逆性,術(shù)后胃腸道反應(yīng)稍多,可出現(xiàn)營養(yǎng)不良。主要用于肥胖合并糖尿病的病人。

研究表明代謝手術(shù)可改善代謝綜合征,其中RYGB更優(yōu)于SG[7-10]。美國克利弗蘭臨床研究中心將150名肥胖的T2DM病人隨機分為藥物治療組、藥物聯(lián)合RYGB組、藥物聯(lián)合SG組,對照每組病人術(shù)后1年、3年、5年的血糖、體質(zhì)量指數(shù)、血脂等,研究顯示代謝手術(shù)較藥物治療能更好地控制代謝綜合征,減少心血管、腎臟并發(fā)癥,改善病人生活質(zhì)量。Yu等[11]研究表明,對中國人群而言,代謝手術(shù)可減少肥胖的T2DM病人代謝綜合征的發(fā)病率。對2010～2015年我科與我院胃腸外科聯(lián)合進行代謝手術(shù)治療的T2DM進行隨訪研究發(fā)現(xiàn)代謝手術(shù)可減輕體質(zhì)量、控制血糖、降低血壓、調(diào)整血脂[12-14]。

2.2 代謝手術(shù)的減重作用 目前研究表明各種代謝手術(shù)術(shù)式均能降低體質(zhì)量,LAGB在降低體質(zhì)量方面效果最弱[8]。Buchwald等[15]的薈萃分析提示各種術(shù)式平均降低超重體質(zhì)量的百分比為:LAGB達47%,RYGB達62%,BPD達79%,SG與BPD相當(dāng)。SG和RYGB體質(zhì)量下降最明顯的時候出現(xiàn)在術(shù)后1～2年,LAGB多在術(shù)后2～3年,但隨著時間的推移,均有復(fù)胖的可能。Schauer等[9]研究表明術(shù)后5年RYGB體質(zhì)量下降達23%,SG達19%,優(yōu)于藥物治療的5%。RYGB、BPD等容量限制性手術(shù)術(shù)后的胃容量減少、營養(yǎng)吸收不良可使病人體質(zhì)量下降,尤以BPD最為明顯。肥胖病人通過胃減容手術(shù)減重可以升高脂聯(lián)素,從而減輕體質(zhì)量。RYGB在短期內(nèi)就可降糖、減輕體質(zhì)量,同時可減少肥胖相關(guān)藥物的使用[16]。

2.3 代謝手術(shù)的降壓作用 代謝手術(shù)可降低血壓,以降低收縮壓為主[17]。Puzziferri等[18]回顧了1946～2014年發(fā)表的涉及7971名肥胖(BMI≥35)行代謝手術(shù)的病人、術(shù)后隨訪時間超過2年的29個研究，結(jié)果表明,RYGB術(shù)后高血壓緩解(未服藥情況下血壓小于140/90 mmHg)率達到38.2%,LAGB達17.4%。一項涉及到31項前瞻性研究和26項回顧性研究的薈萃分析表明[19],在納入的1990～2013年間接受減重手術(shù)前已患高血壓病人中,32628例術(shù)后高血壓緩解,緩解率為63.7%,而24 902例病人達到高血壓完全緩解。對比研究不同代謝手術(shù)的短期和長期降壓作用結(jié)果顯示[20],胃轉(zhuǎn)流術(shù)后2年降低收縮壓12.1 mmHg,降低舒張壓7.3 mmHg,在術(shù)后10年分別為5.1 mmHg和5.6 mmHg,與對照組相比有顯著降壓效果。垂直捆綁胃成形術(shù)后2年和10年也有降壓趨勢,但降壓幅度顯著小于胃轉(zhuǎn)流術(shù)(術(shù)后2年降低收縮壓6.2 mmHg、降低舒張壓4.6 mmHg,術(shù)后10年分別為0.9 mmHg和2.1 mmHg)。在服用降壓藥物病人比例方面,術(shù)后2年胃轉(zhuǎn)流術(shù)組(27%)和垂直捆綁胃成形術(shù)組(31%)都顯著低于對照組(43%),術(shù)后10年胃轉(zhuǎn)流術(shù)組(35%)顯著低于垂直捆綁胃成形術(shù)組(45%)和對照組(53%)。我中心的研究發(fā)現(xiàn),RYGB能夠有效降低T2DM合并高血壓病人術(shù)后血壓,且血壓下降與體質(zhì)量、體質(zhì)量指數(shù)、腰圍無顯著相關(guān)性,可使血漿胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)水平較術(shù)前明顯升高、血漿DPP-4水平降低,改善血管舒張功能、降低過度激活的中樞和外周交感神經(jīng)活性。手術(shù)使血壓降低的機制有減重、降低瘦素和心率、降低交感活性[21]、增強排鈉利尿、增加胰島素敏感性。其他研究涉及到表觀遺傳、膽汁酸代謝以及胃酸改變對腸道內(nèi)分泌激素及菌群的影響。但也有一些相反的報道,術(shù)后血壓并不能下降,在Swedish Obese Subjects(SOS)研究隨訪8年后觀察到血壓并無明顯的改善[22],類似的研究還有STAMPEDE研究[8-10],對比藥物治療和藥物聯(lián)合手術(shù)治療,觀察術(shù)后第1年、第3年、第5年,血壓也無明顯下降,但上述研究均顯示術(shù)后降壓藥物的使用種類減少。

2.4 代謝手術(shù)的降糖作用 Buchwald 等[15]分析提示RYGB術(shù)后糖尿病緩解(術(shù)后1年不使用降糖藥物,空腹血糖<5.6 mmol/L,糖化血紅蛋白<6%)率達40.6%。Ribaric等[23]的薈萃分析顯示,術(shù)后糖尿病緩解率為63.5%,藥物治療為15.6%。無論是空腹血糖還是糖化血紅蛋白,手術(shù)治療控制情況均好于藥物治療。BPD-DS在降糖方面最為顯著,可使98.9%的糖尿病達標(biāo),其次為RYGB,血糖達標(biāo)率達到83.7%,LSG達71.6%,LAGB僅有47.9%。減重手術(shù)通過在短期內(nèi)減少胃容積、改善胰島素抵抗來改善胰島功能,從而控制糖尿病、減重[24]。所有代謝手術(shù)后病人在短期內(nèi)皆會有極低的熱量攝取,1周的極低熱量攝取即可達到降低胰島素抵抗的效果,此后病人體重的下降,對減少腹內(nèi)脂肪、降低胰島素抵抗也有長期效果。

2.5 代謝手術(shù)的調(diào)脂作用 目前以代謝手術(shù)對血脂的影響為主要終點事件的研究相對較少,但現(xiàn)有的研究表明代謝手術(shù)可改善高脂血癥。Vest等[25]系統(tǒng)回顧1950～2012年發(fā)表的6000個以心血管為研究終點的有關(guān)血脂的研究表明,代謝手術(shù)后血脂均有改善;膽固醇(TC)從214 mg/dl降至148 mg/dl,低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)從115 mg/dl降至90 mg/dl,TG從188 mg/dl降至127 mg/dl,HDL-C從46 mg/dl升至了55 mg/dl。Puzziferri等[18]回顧性分析表明,RYGB術(shù)后高脂血癥緩解(TC<200 mg/dl,HDL-C>40 mg/dl,LDL-C<160 mg/dl,TG<200 mg/dl)率達到60.4%,LAGB達22.7%。目前對代謝手術(shù)改善血脂的機制尚不清楚。

2.6 代謝手術(shù)治療代謝綜合征的機制 目前代謝手術(shù)治療代謝綜合征的假說包括圍手術(shù)期熱量攝入減少、前后腸學(xué)說、膽汁酸和腸道菌群改變等。但目前的假說均不能完美解釋手術(shù)治療代謝綜合征的機制。熱量減少學(xué)說提出在減重手術(shù)后數(shù)天,體質(zhì)量還未明顯下降時即出現(xiàn)血糖控制,是因為圍手術(shù)期熱量攝入減少導(dǎo)致的肝臟胰島素敏感性增加。但不能解釋其他消化道手術(shù)在圍手術(shù)期熱量攝入減少卻不能降糖。前腸、后腸學(xué)說即胃轉(zhuǎn)流術(shù)后食物不經(jīng)過前腸、較早到達后腸,從而引起一系列胃腸道激素改變,從而使代謝綜合征迅速緩解,但不能解釋LAGB和SG在消化道的連續(xù)性并未中斷的情況下同時可降低血糖。RYGB術(shù)后空腹或餐后血清膽汁酸濃度顯著升高[26]。膽汁酸可以通過表達于L細(xì)胞的TGR5受體調(diào)節(jié)糖代謝,導(dǎo)致結(jié)合狀態(tài)的GLP-1釋放,亦可能誘導(dǎo)來自于回腸細(xì)胞的纖維母細(xì)胞生長因子19(FGF19)合成與分泌,從而改善胰島素敏感性,調(diào)控葡萄糖代謝[27-28]。腸道菌群有可能跟肥胖的病理有關(guān),RYGB后會使腸道菌群發(fā)生改變,從食物獲得能量的能力下降;或者產(chǎn)生未知的信號調(diào)節(jié)能量消耗?？傊?代謝手術(shù)改善代謝綜合征的機制值得進一步研究。

3 小結(jié)

代謝綜合征較單純高血壓、糖尿病、血脂紊亂、肥胖等疾病更復(fù)雜。現(xiàn)有的治療手段中只有代謝手術(shù)可改善所有的危險因素。目前代謝手術(shù)治療代謝綜合征的機制尚不明確,揭示代謝手術(shù)治療代謝綜合征的機制對有效控制代謝綜合征有重要的臨床意義。

[1] Aguilar M, Bhuket T, Torres S, et al. Prevalence of the metabolic syndrome in the United States, 2003-2012[J]. JAMA, 2015, 313(19): 1973-1974.

[2] Ranasinghe P, Mathangasinghe Y, Jayawardena R, et al. Prevalence and trends of metabolic syndrome among adults in the asia-pacific region: a systematic review[J]. BMC Public Health, 2017, 17(1): 101.

[3] Cai H, Huang J, Xu G, et al. Prevalence and determinants of metabolic syndrome among women in Chinese rural areas[J]. PLoS One, 2012, 7(5): e36936.

[4] 顧東風(fēng),Reynolds K,楊文杰,等. 中國成年人代謝綜合征的患病率[J]. 中華糖尿病雜志, 2005, 13(3): 181-186.

[5] 何宇納,趙文華,趙麗云,等. 中國2010-2012年成年人代謝綜合征流行特征[J].中華流行病學(xué)雜志,2017,38(2):212-215.

[6] Yang G, Wang Y, Zeng Y, et al. Rapid health transition in China, 1990-2010: findings from the Global Burden of Disease Study 2010[J]. Lancet, 2013, 381(9882): 1987-2015.

[7] Aguilar-Olivos NE, Almeda-Valdes P, Aguilar-Salinas CA, et al. The role of bariatric surgery in the management of nonalcoholic fatty liver disease and metabolic syndrome[J]. Metabolism, 2016, 65(8): 1196-1207.

[8] Schauer PR, Bhatt DL, Kirwan JP, et al. Bariatric surgery versus intensive medical therapy for diabetes-5-year outcomes[J]. N Engl J Med, 2017, 376(7): 641-651.

[9] Schauer PR, Bhatt DL, Kirwan JP, et al. Bariatric surgery versus intensive medical therapy for diabetes-3-year outcomes[J]. N Engl J Med, 2014, 370(21): 2002-2013.

[10]Schauer PR, Kashyap SR, Wolski K, et al. Bariatric surgery versus intensive medical therapy in obese patients with diabetes[J]. N Engl J Med, 2012, 366(17): 1567-1576.

[11]Yu H, Zhang L, Bao Y, et al. Metabolic syndrome after roux-en-y gastric bypass surgery in chinese obese patients with type 2 diabetes[J]. Obes Surg, 2016, 26(9): 2190-2197.

[12]Zhang H, Pu Y, Chen J, et al. Gastrointestinal intervention ameliorates high blood pressure through antagonizing overdrive of the sympathetic nerve in hypertensive patients and rats[J]. J Am Heart Assoc, 2014, 3(5): e929.

[13]高羽,陳靜,童衛(wèi)東,等. 腹腔鏡胃旁路術(shù)治療低體質(zhì)量指數(shù)2型糖尿病的臨床療效[J]. 中華消化外科雜志, 2015, 14(7): 545-549.

[14]孫芳,閆振成,陳靜,等. 代謝手術(shù)對肥胖與非肥胖2型糖尿病患者體質(zhì)指數(shù)、胰島素抵抗及血脂影響[J]. 第三軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報, 2013,35(9): 820-823.

[15]Buchwald H, Avidor Y, Braunwald E, et al. Bariatric surgery: a systematic review and meta-analysis[J]. JAMA, 2004, 292(14): 1724-1737.

[16]Junges VM, Cavalheiro JM, Fam EF, et al. Impact of Roux-en-y gastric bypass surgery (RYGB) on metabolic syndrome components and on the use of associated drugs in obese patients[J]. Arq Gastroenterol, 2017.[Epub ahead of print].

[17]張頻. 減重手術(shù)對代謝綜合征的影響及意義[D]. 上海交通大學(xué), 2014.

[18]Puzziferri N, Roshek TR, Mayo HG, et al. Long-term follow-up after bariatric surgery: a systematic review[J]. JAMA, 2014, 312(9): 934-942.

[19]Wilhelm SM, Young J, Kale-Pradhan PB. Effect of bariatric surgery on hypertension: a meta-analysis[J]. Ann Pharmacother, 2014, 48(6): 674-682.

[20]Hallersund P, Sjostrom L, Olbers T, et al. Gastric bypass surgery is followed by lowered blood pressure and increased diuresis-long term results from the Swedish Obese Subjects (SOS) study[J]. PLoS One, 2012, 7(11): e49696.

[21]Blasi C. The role of the vagal nucleus tractus solitarius in the therapeutic effects of obesity surgery and other interventional therapies on type 2 diabetes[J]. Obes Surg, 2016, 26(12): 3045-3057.

[22]Sjostrom CD, Lystig T, Lindroos AK. Impact of weight change, secular trends and ageing on cardiovascular risk factors: 10-year experiences from the SOS study[J]. Int J Obes (Lond), 2011, 35(11): 1413-1420.

[23]Ribaric G, Buchwald JN, Mcglennon TW. Diabetes and weight in comparative studies of bariatric surgery vs conventional medical therapy: a systematic review and meta-analysis[J]. Obes Surg, 2014, 24(3): 437-455.

[24]Miras AD, le Roux CW. Metabolic surgery: shifting the focus from glycaemia and weight to end-organ health[J]. Lancet Diabetes Endocrinol, 2014, 2(2): 141-151.

[25]Vest AR, Heneghan HM, Agarwal S, et al. Bariatric surgery and cardiovascular outcomes: a systematic review[J]. Heart, 2012, 98(24): 1763-1777.

[26]Batterham R L, Cummings D E. Mechanisms of diabetes improvement following bariatric/metabolic surgery[J]. Diabetes Care, 2016, 39(6): 893-901.

[27]Kohli R, Myronovych A, Tan BK, et al. Bile acid signaling: mechanism for bariatric surgery, cure for NASH?[J]. Dig Dis, 2015, 33(3): 440-446.

[28]Spinelli V, Lalloyer F, Baud G, et al. Influence of Roux-en-Y gastric bypass on plasma bile acid profiles: a comparative study between rats, pigs and humans[J]. Int J Obes (Lond), 2016, 40(8): 1260-1267.

祝之明 教授

400042重慶市，第三軍醫(yī)大學(xué)全軍高血壓代謝病中心；重慶大坪醫(yī)院高血壓內(nèi)分泌科；重慶市高血壓研究所

R 589

A

10.3969/j.issn.1003-9198.2017.06.003

2017-03-10))