談經(jīng)典名方的化學(xué)、生產(chǎn)和質(zhì)量控制研發(fā)和監(jiān)管

王智民+劉菊妍+劉曉謙+王德勤+閆利華+朱晶晶+高慧敏+李春+王錦玉+李楚源+倪慶純+黃暨生+林娟

[摘要] 經(jīng)典名方是中藥方劑的杰出代表，是歷代醫(yī)家臨床經(jīng)驗的總結(jié)，是中醫(yī)藥寶庫中最精華部分。為支持經(jīng)典名方開發(fā)，國家及相關(guān)管理部門先后發(fā)布了相關(guān)鼓勵性政策，但是研究中的一些關(guān)鍵問題目前還未能形成共識，因此經(jīng)方的開發(fā)仍然任重道遠。該文在分析主要發(fā)達國家對植物藥研發(fā)、注冊和管理規(guī)定的基礎(chǔ)上，結(jié)合經(jīng)典名方的實際，對其未來研發(fā)可能遇到的難關(guān)和關(guān)鍵問題進行了分析和建議，首次提出了“基于傳統(tǒng)制法的對照湯劑”用于經(jīng)典名方“原汁原味”研發(fā)的一致性評價，強調(diào)在質(zhì)量一致性策略中的全成分質(zhì)量平衡一致性和生物效價一致性用于生產(chǎn)工藝、過程控制和成品質(zhì)控，同時提出應(yīng)充分關(guān)注和考證處方的組成、劑量、藥材基原等問題。此外，還就經(jīng)典名方產(chǎn)品上市后可能出現(xiàn)的問題及相應(yīng)解決辦法提出了建議，以期達到能拋磚引玉，推動經(jīng)典名方簡化注冊的進程。

[關(guān)鍵詞] 中藥； 經(jīng)典名方； 化學(xué)、生產(chǎn)和質(zhì)量控制； 研發(fā)策略； 監(jiān)督管理

[Abstract] As an outstanding representative of traditional Chinese medicine（TCM） prescriptions accumulated from famous TCM doctors′ clinical experiences in past dynasties， classical TCM excellent prescriptions （cTCMeP） are the most valuable part of TCM system. To support the research and development of cTCMeP， a series of regulations and measures were issued to encourage its simplified registration. There is still a long-way to go because many key problems and puzzles about technology， registration and administration in cTCMeP R&D process are not resolved. Based on the analysis of registration and management regulations of botanical drug products in FDA of USA and Japan， and EMA of Europe， the possible key problems and countermeasures in chemistry， manufacture and control （CMC） of simplified registration of cTCMeP were analyzed on the consideration of its actual situation. The method of "reference decoction extract by traditional prescription" （RDETP） was firstly proposed as standard to evaluate the quality and preparation uniformity between the new developing product under simplified registration and traditional original usages of cTCMeP， instead of Standard Decoction method in Japan. "Totality of the evidence" approach， mass balance and bioassay/biological assay of cTCMeP were emphatically suggested to introduce to the quality uniformity evaluation system in the raw drug material， drug substance and final product between the modern product and traditional decoction.

[Key words] traditional Chinese medicine； classical TCM excellent prescriptions （cTCMeP）； chemistry， manufacture and control （CMC）； research and development strategies； supervision and administration

國家食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）于2008 年發(fā)布了《中藥注冊管理補充規(guī)定》[1]（簡稱補充規(guī)定），雖引起了一定關(guān)注，但多數(shù)企業(yè)在驚喜中觀望?！吨嗅t(yī)藥法》第三十條規(guī)定[2]：“生產(chǎn)符合國家規(guī)定條件的來源于古代經(jīng)典名方的中藥復(fù)方制劑，在申請藥品批準文號時，可以僅提供非臨床安全性研究資料”，特別是十三五重大新藥創(chuàng)制專項予以立項招標(biāo)，給行業(yè)帶來了期盼和希望。近10年間，對于古代經(jīng)典名方研發(fā)的一系列問題、擔(dān)憂、困惑，在爭論中也逐漸清晰。為此，參照歐盟“歐洲議會和理事會2004/24/EC指令”對傳統(tǒng)草藥產(chǎn)品簡化申請的規(guī)定，以及2016年12月美國食品和藥物管理局（FDA）的“工業(yè)界植物藥研發(fā)指南”[3]對植物藥研發(fā)的思路和要求，本文結(jié)合我國經(jīng)典名方的具體實際以及中藥產(chǎn)業(yè)現(xiàn)階段的研發(fā)水平和能力，探索性地提出個人的一些拙見，以期為古代經(jīng)典名方研發(fā)者和關(guān)注者提供一個可借鑒的思路。

1 主要國家對傳統(tǒng)植物藥的特殊管理簡介

無論是具有傳統(tǒng)植物藥歷史的歐盟和日本還是缺乏傳統(tǒng)植物藥使用歷史的美國，目前都認可傳統(tǒng)植物藥具有特殊性。下面就各國對植物藥注冊和監(jiān)管要點進行簡介，以期為古代經(jīng)典名方的注冊或監(jiān)管提供點啟示。

1.1 歐盟簡化注冊

在對草藥產(chǎn)品需求日益增長的形勢下，歐盟各國一再強調(diào)草藥產(chǎn)品的特殊性。例如，對于沒有足夠科學(xué)文獻來證實其確切醫(yī)療用途、但有悠久應(yīng)用歷史的傳統(tǒng)草藥產(chǎn)品，盡管理論上應(yīng)該進行新的試驗和臨床研究，但卻給相關(guān)公司（通常是中、小型企業(yè)）帶來巨大的財務(wù)負擔(dān)，也給人和動物帶來不可避免的不利影響，而且，即使是完成了這些研究，有時也不足以判斷草藥產(chǎn)品的傳統(tǒng)作用和安全性。因此，為了保持這些藥品在市場上的流通，歐盟各成員國相繼頒布了不同的注冊程序和管理辦法，鑒于這些可能會阻礙共同體內(nèi)這些藥品的貿(mào)易，并導(dǎo)致這些產(chǎn)品生產(chǎn)者間的歧視和不規(guī)則競爭，還可能會對保護公眾健康產(chǎn)生負面影響。因此，歐洲議會和歐洲理事會對2001/83/CE指令進行了修訂，為傳統(tǒng)草藥產(chǎn)品提供一個專門的法律框架和特殊注冊程序，允許某些傳統(tǒng)草藥產(chǎn)品不需要提供安全性和有效性試驗和臨床研究的詳細資料和相關(guān)文件，就可以注冊和上市銷售。

2004/24/EC指令[4]的第10條（1）（a）（ii）及附錄Ⅰ中第三部分對一些特殊情況作了例外規(guī)定，如通過已發(fā)表的科學(xué)文獻能夠證明該產(chǎn)品具有確切的療效時，不必提供與安全性和有效性有關(guān)的詳細資料。

盡管歐盟對草藥的安全性、有效性試驗和臨床研究的詳細資料不作重點要求，但是對草藥的化學(xué)、生產(chǎn)和質(zhì)量控制（chemistry， manufacture and control，CMC）要求從未放松，必須滿足質(zhì)量可控、穩(wěn)定的核心要求。

1.2 FDA要求“證據(jù)鏈的完整性”

考慮到植物藥的獨特性，F(xiàn)DA認為有必要采取不同的法規(guī)政策，以區(qū)別于那些合成的、半合成的、或其他高度純化或化學(xué)修飾藥物（包括微生物來源的抗生素）的非植物藥。

用于診斷、治療、緩解或治療疾病的植物產(chǎn)品，并符合藥品定義者，按照藥品法規(guī)進行監(jiān)管；旨在預(yù)防疾病的植物產(chǎn)品且符合藥品定義者，也按藥品監(jiān)管。但是，一個傳統(tǒng)的食品或膳食補充劑擁有降低疾病風(fēng)險的健康聲明，并說明該聲明是按照相關(guān)規(guī)定取得的授權(quán)，僅因其標(biāo)簽上的該聲明，它將不按藥品進行監(jiān)管。

由于植物藥的非均質(zhì)性及其活性成分可能的不確定性，其關(guān)鍵問題之一就是確保上市藥品批間質(zhì)量一致性，進而才有療效的一致性。療效的一致性通?？梢杂伞白C據(jù)鏈的完整性”（totality-of-the-evidence approach，TOTE）來求證，包括：①植物藥材控制；②化學(xué)檢測質(zhì)量控制和生產(chǎn)過程控制；③生物測定法（反映藥物的已知或預(yù)期作用機制的生物測定方法）和臨床數(shù)據(jù)。

1.3 日本對漢方制劑的要求

1972 年日本依據(jù)經(jīng)驗評估了200多個來源于中藥的制備物的安全性和有效性，將其歸類為OTC藥。將傳統(tǒng)中藥納入國家健康保險的處方藥目錄者，在2000年已增至200個[5]。對《傷寒論》的210個經(jīng)方，只要是按照傳統(tǒng)工藝進行制備，其制劑則不需要審批便可合法地進行生產(chǎn)銷售。從1974年到2012年8月30日，日本厚生勞動省把OTC漢方制劑的品種數(shù)擴大到294個處方，各制藥企業(yè)生產(chǎn)這些處方制劑時，可根據(jù)要求向厚生勞動省申請注冊及生產(chǎn)銷售；生產(chǎn)這294個之外的處方時，需要做臨床研究。

2 經(jīng)典名方CMC研發(fā)中的關(guān)鍵問題

在古代經(jīng)典名方“簡化注冊”的推進過程中，應(yīng)本著“高起點、先示范”解決系列核心關(guān)鍵技術(shù)、核心問題的前提下，“循序漸進”制定出相關(guān)具有指導(dǎo)性的執(zhí)行細則和監(jiān)管措施，妥善處理和管控未來可能的“一哄而上”和“一放就亂”的局面，使經(jīng)典名方產(chǎn)業(yè)有序健康發(fā)展，為人民健康事業(yè)作出應(yīng)有的貢獻。

2.1 方劑的遴選和處方確定

2.1.1 處方遴選

在汗牛充棟的經(jīng)典名方中，如何去篩選？應(yīng)遵從什么原則篩選？盡管有很多爭議，但專家層面已有了諸多共識。補充規(guī)定要求“處方中不含毒性藥材或配伍禁忌、處方中藥味均有法定標(biāo)準”[1]和《中醫(yī)藥法》“古代經(jīng)典名方，是指至今仍廣泛應(yīng)用、療效確切、具有明顯特色與優(yōu)勢的古代中醫(yī)典籍所記載的方劑[2]”，首批名方篩選應(yīng)在上述限定的基礎(chǔ)上，可進一步拉窄“入口”設(shè)置“排除法”，如：①藥味不宜過多，如不超過8味，最好不含礦物藥和動物藥，②“原汁原味”經(jīng)方在臨床中已經(jīng)少用者，③已開發(fā)為中成藥品種者，這樣可排除很大一部分經(jīng)典名方。如果仍很多而難以取舍，可再進一步設(shè)置“優(yōu)選法”篩去大量候選方劑，如：①優(yōu)選屬于中醫(yī)藥臨床優(yōu)勢病種者，②優(yōu)選傳統(tǒng)功效與現(xiàn)代適應(yīng)癥有較好的對應(yīng)關(guān)系者，且有嚴格設(shè)計的臨床研究或有效性的充分證據(jù)。

《中醫(yī)藥法》指出：“具體目錄由國務(wù)院中醫(yī)藥主管部門會同藥品監(jiān)督管理部門制定?！眹覍δ夸浐Y選已進行了課題立項支持，并進行了大量的篩選整理工作。處方篩選論證需要很多方面的仔細研究，至少涉及：歷史記載、成書年代、方藥演變、計量單位考證、劑量或服用量考證、現(xiàn)代研究、臨床應(yīng)用、中成藥名錄排除、組成藥味的全部情況（資源分布、道地產(chǎn)區(qū)、炮制、質(zhì)量控制、化學(xué)研究、藥理作用和安全性等）、組成藥味的有效成分及其藥理活性、配伍等方面調(diào)研、整理、分析、創(chuàng)新等工作，將耗費大量的人力、物力和精力，也凝集了目錄梳理團隊的智慧。因此，建議首批公布的目錄以示范為主，同時發(fā)布方劑遴選原則、實施技術(shù)要求或范例。實際審評時，也可由研發(fā)者自己舉證“立項依據(jù)”。這樣，研發(fā)者將去尋求相關(guān)專業(yè)團隊進行系統(tǒng)的“選方”，以降低可能的風(fēng)險。

2.1.2 處方藥量

經(jīng)典名方歷經(jīng)千載而廣為流傳，與其處方組成、投藥劑量、煎煮方法、服藥方法等密切相關(guān)，而投藥劑量是關(guān)鍵之核心——“中醫(yī)不傳之秘在于劑量”。在篩選經(jīng)典名方時，必須嚴格遵從原方要求、處方組成及其劑量、煎服法和方后醫(yī)囑[6]，以保證經(jīng)典名方的“原汁原味”。

縱觀經(jīng)典名方，其藥物用量的計量單位非常復(fù)雜，如分、合、龠、匕、字、銖、錢、兩、斤、升、秤等。如《傷寒雜病論》1兩為今之1.6，3，6.96，13.92，15.625 g 等之謎，通常認為1兩是3 g，仝小林研究員牽頭的“973”課題最新研究認為1兩是9 g。因此，經(jīng)典名方的藥量是一個不得不謹慎考證的難關(guān)，其實各朝代的計量單位變遷有跡可尋，可依據(jù)朝代、計量演變、戰(zhàn)亂、成書時代、后世書載等方面仔細加以考證。

2.2 藥材源頭方面

補充規(guī)定指出：“處方中藥味均有法定標(biāo)準?！苯?jīng)典名方存在同名異物，如李時珍考證漢代的通草指的是木通，而現(xiàn)今的木通包括木通（木通科植物木通、三葉木通或白木通的干燥藤莖）和川木通（毛茛科植物小木通或繡球藤的干燥藤莖），術(shù)包含白術(shù)或蒼術(shù)，吳茱萸包括疏毛吳茱萸、吳茱萸和石虎3種基原等，研發(fā)者應(yīng)深究處方組成中各藥味與現(xiàn)代臨床使用品種的一致性。

若為多基原藥材，還應(yīng)考量所用品種的變遷情況。傳統(tǒng)中醫(yī)藥多是自采自用，其來源當(dāng)然是野生資源，而目前絕大多數(shù)藥材為種植/養(yǎng)殖品，如何來擬合其間的差異性，“（藥之）陰干、暴干，采造時月，生熟，土地所出，真?zhèn)侮愋?，并各有法”，說明藥材不是農(nóng)副產(chǎn)品，應(yīng)具有自身特定的成藥性規(guī)律，同時種植/養(yǎng)殖品與野生品間的質(zhì)量一致性是研發(fā)者需要密切關(guān)注的重要問題。

藥材質(zhì)量可能因品種、產(chǎn)區(qū)、產(chǎn)地、種植過程、病蟲害、逆境情況、生長年限、采收、加工方式和過程等不同而質(zhì)量差異較大，為保障藥材質(zhì)量的一致性，考慮到經(jīng)典名方的特殊性，建議高標(biāo)準嚴要求，如：①藥材有基地，在該藥材的主產(chǎn)區(qū)或道地產(chǎn)區(qū)有不少于3個基地（基地的選擇應(yīng)有充分的古今考證和科學(xué)依據(jù)），并符合規(guī)范化種植的相關(guān)要求，且有與工業(yè)生產(chǎn)需求相匹配的規(guī)模。②藥材基地必須是無公害種植，且按照TOTE法表明其質(zhì)量與野生品具有一致性或可替代性。③弄清傳統(tǒng)加工方式-現(xiàn)代產(chǎn)地初加工方式的異同，科學(xué)處理好“產(chǎn)地加工”與后續(xù)的“炮制加工”間的銜接，保障藥材和飲片質(zhì)量和安全的一致性。

2.3 生產(chǎn)工藝的一致性評價

補充規(guī)定指出：“生產(chǎn)工藝與傳統(tǒng)工藝基本一致、給藥途徑與古代醫(yī)籍記載一致，日用飲片量與古代醫(yī)籍記載相當(dāng)?！蹦敲矗绾蝸韺崿F(xiàn)“基本一致”是經(jīng)典名方生產(chǎn)工藝研究的關(guān)鍵和核心，用什么方法和標(biāo)準來評價現(xiàn)代制劑質(zhì)量與傳統(tǒng)湯劑間的“基本一致”，既能繼承經(jīng)方湯劑的“原汁原味”，又能創(chuàng)新發(fā)展其現(xiàn)代制劑，保障臨床應(yīng)用間的一致性。

2.3.1 日本標(biāo)準湯劑一致性評價法及其分析

日本廣泛使用的是浸出物制劑，對內(nèi)服制劑提出“標(biāo)準湯劑”的概念，并要求制定標(biāo)準湯劑的化學(xué)標(biāo)準與生物學(xué)標(biāo)準，提供中間體（浸膏）及成品的生產(chǎn)工藝過程，以及在化學(xué)、生物學(xué)上與標(biāo)準湯劑具有一致性的研究資料，確保在化學(xué)（指標(biāo)成分）及生物學(xué)（藥理作用）上與標(biāo)準湯劑具有一致性。在生產(chǎn)仲景方時，要求配方設(shè)計要規(guī)格化，即在一定條件下把原方湯劑定為“標(biāo)準湯劑”，進行處方設(shè)計時，須保持與該“標(biāo)準湯劑”的一致性；規(guī)定從處方中挑選出2種以上且能表現(xiàn)出其特性的成分作為“指標(biāo)成分”，作為證明一致性的指標(biāo)。“標(biāo)準湯劑”的工藝要求十分嚴格，如對生藥選擇、粉碎細度、升溫速度、提取次數(shù)、濃縮方式、干燥方法等都有詳細規(guī)定。日本藥局方在浸膏劑的制劑通則中有復(fù)方浸膏劑制法[7]：“根據(jù)處方比例稱取粉碎成適當(dāng)粒度的藥材，加入10～20倍量水，加熱一定時間后，采用離心分離法除去沉淀，得到的浸出液用適當(dāng)方法濃縮或干燥；軟浸膏劑應(yīng)濃縮至飴糖樣稠度，干浸膏劑應(yīng)干燥至能粉碎的塊狀、顆粒狀或粉末狀?！?/p>

該方法盡管可以保障標(biāo)準化，質(zhì)量的一致性，但是仍有一定的局限性，主要是方劑源頭的問題，在經(jīng)方的記載和臨床的應(yīng)用中，經(jīng)方的制法、加料順序、濃縮程度等都有相對詳細的要求，以滿足不同的臨床需求。采用一次性的“10～20倍量水”的方法，對于不懂中醫(yī)藥的人可以省去很多很多考證和遵古，但失去的可能是中醫(yī)藥臨床的核心精髓，漢方藥小柴胡湯出現(xiàn)的安全性問題可能就源于此。

2.3.2 中藥配方顆粒和中藥新藥的“藥效物質(zhì)”法

中藥配方顆粒作為臨床調(diào)劑用“飲片”，與經(jīng)方有一定的相似性。國家藥典委員會[8]在配方顆粒中提出：“中藥配方顆粒的制備，除成型工藝外，其余應(yīng)與傳統(tǒng)湯劑基本一致，即以水為溶媒提取，以物理方法固液分離、濃縮、干燥、顆粒成型等工藝生產(chǎn)。中藥配方顆粒藥效物質(zhì)應(yīng)與中藥飲片水煎湯劑保持基本一致?！?/p>

盡管有該要求，由于缺乏詳細要求，生產(chǎn)過程仍采用指標(biāo)性成分或“藥效物質(zhì)”的優(yōu)化法，那么，這些成分占配方顆粒藥物浸膏量的比例有多大？配方顆粒與飲片水煎劑間，這些成分在多大相似度下才可稱為“基本一致”？

中藥新藥同樣多采用成分（指標(biāo)性成分或有效成分）優(yōu)化法，這樣可能會把這些成分富集，進而產(chǎn)生不必要的毒副作用，如何首烏相關(guān)制劑。

2.3.3 對“原汁原味”經(jīng)方與現(xiàn)代產(chǎn)品間一致性評價的思考

綜上，要在繼承經(jīng)方“原汁原味”科學(xué)內(nèi)涵的基礎(chǔ)上，架起一個鏈接“原汁原味”傳統(tǒng)制法與現(xiàn)代制藥工藝間的橋梁：對“原汁原味”傳統(tǒng)湯劑的固化表征——基于傳統(tǒng)制法的對照湯劑。

傳統(tǒng)湯劑，即按經(jīng)典著作相應(yīng)制法的描述而制備得到、供患者服用的湯劑。因經(jīng)典著作記載往往較粗，為了“與傳統(tǒng)湯劑基本一致”，建議采用適宜于中醫(yī)藥臨床實際的“基于傳統(tǒng)制法的對照湯劑”（reference decoction extract by traditional preparation，RDETP）為標(biāo)桿進行一致性評價。

2.3.3.1 制備RDETP的要求建議 ①道地藥材。組成藥味應(yīng)分別選取各自代表性道地產(chǎn)區(qū)的藥材，借鑒FDA的技術(shù)要求：道地產(chǎn)區(qū)的藥材基地>3個，>3批藥材/基地，且質(zhì)量不宜過于相近。②優(yōu)質(zhì)飲片。按照經(jīng)典著作的相應(yīng)炮制要求，理解炮制內(nèi)涵，制定炮制規(guī)范和標(biāo)準；建議每個藥材樣品按照炮制工藝和規(guī)范，制備成>3批的飲片。③精心制備。按照經(jīng)典著作的制法記載，科學(xué)理解、精心設(shè)計，制成10批以上的對照湯劑，制備的技術(shù)細節(jié)要求可借鑒日本漢方藥的相關(guān)要求，制成軟浸膏劑或干浸膏劑，作為RDETP樣品。

對于沒有詳細制法描述的方劑，應(yīng)參照醫(yī)院湯劑的制法通則進行，應(yīng)特別注意傳統(tǒng)煎法中的“先下”、“后下”、“文火”、“武火”等相關(guān)要求，并使之客觀化。

2.3.3.2 對RDETP樣品的質(zhì)量和效價表征 漢方藥模式多是采用1～4個指標(biāo)性成分進行一致性評價，該法的所測成分往往難以達到RDETP干膏量的1%，而其余99%不清楚或不可控，因此無法全面表征其質(zhì)量。建議采用生物制品中國際推崇的全成分質(zhì)量平衡法（mass balance，MB）；其質(zhì)量表征的主要內(nèi)容應(yīng)包括：①定性鑒別；②多成分定量分析；③MB分析（包括含固量、水分、灰分、粗多糖、總蛋白質(zhì)、總脂肪酸、總碳水化合物、總氨基酸、總黃酮、總皂苷、總生物堿、總酚、總環(huán)烯醚萜類等）；④指紋圖譜。

在可控或可知成分難以達到80%的情況下，建議采用生物測定法（bioassay/biological assay，BA）進行測定，它是測量中藥效力和活性的重要方法，應(yīng)選擇經(jīng)方主要藥效或作用機制的靶點、模型、指標(biāo)等為對象，選擇操作相對簡單，能和質(zhì)量分析手段相結(jié)合的體外方法（否則難以用于過程控制或成品質(zhì)量檢驗或監(jiān)督檢查中），用來構(gòu)建質(zhì)量控制方法；應(yīng)進行BA方法學(xué)建立、系統(tǒng)適用性考察和驗證，驗證包括線性和范圍、專屬性、精密度、重復(fù)性和準確性等，最終建立活性或效價范圍。

依據(jù)多批次大樣本RDETP的實際測定，找出在各種變異情況下，各類指標(biāo)的波動范圍，建立RDETP全部質(zhì)量特征標(biāo)準及其范圍，并制備對照物質(zhì)用于質(zhì)量一致性評價。

2.3.4 生產(chǎn)用原料的投料標(biāo)準與炮制

從優(yōu)質(zhì)原料生產(chǎn)優(yōu)質(zhì)產(chǎn)品的質(zhì)量源于設(shè)計（quality by design，QbD）角度，應(yīng)當(dāng)制定更加嚴格的原料藥材質(zhì)量標(biāo)準及質(zhì)量要求，而不是簡單套用藥典標(biāo)準。另外，經(jīng)典名方多有獨特的炮制要求而不應(yīng)簡單地套用地方炮制規(guī)范，如《傷寒論》四逆湯：甘草二兩，炙；干姜一兩半；附子一枚，生去皮，破八片。因此應(yīng)該深入研究，秉承“炮制雖繁必不敢省人工，品味雖貴必不敢減物力”的中藥制藥精神，并制定相應(yīng)的標(biāo)準或質(zhì)量要求。

2.3.5 中間體生產(chǎn)過程與質(zhì)量控制

依據(jù)傳統(tǒng)湯劑工藝，選用優(yōu)質(zhì)飲片為原料，采用現(xiàn)代工業(yè)化技術(shù)，進行提取物的制備。以對照湯劑的質(zhì)量為標(biāo)桿，對整個生產(chǎn)過程進行質(zhì)量控制。

飲片經(jīng)過水煎煮后，往往需要“以物理方法固液分離、濃縮、干燥”得到“中間體”（浸膏或流浸膏或干粉），以便于制劑成型。在研究中應(yīng)以“與傳統(tǒng)制法的一致性”的繼承為主，以現(xiàn)代高科技技術(shù)或方法的創(chuàng)新為輔，如選用固液分離技術(shù)（如離心分離、壓榨過濾等）、冷凍干燥技術(shù)、真空包裝技術(shù)等。要對各個生產(chǎn)環(huán)節(jié)（分離、濃縮、干燥等）處理前后進行全成分MB分析，即：哪些成分被除去了？除去了多少？已知有效成分群是否損失？損失了多少？應(yīng)弄清楚整個生產(chǎn)環(huán)節(jié)的化學(xué)成分（至少是大類成分）的過程傳遞規(guī)律，找到影響質(zhì)量轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，為建立質(zhì)量控制體系和內(nèi)控標(biāo)準服務(wù)。

在工藝研究中，建議拋開傳統(tǒng)思路的“以某（些）成分的優(yōu)化”模式，應(yīng)更多考慮以全成分質(zhì)量的穩(wěn)定性和一致性為核心的評價模式；結(jié)合傳統(tǒng)的火候等傳統(tǒng)制法要求，建議對飲片規(guī)格、投料方式、加藥次序、升溫程序、提取穩(wěn)定、過濾設(shè)備及方式、濃縮設(shè)備及方式、干燥方式及其技術(shù)參數(shù)、能耗、廢渣處理等進行系統(tǒng)考量，以RDETP質(zhì)量范圍為對照，評價其工藝的合理性和基本一致性。

在中間體內(nèi)控指標(biāo)的選擇上，“有效成分”的控制往往難以達到中間體的1%（干重），因此對全成分MB含量限度及其比例范圍的控制尤為重要。

2.3.6 制劑選擇與研究

日本非處方漢方制劑的294個處方所涉及的劑型包括顆粒劑、片劑、膠囊劑、軟膏劑、液體劑、含劑、漿劑、膠劑，并以顆粒劑為主，占60%以上。制劑生產(chǎn)也全部實現(xiàn)了機械化和自動化，生產(chǎn)過程嚴格按照GMP要求進行。

劑型是藥物發(fā)揮療效的關(guān)鍵，其選擇應(yīng)具有科學(xué)性、依從性、先進性，應(yīng)充分考慮處方中有效成分群的溶解性、揮發(fā)性、穩(wěn)定性和刺激性等，特別是一些中藥成分在濃縮/干燥等環(huán)節(jié)后，出現(xiàn)“難再溶”現(xiàn)象（如：形成共沉淀、成鹽等），而這些難溶物可能會在顆粒劑的生產(chǎn)中被去除，而失去這些主要有效成分，致使在制劑過程中難以實現(xiàn)一致性。因此，在制劑成型過程中，應(yīng)對各種生產(chǎn)過程出現(xiàn)的“異常狀況”予以充分的科學(xué)考量和良好設(shè)計，如輔料品種與類型、混合方式和均勻度、制劑過程質(zhì)量控制等，以保障“有好料、制好藥”。

鑒于單靠某個或某幾個指標(biāo)性成分進行制劑設(shè)計和配方評價的局限性，建議在制劑成品的釋放標(biāo)準和穩(wěn)定性等制劑研究方案中建立BA法，且應(yīng)首選能反映該方劑已知或預(yù)期作用機制的，能用于質(zhì)量控制過程的方法，并進行系統(tǒng)的方法學(xué)考察和驗證。

2.4 成品質(zhì)量控制與標(biāo)準

中藥材、飲片中指標(biāo)成分的含量受產(chǎn)地、季節(jié)、氣候、采收加工、貯藏等因素的影響而可能產(chǎn)生變化或較大差異，多個差異大的飲片進行復(fù)方生產(chǎn)時，所制得的成品質(zhì)量必然差異更大，因此以“質(zhì)量差異較大的合格藥材，在入庫前，經(jīng)檢驗后進行均勻性混批”的做法至少在理論上是有可取之處的，在國際上亦是有先例的，如銀杏葉在提取之前進行不同來源原料（質(zhì)量合格但有較大差異者）的混批，保障投料原料的質(zhì)量均勻性和一致性，進而保證成品整體質(zhì)量的一致性，實現(xiàn)療效的一致性。

依據(jù)QbD理念，在注重成品生產(chǎn)過程質(zhì)量控制和過程控制標(biāo)準的基礎(chǔ)上，建立較嚴格的質(zhì)量標(biāo)準（高于現(xiàn)有成藥質(zhì)量標(biāo)準）是必須的。參照日本藥局方的相關(guān)做法以及我國中藥產(chǎn)業(yè)質(zhì)量控制的實際水平和能力，建議①定性鑒別：應(yīng)盡可能包括全部組成藥味，優(yōu)選TLC；②定量測定：針對處方的主要有效成分進行多成分同時測定，特別應(yīng)包含君藥、臣藥的主要有效成分，多成分含量應(yīng)建立含量限度范圍（含量高限：低限不應(yīng)大于4）；沒有合適有效成分進行定量時，在指標(biāo)性成分含測基礎(chǔ)上應(yīng)有大類成分的定量并制定合理的范圍。化學(xué)成分質(zhì)控模式無法有效地保障成品質(zhì)量時，應(yīng)探索建立BA法。

2.5 批間質(zhì)量一致性評價

研發(fā)過程中得到的工藝路線、工藝參數(shù)、設(shè)備選型、過程控制技術(shù)或參數(shù)等必須經(jīng)過中試的驗證和修正，為了證實生產(chǎn)工藝的穩(wěn)定性和質(zhì)量可重復(fù)性，建議中試規(guī)模不應(yīng)少于10批次（其余可參照中藥新藥的相關(guān)技術(shù)要求），通過全成分MB分析，對其含量限度及其比例范圍的控制、各類成分總和及其比例關(guān)系的控制應(yīng)能表征批間檢驗樣品的質(zhì)量輪廓，所建立的分析方法應(yīng)能分辨出多批次間的關(guān)鍵質(zhì)量屬性或差異。

2.6 批間生物效價的一致性評價

中成藥的定量往往是僅對1個或幾個指標(biāo)性成分進行控制，中成藥的多藥味特點，決定了僅靠1個或幾個成分化學(xué)檢測是難以控制其質(zhì)量的，這（個）些可測成分的量往往占中間體總物質(zhì)量（含固量）的很少部分（多數(shù)難超過1%），而絕大多數(shù)成分是未知或缺少控制的，這一現(xiàn)狀決定了化學(xué)成分質(zhì)量控制模式將很難保證產(chǎn)品質(zhì)量，進而無法保證產(chǎn)品療效的一致性。對中成藥來說，其絕大部分成分都是不太清楚或缺少控制的，此時專屬性的生物測定法的提出，給予了行業(yè)專家以更多的期待，但迄今適合于質(zhì)量控制用的BA法很少，其研發(fā)難度可見一斑。考慮到生物測定結(jié)果往往比化學(xué)分析的可變性更大，應(yīng)選擇恰當(dāng)?shù)膶φ账幤罚ㄋ菦Q定所建方法能否得到認可的關(guān)鍵之一），測定產(chǎn)品與該對照藥品的相對效價或活性，并開展系統(tǒng)適用性研究，構(gòu)建相應(yīng)的質(zhì)量控制方法和標(biāo)準，并確保檢測方法的準確性、可重復(fù)性和可預(yù)測性。

2.7 監(jiān)管

經(jīng)典名方的產(chǎn)業(yè)化放開后，可能會出現(xiàn)多種局面：①同方同源不同企業(yè)者，其生產(chǎn)工藝、工藝參數(shù)、生產(chǎn)設(shè)備、過程控制、質(zhì)量標(biāo)準、劑型、規(guī)格等都可能有差異，建議在發(fā)布相關(guān)研發(fā)指南或監(jiān)管細則中予以前瞻性地提出要求或限定；在標(biāo)準上應(yīng)強調(diào)：就高不就低，杜絕低水平重復(fù)，嚴防“仿制藥成災(zāi)”局面的再現(xiàn)。②規(guī)范名稱：同名異源不同方者，應(yīng)給予一定的命名指導(dǎo)原則，以避免再次出現(xiàn)名稱混亂；同方同源不同企業(yè)者可參考保健食品名稱的命名方式予以區(qū)分。③提升門檻：強調(diào)處方中的所有品種必須在道地產(chǎn)區(qū)有相應(yīng)的藥材種植基地，強化無公害種植等相關(guān)措施，避免沒有條件要上、“（弄虛作假）創(chuàng)造‘條件也要上”局面的再現(xiàn)，進而導(dǎo)致不規(guī)則惡性競爭，劣質(zhì)產(chǎn)品橫行擾亂市場，危害公眾健康和中醫(yī)藥的聲譽。④注重創(chuàng)新：在經(jīng)典名方的研究中，必將會出現(xiàn)一系列的創(chuàng)新工作，進而形成相關(guān)的知識產(chǎn)權(quán)，在監(jiān)管中應(yīng)予以鼓勵和支持。⑤扶強抑弱：應(yīng)積極鼓勵大企業(yè)在相應(yīng)產(chǎn)品被批準生產(chǎn)上市后，開展臨床療效再評價工作，設(shè)立“試銷期”（如3年），在“試銷期”結(jié)束時，生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)提供完整的療效評價和藥物警戒數(shù)據(jù)和結(jié)論，逾期沒有提供相關(guān)研究和結(jié)論者，應(yīng)注銷其生產(chǎn)文號。⑥價格政策：高標(biāo)準、高質(zhì)量的經(jīng)典名方產(chǎn)品應(yīng)給予自定價格的優(yōu)惠政策，以保障采用無公害道地藥材、優(yōu)質(zhì)飲片投料、嚴格的生產(chǎn)質(zhì)量控制和可溯源質(zhì)量保障體系生產(chǎn)出來的品質(zhì)優(yōu)良經(jīng)典名方產(chǎn)品的可持續(xù)發(fā)展，保障中醫(yī)藥的聲譽。

在監(jiān)管上仍有許多困惑，亟待有識之士的集體商榷，如①繼承問題：很多經(jīng)典名方鮮見原汁原味不變而仍在臨床上應(yīng)用者，其中的因素很多，如疾病譜的改變、耐藥性的產(chǎn)生、社會環(huán)境和飲食結(jié)構(gòu)的變化、藥材質(zhì)量的變異、疾病復(fù)雜程度等。②創(chuàng)新問題：任何一個產(chǎn)品若無創(chuàng)新，不能稱為新產(chǎn)品，進而帶來“誰來用”和“賣給誰”的顧慮。③分類問題：該類藥物未來是按非處方藥（OTC）還是處方藥進行監(jiān)管？如果按OTC管理，不在醫(yī)療專業(yè)人員指導(dǎo)下，患者如何能安全合理使用？因為該類產(chǎn)品的功能描述可能是中醫(yī)藥專業(yè)術(shù)語；若是處方藥，中醫(yī)醫(yī)師通常依據(jù)患者實際病證，辨證施治遣方，可能很少用它，而西醫(yī)醫(yī)生也可能難以理解中醫(yī)表述而不敢用它。參照日本按照OTC管理并納入醫(yī)保的先例，應(yīng)鼓勵生產(chǎn)者開展深入的科學(xué)研究，給予用戶以科學(xué)指導(dǎo)，保障用藥安全。

3 結(jié)語

古代經(jīng)典名方久經(jīng)歷代醫(yī)家的臨床驗證，蘊藏著巨大原創(chuàng)知識財富和經(jīng)濟價值，學(xué)界、產(chǎn)業(yè)界和管理部門等應(yīng)齊心協(xié)力深入研究、科學(xué)設(shè)計、高標(biāo)準要求、循序漸進地“切實把中醫(yī)藥這一祖先留給我們的寶貴財富繼承好、發(fā)展好、利用好，在建設(shè)健康中國、實現(xiàn)中國夢的偉大征程中譜寫新的篇章”，使中醫(yī)藥為人類的健康事業(yè)作出更大貢獻。

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[責(zé)任編輯 孔晶晶]