質(zhì)子泵抑制劑對高原地區(qū)慢阻肺合并胃食管反流患者的療效觀察

王超平 何正光 羅曉斌 黃秀麗

質(zhì)子泵抑制劑對高原地區(qū)慢阻肺合并胃食管反流患者的療效觀察

王超平1何正光1羅曉斌1黃秀麗2

目的 探討口服質(zhì)子泵抑制劑對高原地區(qū)慢性阻塞性肺疾病(慢阻肺)合并胃食管反流患者的治療療效的觀察。方法 本研究以西寧市第一人民醫(yī)院呼吸內(nèi)科診治的穩(wěn)定期C級和D級慢阻肺患者為研究對象，根據(jù)胃食管反流病問卷量表(GERDQ量表)問卷測試結(jié)果分組，無胃食管反流的患者不給予奧美拉唑(A組，50例)，有胃食管反流的患者分為2組，一組給予奧美拉唑口服(B1組，36例)，另一組患者不給予奧美拉唑(B2組，38例)，3組患者每2月隨訪1次，共隨訪6個月。每次隨訪記錄GERDQ量表問卷及慢阻肺評估測試(CAT)問卷、測定肺功能、6分鐘步行距離；測定痰液IL-1β、IL-6、IL-8、TNF-α、GM-CSF濃度，記錄6月內(nèi)急性加重次數(shù)。結(jié)果 B2組患者6月內(nèi)急性加重次數(shù)明顯多于A組、B1組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。入組時B1、B2組患者GERDQ問卷評分均明顯高于A組(P<0.05)，自2月以后的隨訪期內(nèi)A組、B1組患者GERDQ問卷評分均明顯低于B2組(P<0.05)。隨訪6個月后，B2組與A組、B1組相比較，CAT評分、FEV1、6分鐘步行距離、痰液IL-1β、IL-6、IL-8、TNF-α、GM-CSF等相關(guān)指標(biāo)之間的差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，而A組、B1組相比較，上述指標(biāo)之間的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)論 口服奧美拉唑可能通過減輕胃食管反流、降低痰液IL-1β、IL-6、IL-8、TNF-α、GM-CSF濃度，從而減少慢阻肺急性加重的次數(shù)。

奧美拉唑；胃食管反流；慢性阻塞性肺疾病

慢性阻塞性肺疾病(Chronic obstructive pulmonary disease, 慢阻肺)是常見的慢性呼吸道疾病之一，其發(fā)病率、致殘率和死亡率高，慢阻肺目前居全球死亡原因的第4位，到2030年慢阻肺將成為全球第3大死亡原因。我國7個地區(qū)20245成年人群進行調(diào)查，慢阻肺患病率占40歲以上人群的8.2%[1]。

研究發(fā)現(xiàn)AECOPD與胃食管反流(Gastroesophageal reflux, GER)有一定關(guān)系[2]，質(zhì)子泵抑制劑(Proton pump inhibitors, PPIs)可有效治療GER，推測PPIs對AECOPD可能會有預(yù)防作用。因此本研究目的旨在探討口服質(zhì)子泵抑制劑奧美拉唑?qū)喜⑽甘彻芊戳鞯穆璺位颊呒毙约又厥欠裼蓄A(yù)防作用，并探討其可能的機制。

資料與方法

一、研究對象及分組

選擇2013年5月-2015年12月西寧市第一人民醫(yī)院呼吸內(nèi)科病房收治的AECOPD患者124例，其中男70例，女54例，年齡52-77歲，中位年齡為67.5歲。入選標(biāo)準(zhǔn)符合慢阻肺診治指南制定的AECOPD入院標(biāo)準(zhǔn)；排除標(biāo)準(zhǔn)：①消化道疾?。蝗纾合滥[瘤、活動性消化性潰瘍、卓艾綜合征；②充血性心力衰竭；③急性肺栓塞；④昏迷；⑤休克；⑥無法行肺功能檢查者；⑦無法完成胃食管反流病問卷量表者(GERDQ量表)；⑧無法完成慢阻肺評估測試(慢阻肺assessment test, CAT)問卷者；⑨精神障礙者；⑩腎功能不全者。所有患者均簽署知情同意書，本研究經(jīng)西寧市第一人民醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)通過。

124例AECOPD患者經(jīng)抗感染、解痙平喘祛痰等治療后病情明顯好轉(zhuǎn)，在患者出院前完成GERDQ問卷量表，根據(jù)問卷測試結(jié)果分組，GERDQ問卷>8分考慮慢阻肺患者存在胃食管反流。無胃食管反流的患者不給予奧美拉唑(A組，50例)，有胃食管反流的患者分為2組，一組給予奧美拉唑(B1組，36例，20mg，po，Qd，療程為6個月)，另一組患者不給予奧美拉唑(B2組，38例)，3組患者出院后均給予治療慢阻肺的吸入藥物(布地奈德福莫特羅吸入劑，4.5/160 μg，1吸，Bid)，每2月隨訪1次，共隨訪6個月。每次隨訪留取痰液測定痰液IL-1β、IL-6、IL-8、TNF-α、GM-CSF，記錄6個月內(nèi)急性加重次數(shù)。A組患者男29例，女21例，年齡52-72歲，中位年齡為65.5歲；B1組患者男20例，女16例，年齡56-74歲，中位年齡為67.5歲；B2組患者男21例，女17例，年齡64-77歲，中位年齡為67.0歲；3組間性別構(gòu)成、年齡的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。隨訪6個月內(nèi)，A組患者失訪3例，B1組患者失訪2例，B2組患者失訪2例。

二、方法

1 GERDQ問卷評分[3]：按照燒心、反流、非心源性上腹痛、惡心、對睡眠有無影響、是否服用OTC藥物6項的發(fā)作頻率進行記分，總分范圍為0-18，最高分可達18分。

2 CAT問卷評分：CAT問卷由8個內(nèi)容組成，包括咳嗽、咳痰、胸悶、睡眠、精力、情緒6項主觀指標(biāo)和運動耐力、日常運動影響2項耐受力評價指標(biāo)[4]，CAT分值范圍是0-40分，分值越高反映病情越重，0-10分的患者被評定為“輕微影響”；11-20分是“中等影響”；20-30分是“嚴(yán)重影響”；30-40分是“非常嚴(yán)重影響”。

3 痰液收集及處理：受試者漱口后，3%鹽水超聲霧化吸入誘導(dǎo)排痰，棄去唾液后留取深部痰液于干燥無菌燒杯中，加入等量的10%二硫蘇糖醇溶液，螺旋振蕩器上混勻，置于水溶恒溫振蕩箱中，37℃(50 r/min)振蕩20 min，離心機離心5min(2000 r/min)，取上清液于-70℃低溫保存。痰液IL-1β、IL-6、IL-8、TNF-α、GM-CSF測定采用化學(xué)發(fā)光免疫檢測分析技術(shù)(美國DPC公司產(chǎn)品)。

三、統(tǒng)計學(xué)處理

結(jié) 果

一、3組患者6月隨訪期內(nèi)多項觀察指標(biāo)比較

B2組患者6月內(nèi)急性加重次數(shù)明顯多于A組、B1組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，B1組與A組之間的差異無統(tǒng)計學(xué)意義。入組時B1、B2組患者GERDQ問卷評分均明顯高于A組(p均<0.05)，B1組患者2月、4月、6月與入組時比較，GERDQ問卷之間的差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(p均<0.05)；而A組、B2組患者2月、4月、6月與入組時比較，GERDQ問卷之間的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(p均>0.05)；自2月以后的隨訪期內(nèi)A組、B1組患者GERDQ問卷評分均明顯低于B2組，P均<0.05。(見表1)。

入組時3組患者CAT評分、FEV1、6分鐘步行距離等相關(guān)數(shù)值的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(p均>0.05)；盡管2月后B1組GERDQ問卷評分明顯下降，但此時3組患者上述指標(biāo)之間的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義；隨訪6月后，B2組與A組、B1組相比較，上述指標(biāo)之間的差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(p均<0.05)，而A組、B1組相比較，上述指標(biāo)之間的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)。

二、3組患者6月隨訪期內(nèi)痰液多項觀察指標(biāo)的比較

表1 3組患者6月隨訪期內(nèi)多項觀察指標(biāo)的比較

注：與A組比較，▲P<0.05,▼P>0.05;與A組入組時比較，△P<0.05,▽P>0.05; 與B1組入組時比較，◇P<0.05,◆P>0.05; 與B2組入組時比較，□P<0.05,■P>0.05;與A組6月后比較，☆P<0.05,★P>0.05; 與B1組6月后比較，*P<0.05

表2 3組患者6月隨訪期內(nèi)痰液多項觀察指標(biāo)的比較

注：與A組入組時比較，△P<0.05,▽P>0.05；與B1組入組時比較，◇P<0.05,◆P>0.05；與B2組入組時比較，□P<0.05,■P>0.05；與A組6月后比較，☆P<0.05,★P>0.05；與B1組6月后比較，*P<0.05

入組時3組患者痰中IL-1β、IL-6、IL-8、TNF-α、GM-CSF等相關(guān)數(shù)值的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；入組6個月后，B2組與A組、B1組相比較，痰中IL-1β、IL-6、IL-8、TNF-α、GM-CSF等相關(guān)數(shù)值之間的差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，而A組、B1組相比較，上述指標(biāo)之間的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，P>0.05，(見表2)。

討 論

目前有研究顯示：慢阻肺急性加重與GER有一定關(guān)系。質(zhì)子泵抑制劑是治療GERD的有效藥物。慢阻肺合并GER又可以誘導(dǎo)慢阻肺急性加重，兩者之間形成惡性循環(huán)[5]。有研究發(fā)現(xiàn)：慢阻肺患者GERD發(fā)生率是28%(39987/141057)，GERD是慢阻肺患者因為急性加重而入院或者到急診科就診的重要原因[6]。研究發(fā)現(xiàn)，與正常人相比慢阻肺患者GER發(fā)生率較高[7]；而且慢阻肺患者應(yīng)用的藥物，例如茶堿可以促進胃酸分泌[7]、從而加重GER。臨床上測定慢阻肺患者痰中炎癥因子IL-1β、IL-6、IL-8、TNF-α、GM-CSF的濃度用以反映慢阻肺患者氣道炎癥反應(yīng)[8-10]，研究發(fā)現(xiàn)GER與氣道炎癥反應(yīng)關(guān)系密切。

本研究結(jié)果顯示：B2組患者6月內(nèi)急性加重次數(shù)明顯多于A組、B1組，而B1組與A組之間的差異無統(tǒng)計學(xué)意義?；颊呷虢M時(即出院時)B1、B2組患者GERDQ評分均明顯高于A組，B1組患者2月、4月、6月與入組時比較，GERDQ問卷評分之間的差異均有統(tǒng)計學(xué)意義；而A組、B2組患者2月、4月、6月與入組時比較，GERDQ問卷評分之間的差異無統(tǒng)計學(xué)意義；自2月以后的隨訪期內(nèi)A組、B1組患者GERDQ問卷評分均明顯低于B2組。上述結(jié)果說明：口服奧美拉唑2月后，B1組患者反流癥狀得到有效緩解，而且在6月的隨訪期內(nèi)，慢阻肺急性加重的次數(shù)明顯減少，B1組患者慢阻肺急性加重的次數(shù)與A組患者之間的差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

入組時3組患者CAT評分、FEV1、6分鐘步行距離、痰中IL-1β、IL-6、IL-8、TNF-α、GM-CSF等相關(guān)數(shù)值之間的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(p均>0.05)；入組4月及6月后，B2組與A組、B1組相比較，痰中IL-1β、IL-6、IL-8、TNF-α、GM-CSF等相關(guān)數(shù)值之間的差異均有統(tǒng)計學(xué)意義；6月后B2組與A組、B1組相比較，CAT評分、FEV1、6分鐘步行距離、均有統(tǒng)計學(xué)意義，而A組、B1組相比較，上述指標(biāo)之間的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。上述結(jié)果說明：①B2組患者由于存在胃食管反流，而未接受奧美拉唑治療，在隨訪期內(nèi)患者痰中炎癥指標(biāo)IL-1β、IL-6、IL-8、TNF-α、GM-CSF明顯高于A組及B1組患者，而口服奧美拉唑的B1組患者痰中炎癥指標(biāo)IL-1β、IL-6、IL-8、TNF-α、GM-CSF明顯低于B2組患者、與A組患者差異無統(tǒng)計學(xué)意義，說明奧美拉唑有降低痰液IL-1β、IL-6、IL-8、TNF-α、GM-CSF濃度的作用，與Sasaki等報道結(jié)果類似[11]，但具體機制不詳，有待進一步研究；②B2組患者6月后與A組、B1組相比較，CAT評分、FEV1、6分鐘步行距離差異均有統(tǒng)計學(xué)意義，而A組、B1組相比較，上述指標(biāo)之間的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，一方面說明胃食管反流能加重慢阻肺患者癥狀評分、使肺功能惡化、體力下降、出現(xiàn)CO2潴留，另一方面說明抑酸治療能改善慢阻肺患者癥狀、延緩肺功能惡化及體力下降、有預(yù)防CO2潴留的作用。

綜上所述，對存在胃食管反流的高原地區(qū)慢阻肺患者，口服奧美拉唑能預(yù)防慢阻肺急性加重，可能與奧美拉唑抑制胃酸分泌、減輕胃食管反流、并降低慢阻肺患者痰液IL-1β、IL-6、IL-8、TNF-α、GM-CSF濃度有關(guān)，而且口服奧美拉唑安全性較高。本研究不足之處在于入選病例數(shù)較少，以后可進一步的研究。

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Effect of proton pump inhibitors on patients with chronic obstructive pulmonary disease and gastroesophageal reflux in plateau region

WANGChao-ping,HEZheng-guang,LUOXiao-bin,HUANGXiu-li
DepartmentofRespiration,theCentralHospitalofSuining,Suining,Sichuan629000,China

Objective To investigate the effect of proton pump inhibitors on patients with chronic obstructive pulmonary disease and gastroesophageal reflux in plateau region. Methods The patients with grade C or D stable phase of COPD were divided into two groups: the group A without gastroesophageal reflux (50 cases) and the group B with gastroesophageal reflux (74 cases), and the group B were sub-divided into two groups: the group B1 with omeprazole (36 cases) and the group B2 without omeprazole (38 cases). The 3 groups were followed up 2 months/time, for 3 times. The GERDQ table and COPD assessment test (CAT) questionnaire, pulmonary function test, 6 minutes walk test, and IL-1β, IL-6, IL-8, TNF-α, GM-CSF in sputum were tested at every follow-up. The times of exacerbation in the 6 months follow-up were also recorded. Results In the 6 months follow-up, the times of exacerbation of the group B2 was statistically more than in the group A and group B1 (P<0.05). The GERDQ scores in the group B1 and B2 were significantly higher than in the group A (P<0.05). After 2 months, the GERDQ scores of the group B2 were significantly higher than that of the group A and B1 (P<0.05). After 6 months, the CAT scores, forced expiratory volume at first second (FEV1), 6 minutes walk test, IL-1β, IL-6, IL-8, TNF-α and GM-CSF level of the group B2 showed significance with the group A and B1 (P<0.05). But the group A and the group B1 showed no statistical difference (P>0.05). Conclusion Omeprazole may reduce the times of acute exacerbation of COPD through alleviating gastroesophageal reflux.

omeprazole; gastroesophageal reflux; chronic obstructive pulmonary diseases

10.3969/j.issn.1009-6663.2017.07.027

西寧市科技局資助項目(No 2014-k-13)

629000 四川 遂寧，遂寧市中心醫(yī)院 1.呼吸科(王超平 原工作單位為西寧市第一人民醫(yī)院呼吸內(nèi)科)、2.內(nèi)分泌科

黃秀麗,E-mail:xnhxl2007@tom.com

2016-11-21]