利奈唑胺治療耐多藥肺結(jié)核臨床療效觀察

劉智 楊梁梓 傅佳鵬 劉志超 柯學(xué) 李劍 傅向東 李國保

利奈唑胺治療耐多藥肺結(jié)核臨床療效觀察

劉智 楊梁梓 傅佳鵬 劉志超 柯學(xué) 李劍 傅向東 李國保

目的 觀察利奈唑胺在治療耐多藥肺結(jié)核(MDR-TB)的臨床療效和不良反應(yīng)。方法 將46例耐多藥肺結(jié)核患者隨機(jī)分為治療組22例，對(duì)照組24例； 治療方案：治療組以利奈唑胺為主，聯(lián)合阿米卡星、吡嗪酰胺、丙硫異煙胺、乙胺丁醇、左氧氟沙星，對(duì)照組為阿米卡星、吡嗪酰胺、丙硫異煙胺、乙胺丁醇、左氧氟沙星，所有病例療程均為24個(gè)月。結(jié)果 至療程結(jié)束，治療組治療成功率94.7%，對(duì)照組為66.7%，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；治療組病灶吸收(顯吸+吸收)率為100%，對(duì)照組為71.4%，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；不良反應(yīng)率治療組(78.95%)要高于對(duì)照組(33.33%)，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。結(jié)論 利奈唑胺用于治療耐多藥結(jié)核時(shí)痰菌轉(zhuǎn)陰率高，不良反應(yīng)可控，不失為治療耐多藥結(jié)核的良藥，給廣大耐多藥患者帶來希望。

利奈唑胺；耐多藥肺結(jié)核；臨床療效；不良反應(yīng)

據(jù)世界衛(wèi)生組織2016年結(jié)核病報(bào)告估計(jì)，2015年全球估計(jì)有48萬新發(fā)的耐多藥結(jié)核病病例和10萬耐利福平結(jié)核病病例。2013年開始治療的耐多藥患者，全球平均成功治愈率僅為52%[1]。全球廣大醫(yī)務(wù)工作者們都在不停探索治療耐多藥結(jié)核病的新藥和新方案。有文獻(xiàn)報(bào)道[2-4]，利奈唑胺(LZD)對(duì)支氣管肺泡組織具有良好的滲透性，在治療耐多藥結(jié)核和廣泛耐藥結(jié)核方面取得了一定的臨床效果。

現(xiàn)將2013年1月-2014年12月深圳市第三人民醫(yī)院結(jié)核科收治的46例耐多藥肺結(jié)核患者治療效果匯報(bào)如下。

資料與方法

一、入選標(biāo)準(zhǔn)

① 自愿參加本研究，并簽署知情同意書；② 年齡在18-65歲之間；③ 入選前2月內(nèi)痰結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)陽性，藥敏試驗(yàn)結(jié)果顯示耐多藥,且對(duì)左氧氟沙星及阿米卡星敏感，治療前1周內(nèi)痰涂片找抗酸桿菌陽性；④ 非XDR-TB患者；⑤ 胸片檢查顯示有肺內(nèi)結(jié)核病變；

二、排除標(biāo)準(zhǔn)

① 對(duì)研究藥物或其中任何成份有過敏史者，或不能組成有效方案者；② 目前有嚴(yán)重合并癥(如：呼吸衰竭、心功能不全等)或肝腎功能損害(血清肌酐水平、ALT和/或AST水平大于3倍參考值上限)；③ 有嚴(yán)重心、腦血管疾病者；④ 妊娠期或哺乳期婦女；⑤ HIV抗體檢測(cè)陽性和艾滋病患者。

三、一般資料

按以上標(biāo)準(zhǔn)，選取深圳市第三人民醫(yī)院2012年1月-2014年12月收治的46例耐多藥肺結(jié)核患者，按隨機(jī)數(shù)字表法將患者隨機(jī)納入治療組和對(duì)照組。其中治療組22例，男性14例，女性8例，年齡18-61歲，平均(34.6±3.4)歲。對(duì)照組24例，男15例，女9例，年齡21-63歲，平均(36.8±4.5)歲。

四、治療方案

對(duì)照組: 3 Z Am Lfx Pto E/3 Z Am3Lfx Pto E/18 Z Lfx Pto E。治療組: 3 Z Am3Lfx Pto E LZD/3 Z Am3Lfx Pto E LZD/6Z Lfx Pto E LZD/12Z Lfx Pto E。說明：Z-吡嗪酰胺 Am-阿米卡星 Lfx-左氧氟沙星 Pto-丙硫異煙胺 E-乙胺丁醇，LZD-利奈唑胺，其中阿米卡星頭3個(gè)月每日注射，后三個(gè)月為隔日注射。利奈唑胺選用口服利奈唑胺片劑，劑量根據(jù)WHO推薦[5]為600mg/天，1天1次，如出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，則減量為300mg/天。根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道[6]，利奈唑胺療程定為12個(gè)月。其余藥物，兩組患者均選用同一廠家生產(chǎn)的同一規(guī)格藥物，根據(jù)公斤體重計(jì)算用量。

五、觀察項(xiàng)目

1 療效監(jiān)測(cè)： ①細(xì)菌學(xué)：對(duì)所有患者治療1月、2月、3月、6月、9月、12月、15月、18月、21月、24月時(shí)均進(jìn)行痰涂片找抗酸桿菌及痰結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)檢查。治療6個(gè)月時(shí)，對(duì)痰菌尚未陰轉(zhuǎn)的患者復(fù)查藥敏試驗(yàn)一次。②影像學(xué)：對(duì)所有患者治療1月、2月、3月、6月、9月、12月、15月、18月、21月、24月時(shí)行胸片或CT檢查。

2 安全性監(jiān)測(cè)：①對(duì)全部患者每月至少進(jìn)行1次血、尿常規(guī)(注射期)及肝、腎功能等生化指標(biāo)的檢查；②對(duì)全部患者進(jìn)行不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)；③對(duì)應(yīng)用丙硫異煙胺的患者定期監(jiān)測(cè)TSH；④對(duì)使用注射劑期間的患者定期檢測(cè)聽力；⑤對(duì)使用乙胺丁醇的患者根據(jù)情況定期檢測(cè)視力、視野。

3 療效評(píng)價(jià)：本研究采用痰結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)和影像學(xué)檢查作為耐多藥結(jié)核病療效評(píng)價(jià)的方法和指標(biāo)。(1) 根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道[7]，將影像學(xué)判定標(biāo)準(zhǔn)分為：病灶顯吸：病灶吸收≥1/2原病灶；吸收：病灶吸收，但<1/2原病灶；不變：病灶無明顯變化；惡化：病灶擴(kuò)大或播散；(2) 細(xì)菌學(xué)判定標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)世界衛(wèi)生組織標(biāo)準(zhǔn)，分為治愈、完成治療、失敗、死亡、丟失、不能評(píng)價(jià)六個(gè)等級(jí)[8]：① 治愈：患者完成療程且無治療失敗的證據(jù)，且在強(qiáng)化期結(jié)束后連續(xù)3次或以上痰培養(yǎng)陰性，每次間隔至少30天。② 完成治療：患者完成療程且無治療失敗的證據(jù)，且在強(qiáng)化期結(jié)束后沒有證據(jù)顯示連續(xù)3次或以上痰培養(yǎng)陰性，每次間隔至少30天。③ 失?。夯颊哂捎谝韵略蛐枰K止治療或永久性更改方案(更換2種以上藥物)，包括強(qiáng)化期結(jié)束時(shí)痰菌不能陰轉(zhuǎn)、痰菌陰轉(zhuǎn)后在繼續(xù)期痰菌又復(fù)陽、發(fā)現(xiàn)氟喹諾酮類及注射類藥物耐藥的證據(jù)以及出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)。④ 死亡：患者在治療過程中由于任何原因所致的死亡 。⑤ 丟失：患者未治療或由于任何原因治療中斷連續(xù)2個(gè)月或以上。⑥ 不能評(píng)價(jià)：包括患者轉(zhuǎn)診到其他結(jié)防機(jī)構(gòu)或不知其治療轉(zhuǎn)歸。⑦ 治療成功：包括治愈和完成治療。

4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：兩組療效比較均采用χ2檢驗(yàn)。

結(jié) 果

治療過程中，治療組有1例患者失訪，1例患者因嚴(yán)重不良反應(yīng)退出觀察，對(duì)照組有3例患者失訪，完成全療程患者，治療組有19例，對(duì)照組有21例，均無死亡患者。

一、 兩組治療后痰菌陰轉(zhuǎn)情況

治療組的患者在治療1月、2月、3月、6月、9月、12月、15月、18月、21月、24月時(shí)痰結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)率均要高于治療同期的對(duì)照組患者，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。(見表1)。

表1 兩組治療后痰菌陰轉(zhuǎn)情況

二、兩組治療后治療轉(zhuǎn)歸情況

療程結(jié)束后根據(jù)痰菌陰轉(zhuǎn)情況判定治療成功率(包括治愈和完成治療)，治療組治療成功率94.7%，對(duì)照組為66.7%，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。(見表2)。

表2 治療后兩組治療成功情況對(duì)比

注: χ2=4.9123，P=0.0267<0.05

三、兩組治療后病灶吸收情況

治療組的患者在治療1月、2月、3月、6月、9月、12月、15月、18月、21月、24月時(shí)的病灶吸收(顯吸+吸收)率均要高于治療同期的對(duì)照組患者，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P小于0.05)。(見表3)。

表3 治療后兩組病灶吸收情況對(duì)比

四、兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況

治療過程中兩組患者的主要不良反應(yīng)為藥物性肝損害、胃腸道反應(yīng)及末梢神經(jīng)炎，不良反應(yīng)率治療組(78.95%)要高于對(duì)照組(33.33%)，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，差異主要體現(xiàn)在末梢神經(jīng)炎方面，治療組末梢神經(jīng)炎發(fā)生率遠(yuǎn)高于對(duì)照組，而在藥物性肝炎和胃腸道反應(yīng)發(fā)生率方面兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。(見表4)。

表4 治療后兩組不良反應(yīng)情況對(duì)比

討 論

利奈唑胺在WHO 2016版耐藥結(jié)核病指南中屬于C組藥物(二線核心藥物)[8]，首次將利奈唑胺列入核心藥物，肯定了利奈唑胺在耐藥結(jié)核病治療中的地位和價(jià)值。利奈唑胺是2000年經(jīng)美國食品藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)上市的惡唑烷酮類抗菌藥物，該藥對(duì)耐藥革蘭陽性菌感染有顯著療效[9]。其作用機(jī)制是與細(xì)菌核糖體50S亞單位結(jié)合，抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成[10]。在體外和動(dòng)物研究中對(duì)耐藥結(jié)核分枝桿菌顯示出較好的抑菌活性[11]。大量的國內(nèi)外病例報(bào)道及臨床研究也證實(shí)利奈唑胺用于耐藥結(jié)核病治療的療效良好。

我們的研究發(fā)現(xiàn)，在治療耐多藥結(jié)核時(shí)，含利奈唑胺組在痰菌陰轉(zhuǎn)率、病灶吸收率等方面均要優(yōu)于不含利奈唑胺組，二者之間有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。且利奈唑胺組痰菌陰轉(zhuǎn)快，治療1月時(shí)，接近一半患者痰菌轉(zhuǎn)陰，57.9%患者病灶吸收或顯著吸收，治療6月時(shí)有接近90%患者痰菌轉(zhuǎn)陰，提示含利奈唑胺方案療效極佳，有希望將傳統(tǒng)耐多藥結(jié)核療程由24月縮短至12月。我們的研究也發(fā)現(xiàn)，使用利奈唑胺治療9月時(shí)所有患者的病灶均明顯吸收好轉(zhuǎn)，94.7%患者痰結(jié)核分枝桿菌轉(zhuǎn)陰，而且繼續(xù)使用到12月時(shí)并不能再提高痰菌轉(zhuǎn)陰率，提示可考慮將利奈唑胺的療程縮短至9月，但這些需要經(jīng)過大樣本的研究和長(zhǎng)時(shí)間隨訪觀察來驗(yàn)證。

本研究發(fā)現(xiàn)，利奈唑胺組不良反應(yīng)發(fā)生率要高于不含利奈唑胺組，但利奈唑胺組的不良反應(yīng)主要表現(xiàn)在末梢神經(jīng)炎，19例患者中有7例出現(xiàn)末梢神經(jīng)炎表現(xiàn)，主要為雙下肢麻木，大多數(shù)癥狀較輕，予營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)治療后癥狀緩解，個(gè)別患者癥狀較重，將利奈唑胺減量為300mg/天后，癥狀好轉(zhuǎn)。另有5例患者服利奈唑胺后出現(xiàn)明顯惡心、嘔吐，將利奈唑胺減量為300mg/天后，癥狀好轉(zhuǎn)，完成治療。有1例患者服利奈唑胺后出現(xiàn)明顯惡心、嘔吐，將利奈唑胺減量為300mg/天后，癥狀無好轉(zhuǎn)，不能堅(jiān)持治療而退出觀察。本研究中，未監(jiān)測(cè)到有患者發(fā)生文獻(xiàn)報(bào)道中較為常見的骨髓抑制等血液系統(tǒng)不良反應(yīng)，但不排除觀察樣本量小所致?？傮w來說，雖然利奈唑胺組不良反應(yīng)發(fā)生率要高于不含利奈唑胺組，但大部分不良反應(yīng)較輕，減量后大部分患者癥狀均能緩解，不影響治療。

利奈唑胺用于治療耐多藥結(jié)核病時(shí)痰菌轉(zhuǎn)陰率高，不良反應(yīng)可控，不失為治療耐多藥結(jié)核的良藥，給廣大耐多藥結(jié)核病患者帶來希望。

[1] World Health Organization.Global Tuberculosis Report 2016[R].

Geneva：World Health Organization,2016.

[2] von der Lippe B，Sandven P，Brubakk O．Efficacy and safety of linezolid in multidrug resistant TB (MDR-TB)-a report of ten cases[J]．J Infect，2006,52(2):92-96．

[3] Fortún J,Martín-Dávila P,Navas E，et al．Linezolid for the treatment of multidrug-resistant tuberculosis[J]．J Antimicrob Chemother，2005,56(1):180-185.

[4] Schecter GF，Scott C，True L，et al．Linezolid in the Treatment of Multidrug- Resistant Tuberculosis[J]．Clin Infect Dis，2010，50(1):49-55.

[5] World Health Organization.Companion handbook to the WHO guidelines for the programmatic management of drug-resistant tuberculosis[M].Geneva：World Health Organization,2014.

[6] 王金河,梁建琴,武麗紅.利奈唑胺治療耐多藥結(jié)核病的研究進(jìn)展[J].中國臨床醫(yī)生，2014,42(1)：21-22.

[7] 童維佳，王永慶.阿莫西林/克拉維酸鉀聯(lián)合左氧氟沙星治療耐多藥肺結(jié)核的臨床效果[J].臨床肺科雜志，2015,20(9)：1602-1604.

[8] World Health Organization.WHO treatment guidelines for drug-resistant tuberculosis,2016 update[M].Geneva:World Health Organization,2016.

[9] Leach KL,Brickner SJ,Noe MC,et al.Linezolid, the first oxazolidinone antibacterial agent[J].Ann N Y Acad Sci,2011,1222:49-54.

[10] Sisson TL,Jungbluth GL,Hopkins NK.Age and sex effects on the pharmacokinetics of linezolid[J].Eur J Clin Pharmacol,2002,57(11):793-797.

[11] Ford CW,Hamel JC,Stapert D,et al．Oxazolidinones: new antibacterial agents[J]．Trends Microbiol，1997,5(5)：196-200．

Clinical efficacy of linezolid in treatment of multi-drug resistant pulmonary tuberculosis

LIUZhi,YANGLiang-zi,FUJia-peng,LIUZhi-chao,KEXue,LIJian,FUXiang-dong,LIGuo-bao
theThirdPeople’sHospitalofShenzhen,Shenzhen,Guangdong518112,China

Objective To evaluate the clinical therapeutic effect and adverse reaction of linezolid in treatment of multi-drug resistant pulmonary tuberculosis (MDR-TB) patients. Methods 46 MDR-TB patients were divided randomly into the study group (n=22) and the control group (n=24). The study group was treated with linezolid mainly combined with amikacin, pyrazinamide, protionamide, ethambutol and levofloxacin for 24 months, and the control group was given amikacin, pyrazinamide, protionamide, ethambutol and levofloxacin for 24 months. Results At the end of treatment, the treatment success rate was 66.7% in the control group and 94.7% in the treatment group (P<0.05). Lesions absorption rate (marked absorption and absorption) were 71.1% in the control and 100% in the treatment group (P<0.05). The incidence of adverse reactions was 33.33% in the control group and 78.95% in the treatment group (P<0.01). Conclusion Linezolid will bring more benefits for MDR-TB patients by improving the sputum negative conversion rate, though some slight adverse reaction may unexpected happened but also be prevented.

linezolid; multi-drug resistant pulmonary tuberculosis; clinical therapeutic effect; adverse reaction

10.3969/j.issn.1009-6663.2017.07.003

518112 廣東 深圳，深圳市第三人民醫(yī)院

2017-03-22]