葛根素凍干粉針劑制劑工藝的改進

張宇

（哈爾濱三聯(lián)藥業(yè)股份有限公司）

摘 要：目的：對葛根素凍干粉針劑制劑的工藝改進進行探討。方法：對pH值或者是羥丙基-β-環(huán)糊精飽和比例進行調(diào)節(jié)，讓葛根素凍干粉針劑的物理性質(zhì)達到最佳狀態(tài)。結(jié)果：在葛根素溶液pH值到達7.3以上時，或者羥丙基-β-環(huán)糊精飽和比例在5以上時，粉針劑外觀制成的相對完整，而且溶解性和溶液的穩(wěn)定性比較好。結(jié)論：在葛根素凍干粉針劑制劑工藝中，兩種方法都能夠?qū)⒃却嬖诘娜毕萦枰越鉀Q，可以推廣應(yīng)用。

關(guān)鍵詞：葛根素；制劑；包合；羥丙基-β-環(huán)糊精

在臨床中，葛根素的用途非常廣，只是在凍干粉針劑制劑工藝上還不夠完善，存在一些問題，這使得該藥品的研發(fā)與應(yīng)用受到了嚴重阻礙。葛根素凍干粉針劑在溶解之后的短時間內(nèi)就會有不沉淀漂浮物出現(xiàn)，在凍干后藥柱也會有裂痕出現(xiàn)，在對其用力振蕩之后，其會碎裂，凍干粉復(fù)溶還會有膠化現(xiàn)象出現(xiàn)。要想將葛根素溶解性以及溶液的穩(wěn)定性等問題徹底解決，就要有效采用科學(xué)的制劑工藝對其進行改進，從而讓效果更加滿意。

1 材料與儀器

采用的葛根素粉為河南苑西制藥廠的藥品，批號為050310；羥丙基-β-環(huán)糊精為深圳市優(yōu)普慧實業(yè)發(fā)展公司的藥品，批號為050601。采用的主要儀器是LGJ-1型冷凍干燥機，生產(chǎn)廠家為上海醫(yī)用分析儀器廠；DeLta320型pH計為梅特勒-托利多儀器上海有限公司生產(chǎn)；JY92-2D型超聲波細胞粉碎機為寧波新芝生物科技股份有限公司生產(chǎn)。

2 方法

2.1 系列pH法

（1）制備葛根素-PVP-K12溶液：先取3.0g的葛根素粉，將其放置少量的沸水中溶解，然后再加入6.0g-PVP-K12，充分攪拌溶解后，再用純化水制定60ml溶液，讓葛根素的濃度到50mg/mld為止，并且在臨用之前配置，不能配制過早。

（2）制備葛根素原廠對照液：選取葛根素粉溶解，-PVP-K12作為助溶劑，依據(jù)原廠的配方進行溶液制備，讓葛根素的濃度最終達到50mg/ml，再用2ml的小瓶將其分別裝在7ml的西林瓶中，便于應(yīng)用時更加方便。

（3）pH值改變方法：用階段升高pH值方法，對葛根素溶液的pH值進行改變。選取事先調(diào)配好的葛根素-PVP-K12溶液，將其分成均等的7份，讓每份都為8.5ml。用NaOH溶液對這7份溶液pH值進行調(diào)節(jié)，梯度分別為5.0，6.01，6.71，7.1，7.28，7.5，8.0，再用2ml的小瓶將這些溶液裝置西林瓶中，留于備用，每個pH值梯度的溶液都裝4瓶，然后隨機將溶液進行分組，4個pH值梯度組，7個不同的pH梯度每組各一瓶。

（4）試驗一：將1號pH梯度組的葛根素-PVP-K12溶液取出來，然后取2瓶事先制備好的葛根素原廠對照液，對他們的溶解性以及澄清度進行觀察，然后將其放入4℃額冰箱中過夜，對有無析出以及析出的程度進行觀察，然后再將其他的溶液放置-20℃的冰箱留存10分鐘，取出來夠?qū)τ蔁o析出以及析出程度進行觀察。

（5）試驗二：將2號pH梯度組的葛根素-PVP-K12溶液取出來，然后取2瓶事先制備好的葛根素原廠對照液取出來，將它們放置于-20℃的冰箱中冷凍過夜，第二天取出來后放置室溫下進行融化，對其有無析出以及析出程度進行觀察。

（6）實驗三：將3號、4號pH梯度組的葛根素-PVP-K12溶液取出，和4瓶事先制備好的葛根素原廠對照液進行對照，把藥品放在預(yù)冷狀態(tài)下的冷凍干燥機中進行速凍，然后將預(yù)凍溫度調(diào)至-45℃，并保溫1小時，再將其抽至真空狀態(tài)。在真空狀態(tài)為10pa以下的時候，再加溫升華，升華時樣品的溫度要控制在-28℃以下。在完成主干燥之后要快速升溫，讓樣品的終點溫度保持在28℃，然后進行保溫1小時。在出箱之后用2ml的注射用水對其進行復(fù)溶，一般在常溫下，另一半在4℃的冰箱中，放置30分鐘后對析出程度進行觀察。

2.2 羥丙基-β-環(huán)糊精包合法

（1）分別稱取羥丙基-β-環(huán)糊精0.9g，1.2g，1.5g，1.8g和2.1g，然后放置三角瓶中，再加入注射用水，對其振搖，讓其成為濃度不同的溶液。配置好HP-β-CD溶液中，每份加入葛根素300mg緩慢加入，邊加邊攪拌。使葛根素與HP-β-CD包合，再用純水定容使葛根素在溶液中終濃度為50mg/mL。待葛根素完全溶解后用超聲處理，每工作20s，間歇5s，全程20min。用0.22μm濾膜過濾后分裝十7mL西林瓶中，每瓶2mL，每個包合比例各2瓶。然后冷凍干燥，凍干后觀察成品外觀。

（2）取2.1.2項下配制的葛根素原）對照溶液，用0.22μm濾膜過濾后分裝十7mL西林瓶中，每瓶2mL，分裝后同樣冷凍干燥，作為對照觀察凍干品外觀。

（3）每支西林瓶加入2mL注射用水復(fù)溶后，取半數(shù)配置的溶液，連同2瓶配置的對照溶液置十常溫下，取另一半配置的溶液，連同2瓶配置的對照溶液置-4℃冰箱，分別靜置30min，觀察有無析出及析出程度。

3 結(jié)果

3.1 不同pH值狀態(tài)下的溶解性、穩(wěn)定性及析出情況見表1。

3.2 不同HP-β-CD包合比例的藥品的溶解性、穩(wěn)定性及析出情況見表2。

4 結(jié)論

葛根素是從豆利一植物野葛根中提取的一種單一成分的黃酮苷，具有擴張冠狀動脈、減慢心率、減少心肌耗氧及降低血液黏稠度等作用，臨床療效確切，無毒副作用川，臨床上可用十治療心腦血管疾病及視網(wǎng)膜血管病、眼底病及突發(fā)性耳聾等。但其凍干粉針劑的制劑工藝上還存在溶解穩(wěn)定性差、易析出等問題，嚴重制約了該藥品的研發(fā)和應(yīng)用。目前葛根素凍干粉針劑的制劑工藝多以-PVP-K12為助溶劑，屬十聚乙烯基毗咯烷酮系列，是一種水溶性高分子化合物，具有膠體保護、增溶等性質(zhì)，溶解葛根素后往往在1h內(nèi)就出現(xiàn)霧狀乳光，實際為不沉淀的漂浮物。用高壓乳化機處理葛根素3次，溶解后常溫下外觀可維持24h澄清透明，但在0℃冰箱保存過夜后取出，可見到有不溶漂浮物析出，且凍干后固體塊狀出現(xiàn)裂痕，用力振蕩后易碎裂。用2mL注射用水溶解含100mg葛根素主料的凍干粉，復(fù)溶性良好，但在10-30min后出現(xiàn)膠化現(xiàn)象。

結(jié)束語

通過對葛根素凍干粉針劑制劑工藝的研究，得出在葛根素溶液pH值升高到7.3以上的時候，貨值羥丙基-β-環(huán)糊精同葛根素的包合比例高于5的時候，都能夠讓溶液特別澄清，而且沒有膠東狀物形成。在對其冷凍干燥后，葛根素凍干粉針劑外觀比較完整，在常溫條件下保存過夜也不會有膠化或者析出現(xiàn)象出現(xiàn)，復(fù)溶的溶解穩(wěn)定性以及溶解性都比較好。所以，本文試驗的這兩種方法都能夠有效改進葛根素凍干粉針劑的生產(chǎn)工藝，值得在臨床中推廣應(yīng)用。

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