噻唑類化合物的噻唑環(huán)構(gòu)建方法綜述

馮瑩超，施湘君

（浙江工業(yè)大學(xué)長三角綠色制藥協(xié)同創(chuàng)新中心，浙江杭州310014）

噻唑類化合物的噻唑環(huán)構(gòu)建方法綜述

馮瑩超，施湘君*

（浙江工業(yè)大學(xué)長三角綠色制藥協(xié)同創(chuàng)新中心，浙江杭州310014）

噻唑類化合物的N-雜環(huán)結(jié)構(gòu)，具有獨(dú)特的生物活性，該類化合物廣泛應(yīng)用于醫(yī)藥、農(nóng)藥等領(lǐng)域。綜述了近年來噻唑類化合物噻唑環(huán)構(gòu)建方法，并初步分析了各類方法的優(yōu)缺點(diǎn)。

噻唑類化合物；噻唑環(huán)；構(gòu)建

噻唑類化合物是一類重要的雜環(huán)化合物，其所含的氮原子和硫原子，含豐富電子，易形成氫鍵、與金屬離子配位以及π-π堆積、靜電和疏水作用等多種非共價(jià)鍵相互作用。該類化合物具有良好的生物活性，是重要的藥物或生理活性物質(zhì)，在醫(yī)藥、農(nóng)藥、材料、生物染色劑和人工離子受體領(lǐng)域的應(yīng)用前景很廣闊。目前為止，國內(nèi)外對(duì)噻唑環(huán)構(gòu)建方法的研究中，主要以經(jīng)典Hantzsch法為基礎(chǔ)，在改變底物類型、催化方式、溶劑體系等方面進(jìn)行了一系列探索。本文對(duì)不同底物的噻唑環(huán)構(gòu)建方法進(jìn)行了闡述，以便學(xué)者對(duì)該領(lǐng)域進(jìn)行研究。

1 噻唑環(huán)構(gòu)建方法

1.1傳統(tǒng)Hantzsch法

Hantzsch法是1887年由Hantzsch率先提出，以α-鹵代酮與硫脲為底物反應(yīng)合成噻唑[1]。傳統(tǒng)的Hantzsch法構(gòu)建噻唑環(huán)主要在酸性環(huán)境中，以極性有機(jī)溶劑為反應(yīng)體系在回流溫度下反應(yīng)，產(chǎn)率相對(duì)不是很高[2]。但鑒于該方法簡(jiǎn)單、能引入眾多基團(tuán)，目前應(yīng)用最廣泛（Scheme 1）。

1.2以α-鹵代酮為底物

在傳統(tǒng)的Hantzsch法的基礎(chǔ)上，研究人員針對(duì)酸性體系在后處理過程中對(duì)環(huán)境的污染大，對(duì)反應(yīng)的溶劑體系進(jìn)行改進(jìn)探索。

Scheme 1

1.2.1 非酸性溶劑體系

研究人員嘗試了在中性溶劑體系[3]下合成噻唑類化合物，Jawale等[4]以苯乙酮衍生物，硫代酰胺，NBS在聚乙二醇（PEG-400）溶劑體系中經(jīng)過7 h得到產(chǎn)率為85%～91%的產(chǎn)物（Scheme 2）。

Scheme 2

王書香[5]等人開發(fā)了無溶劑體系，以α-鹵代苯乙酮、硫代酰胺為底物，在100℃的熔融狀態(tài)下經(jīng)過5～10 min反應(yīng)，得到產(chǎn)率為87%～96%的噻唑化合物（Scheme 3）。

Scheme 3

1.2.2 離子液體溶劑體系

離子液體因其結(jié)構(gòu)中某些取代基的不對(duì)稱性使離子不能規(guī)則地堆積成晶體，在室溫或接近室溫下呈現(xiàn)液態(tài)的、完全由陰陽離子所組成的離子化合物。具有溶劑和催化劑的雙重作用，Potewar等[6]經(jīng)試驗(yàn)后用催化效果較好的pKa為0.5的離子液體[bbim]BF4為溶劑體系，以溴代芳香酮與硫代酰胺為底物在室溫下反應(yīng)15 min得到收率達(dá)87%～96%的芳基噻唑（Scheme 4）。

Scheme 4

經(jīng)分析，其可能的機(jī)理（Scheme 5）是離子液體[bbim]BF4的咪唑陽離子起到了Lewis酸或Bronsted酸的性質(zhì)，通過增加碳氧鍵的極性，促進(jìn)親核試劑進(jìn)攻羰基C，從而大大縮短了縮合環(huán)化的時(shí)間。

Scheme 5

1.2.3 固相樹脂法

固相樹脂只需在反應(yīng)結(jié)束后經(jīng)過濾和溶劑沖洗即可分離并純化，Sreejalekshmi等[7]用胺的樹脂先固定硫代酰胺，然后與α-溴代酮反應(yīng)得到產(chǎn)率為88%～92%的噻唑化合物（Scheme 6）。

Scheme 6

1.2.4 固載試劑法

固載酸是具有給出質(zhì)子或接受電子對(duì)能力的固體。屬非均相體系，與產(chǎn)物極易分離、也易被回收利用、可降低對(duì)設(shè)備腐蝕性。

Das等[8]以α-溴代芳基酮和硫代酰胺為底物，雜多酸12-磷鉬酸銨為固載酸，以甲醇為溶劑在室溫下反應(yīng)20 min即可得到92%～98%產(chǎn)率的噻唑衍生物（Scheme 7）。

Scheme 7

以氧化物作為固載試劑[9]，Karade等以SiO2-Cl[10]反應(yīng)得到產(chǎn)率為71%～88%的噻唑類化合物（Scheme 8）。

Scheme 8

Narender等[11]以高分子固載試劑β-環(huán)糊精為介質(zhì)，利用其腔內(nèi)疏水、腔外親水的性質(zhì)，提高疏水性底物分子α-溴代苯乙酮衍生物在水中的溶解度，使其可以水中反應(yīng)。實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步表明：在反應(yīng)時(shí)，β-環(huán)糊精與溴代酮之間有氫鍵形成，起到活化溴代酮作用，縮短了反應(yīng)時(shí)間。（Scheme 9）。

Scheme 9

1.2.5 微波法

Kabalka等[12]利用微波輻射高效性的優(yōu)點(diǎn)，將噻唑合成反應(yīng)時(shí)間縮短至幾分鐘，且能得到產(chǎn)率為87%～99%的產(chǎn)物（Scheme 10）。

Scheme 10

1.3以二羰基化合物為底物

1.3.1 勞森試劑法

Sanz-Cervera等[13]用勞森試劑與二羰基化合物進(jìn)行反應(yīng)，得到噻唑化合物的產(chǎn)率為96%～99%（Scheme 11）。

Scheme 11

1.3.2 P2S5法

Sheldrake等[14]用P2S5為硫試劑在堿性條件下與二羰基化合物反應(yīng)，得到產(chǎn)率為47%～83%的噻唑化合物（Scheme 12）。

Scheme 12

1.4以炔或炔的衍生物為底物

1.4.1 酶法

梅怡嘉[15]用不同蛋白酶催化三組分反應(yīng)，發(fā)現(xiàn)在使用胰蛋白酶時(shí)取得了較好的效果，產(chǎn)率可達(dá)90%（Scheme 13）。

Scheme 13

1.4.2 微波法

Castagnolo等[16]以溴代炔衍生物為底物，與硫代酰胺在130℃的堿性環(huán)境微波反應(yīng)10 min，得到產(chǎn)率為61%～90%的噻唑化合物（Scheme 14）。

Scheme 14

1.4.3 高碘試劑法

Yoshihide等[17]先用高碘試劑與炔反應(yīng)固定，再在室溫下堿性環(huán)境中與過量的硫代酰胺進(jìn)行反應(yīng)，產(chǎn)率為46%～82%（Scheme 15）。

Scheme 15

1.4.4 金屬催化法

Miura等[18]用金屬Cu催化炔烴與MsN3反應(yīng)生成五元環(huán)，然后在金屬Rh的催化下與硫酯反應(yīng)生成噻唑（Scheme 16）。

Scheme 16

1.5以醛為底物的縮合氧化法

Fernandez等[19]與Credico等[20]以醛為底物，與帶巰基的胺的鹽酸鹽進(jìn)行反應(yīng)，然后在二氧化錳的作用下氧化形成噻唑（Scheme 17）。

Scheme 17

1.6以異硫氰酸酯為底物

Scheme 18

異硫氰酸酯位于-N=C=S的C有高度親電性，能與某些親核試劑發(fā)生親核加成反應(yīng)生成相應(yīng)的產(chǎn)物[21]。Al-Hourani等[22]以異硫氰酸酯為底物，與親核試劑反應(yīng)得到噻唑與其異構(gòu)體，而其異構(gòu)體在氘代氯仿中可完全轉(zhuǎn)化成噻唑，產(chǎn)率在19%～95%之間（Scheme 18）。

1.7其他

1.7.1 金屬催化重氮酮

Yadav等[23]用重氮酮與硫脲在80℃的三氟甲磺酸銅的二氯乙烷溶液中反應(yīng)生成芳基噻唑。（Scheme 19）。

Scheme 19

1.7.2 微波催化芳酯法

Qiao等[24]以芳酯，P2S5為底物，在150℃下微波反應(yīng)1 h生成巰基酯，再與甘氨酸衍生物、乙酸酐反應(yīng)形成噻唑（Scheme 20）。

Scheme 20

1.7.3 鈉氫法

Lingaraju等[25]以異氰與二硫代酸酯為底物，在DMF環(huán)境下用鈉氫催化，形成噻唑（Scheme 21）。

Scheme 21

1.7.4 噻唑啉合成法

硫基乙醛二聚體在氨和醛的作用下生成2-烷基噻唑啉，脫氫轉(zhuǎn)化成2-取代噻唑[26]（Scheme 22）。

Scheme 22

1.7.8 α-巰基代酮合成法

α-巰基代酮在酸性條件下，與嘧啶衍生物環(huán)合形成噻唑環(huán)[27]（Scheme 23）。

Scheme 23

2 總結(jié)與展望

自1887年Hantzsch提出Hantzsch法以來，研究人員針對(duì)其酸性溶劑體系的局限性進(jìn)行了多樣化的反應(yīng)溶劑體系的探索，拓寬了溶劑體系，發(fā)現(xiàn)在離子液體、中性甚至堿性環(huán)境中也能合成噻唑的制備；又對(duì)其催化體系進(jìn)行開發(fā)，在微波、固載試劑、固相樹脂等催化條件下不僅縮短了反應(yīng)時(shí)間，還能得到較高產(chǎn)率的噻唑衍生物。各種方法的探索成果為不同底物的適用性拓寬了選擇，為噻唑衍生物的合成提供了實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)。

若能在以后的研究中，綜合不同方法的優(yōu)點(diǎn)，開發(fā)多種方法的聯(lián)合應(yīng)用，則使噻唑化合物的合成更具發(fā)展前景，通過進(jìn)一步的研究和開發(fā)有望應(yīng)用于工業(yè)化生產(chǎn)。

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A Review of Construction for Thiazole Ring in Thiazole Compounds

FENG Ying-chao，SHIXiang-jun*
（Zhejiang University of Technology，Hangzhou，Zhejiang 310014，China）

Thiazole has an N-heterocycle ring，and its derivatives are widely used in pharmaceutical，medicinal and pesticidal fields for unique biological activity.This article outlined several constructions of thiazole compounds and reviewed the advantages and disadvantages of these methods.

thiazole compounds；thiazolering ring；construction

1006-4184（2017）5-0023-05

2017-01-21

馮瑩超（1991-），女，碩士研究生，主要從事藥物及中間體的合成。E-mail：1439585670@qq.com。

*通訊作者：施湘君，E-mail：shixj@zjut.edu.cn。