開心解郁方治療血管性抑郁癥腦機制fMRI初步研究

譚 賽，方繼良，黃世敬，洪 洋，包 巖，張 勇，裴 靜，吳 巍，韓 銘，張 磊，孫夢云

（1.中國中醫(yī)科學院廣安門醫(yī)院中藥研發(fā)中心，放射科，北京10053；2.北京理工大學生命科學院，北京 100081；3.北京師范大學認知神經(jīng)科學與學習國家重點實驗室暨腦與認知科學研究院，北京 100875）

論著

開心解郁方治療血管性抑郁癥腦機制fMRI初步研究

譚 賽1a，方繼良1b，黃世敬1a，洪 洋1b，包 巖1b，張 勇2，裴 靜3，吳 巍1a，韓 銘1b，張 磊1b，孫夢云1a

目的：通過靜息態(tài)fMRI觀察中藥開心解郁方治療血管性抑郁癥（VD）前后患者腦功能的變化，從神經(jīng)元自發(fā)活動初步探究其療效的腦機制。方法：從臨床試驗研究中隨機選取中藥開心解郁方組和西藥鹽酸氟西汀組各7例行fMRI掃描，采用腦功能成像軟件REST處理數(shù)據(jù)，比較2組在治療前后全腦低頻振幅（ALFF）值、局部一致性（ReHo）值的變化。結果：與基線比較，中藥組和西藥組在治療8周后量表漢密爾頓抑郁量表（HAMD）積分均顯著下降（P＜0.01）；2組HAMD量表積分組間比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。與治療前相比，2組ALFF值變化的共同腦區(qū)主要在左側前額葉下回，2組ReHo值變化的共同腦區(qū)主要在頂葉小葉、顳下回。治療8周后，與西藥組相比，中藥組ALFF值降低的腦區(qū)有右側前額葉下回三角部、右側背外側前額葉上回、雙側中央前回，ALFF值升高的腦區(qū)有右側顳下回、右側前楔葉；ReHo值降低的腦區(qū)有右側額中回、左側中央前回，ReHo值升高的腦區(qū)有左側顳上回、左側小腦。結論：開心解郁方具有抗抑郁作用，其臨床療效與鹽酸氟西汀相當。隨著癥狀的改善，部分抑郁癥相關腦區(qū)的腦功能也隨之改變，這可能是藥物抗抑郁療效腦機制之一；中西藥2組治療前后腦功能發(fā)生改變的腦區(qū)不一致，推測可能與開心解郁方和鹽酸氟西汀治療VD作用腦機制不同有關。

開心解郁方；抑郁癥；腦機理；磁共振成像

血管性抑郁癥（vascular depression，VD）是一組 與心腦血管疾病或血管危險因素密切相關的老年期抑郁綜合征［1］。流行病學調(diào)查［2］顯示，50歲以上人群中VD的發(fā)病率高達3.4%。該病具有晚發(fā)性，常伴各種疾病，發(fā)病機制復雜。目前，給予抗抑郁西藥是VD的主要治療手段，但通常該病對此類藥物反應性低、耐受性差，且易出現(xiàn)不良反應。相比之下，中醫(yī)藥治療VD可發(fā)揮其整體調(diào)節(jié)及辨證論治的優(yōu)勢，并在臨床取得較好療效［3］。fMRI研究證實，抑郁癥患者存在腦功能異常改變，經(jīng)抗抑郁治療后（西藥、針灸等）腦功能發(fā)生變化，部分腦區(qū)與抑郁癥狀的變化相關［4-6］。中藥治療VD的腦功能研究尚未見相應報道。本試驗旨在通過fMRI觀察開心解郁方治療VD前后的腦功能變化，從神經(jīng)元自發(fā)活動探究其療效的腦機制，為中藥抗抑郁研究提供新的思路和方法。

1 資料與方法

1.1 研究對象 從2014年9月至2016年2月廣安門醫(yī)院參與“開心解郁方對VD患者腦功能影響臨床研究”試驗的患者中隨機選取中藥組（開心解郁方）和西藥組（氟西汀）各7例行fMRI掃描。中藥組男3例，女4例；年齡53～74歲，平均（67.57±6.24）歲；受教育水平（9.00±2.45）年。西藥組男3例，女4例；年齡56～72歲，平均（66.57±3.78）歲；受教育水平（9.43±2.70）年。2組在性別、年齡、受教育水平上相匹配（P＞0.05）。本研究經(jīng)中國中醫(yī)科學院廣安門醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準。

1.2 納入及排除標準 納入標準：①符合VD的西醫(yī)診斷標準，中醫(yī)辨證屬元氣虧虛、氣血郁滯證型；②年齡50～80歲；③合并腦血管病病史，MRI示無腦梗死或腦出血病灶；④最近1個月內(nèi)未服用抗抑郁類藥物；⑤無吸煙、酗酒史；⑥右利手；⑦自愿參加并簽署知情同意書。

排除標準：①患嚴重神經(jīng)系統(tǒng)疾病或《美國精神病診斷與統(tǒng)計手冊第5版（DSM-5）》中其他精神類疾病；MRI診斷為腦梗死或腦出血者；②有金屬假牙或體內(nèi)有金屬者；③妊娠、哺乳期婦女；④恐懼無法配合完成試驗者；⑤體格檢查、實驗室檢查不適合參加本研究者。

1.3 試驗分組 從參與臨床試驗研究中的2組患者中分別隨機選取7例受試者。中藥組：服用開心解郁方（中國中醫(yī)科學院廣安門醫(yī)院配方顆粒藥房），水沖服，日1劑，早晚分服。藥物組成：人參6 g、柴胡9 g、茯苓9 g、巴戟天9 g、遠志6 g、赤芍9 g、枳實6 g、甘草6 g。西藥組：服用百優(yōu)解（鹽酸氟西汀分散片，禮來蘇州制藥有限公司），1片/d（20 mg/片）。

1.4 方法

1.4.1 臨床癥狀評估 中藥組和西藥組分別在治療前及治療8周后行漢密爾頓抑郁24項量表（24-HAMD）評分。

1.4.2 掃描前準備 檢查前受試者或家屬簽署fMRI知情同意書及MRI檢查問卷，并告知其檢查所需時間、檢查過程等。掃描時患者仰臥，用泡沫墊固定頭部，棉球塞住雙耳，降低噪音干擾，保持清醒安靜，盡量不思考。

1.4.3 儀器與參數(shù) 采用Siemens SKYRA 3.0 T MRI系統(tǒng)，標準20通道頭顱線圈。掃描序列及參數(shù)：①常規(guī)MRI掃描包括軸位T2WI、DWI、T1FLAIR、T2FLAIR、矢狀位T1FLAIR。②結構像掃描參數(shù)：釆用快速梯度回波序列獲得軸位T1WI，掃描層數(shù)192層，TR/TE 2 530 ms/2.98 ms，翻轉(zhuǎn)角7°，F(xiàn)OV 224 mm× 224 mm，矩陣256×256，層厚1.0 mm，層距0.5 mm。③靜息態(tài)fMRI采用梯度回波EPI序列，掃描層數(shù)43層，TR/TE 2 500 ms/30 ms，翻轉(zhuǎn)角90°，矩陣70×70，F(xiàn)OV 210 mm×210 mm，層厚3.0 mm，無間隔。

1.4.4 預處理 用Matlab行REST靜息態(tài)數(shù)據(jù)分析。采用靜息態(tài)fMRI數(shù)據(jù)處理助手對獲得數(shù)據(jù)行預處理，包括層間時間矯正，去掉前4個時間點，排除開始掃描階段機器磁場不穩(wěn)定及受試者適應時間，采用后140個時間點、頭動校正、將旋轉(zhuǎn)移動＜1.5°、平移＜1.5 mm的數(shù)據(jù)行空間標準化，將配準后的圖像以6 mm×6 mm×6 mm全寬半高的高斯核行平滑處理及去線性漂移，帶寬為0.01～0.08 Hz時域帶通濾波。其中在獲取局部一致性（regional hemogeneity，ReHo）值時預處理不做平滑，獲取低頻振幅（amplitude of low-frequency fluctuation，ALFF）值時預處理不做帶通濾波。

1.5 觀察指標 ①比較2組組內(nèi)治療前及治療8周后ALFF值、ReHo值差異腦區(qū)；②比較2組間在治療前及治療8周后ALFF值、ReHo值差異腦區(qū)。

1.6 統(tǒng)計學分析 所有數(shù)據(jù)均采用SPSS 18.0統(tǒng)計軟件進行分析。計量資料服從正態(tài)分布，且滿足方差齊性者采用方差分析，用±s表示。計數(shù)資料采用χ2檢驗。以 P＜0.01為差異有顯著統(tǒng)計學意義，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。使用SPM8軟件，中西藥治療前后ALFF值、ReHo值數(shù)據(jù)比較采用配對樣本t檢驗，組間比較采用獨立樣本t檢驗，后行Alpha Sim多重比較矯正，P＜0.01、體素簇＞20個體素的腦區(qū)為差異有統(tǒng)計學意義的腦區(qū)。校正后的數(shù)據(jù)用Xjview生成結果文件。

2 結果

2.1 2組臨床癥狀比較（表1）①組內(nèi)比較：經(jīng)t檢驗，與基線比較，中藥組和西藥組在治療8周后HAMD分數(shù)均明顯下降（t=6.27，P=0.000；t=10.53，P=0.000）。②組間比較：經(jīng)t檢驗，中藥組和西藥組在治療8周后組間差異無統(tǒng)計學意義（t=0.589，P=0.567）。

表1 2組臨床癥狀比較

2.2 2組治療前后ALFF值差異腦區(qū)

2.2.1 2組組內(nèi)ALFF值差異腦區(qū) 與治療前相比，治療8周后中藥組（7例）在左側前額葉下回眶部（BA11）、左側頂下小葉（BA40）、右側頂葉上邊緣回（BA40）ALFF值升高；西藥組（7例）在右側后扣帶回、右側額中回、左側額下回被蓋部、左側前島葉ALFF值降低（表2，圖1，2）。

表2 2組藥物治療前后ALFF值差異腦區(qū)

圖1 西藥治療后ALFF值變化腦區(qū)。圖為西藥組治療后與治療前進行總體比較的合成圖，圖中紅黃色區(qū)域表示ALFF值降低腦區(qū)（箭頭）：左側前島葉（圖 1a）、左側額下回被蓋部（圖1b）、右側額中回（圖1c）、右側后扣帶回（圖1d）。顏色越淺，表示激活降低強度越高 圖2 中藥組治療后ALFF值變化腦區(qū)。圖為中藥組治療后與治療前進行總體比較的合成圖，圖中紅黃色區(qū)域表示ALFF值升高腦區(qū)（箭頭）：左側前額葉下回眶部（圖2a）、右側頂葉上邊緣回（圖2b）、左側頂下?。▓D2c）葉。顏色越淺，表示激活升高強度越高（L：左；R：右）

2.2.2 2組組間ALFF值比較 治療前，中藥組和西藥組不存在ALFF值差異腦區(qū)。藥物治療8周后，與西藥組相比，中藥組ALFF值降低的腦區(qū)有右側背外側前額葉上回、右側前額葉下回三角部、雙側中央前回；中藥組ALFF值升高的腦區(qū)有右側顳下回、右側前楔葉（表3，圖3）。

2.3 2組治療前后ReHo值差異腦區(qū)

2.3.1 2組組內(nèi)ReHo值差異腦區(qū) 與治療前比較，治療8周后中藥組在右側顳下回梭回、左側頂下小葉、右側顳中回ReHo值升高，在右側小腦ReHo值降低；西藥組在左側顳下回梭回、右側頂下小葉、右側顳上回后部ReHo值降低（表4，圖4，5）。

2.3.2 2組組間ReHo值比較 在治療前，中藥組和西藥組不存在ReHo值差異腦區(qū)。治療8周后，與西藥組相比，中藥組ReHo值降低的腦區(qū)有右側額中回、左側中央前回；中藥組ReHo值升高的腦區(qū)有左側顳上回、左側小腦（表5，圖6）。

表3 治療后2組組間ALFF值比較

圖3 中藥組與西藥組組間ALFF值差異腦區(qū)。圖為2組治療后組間進行總體比較的合成圖，圖中紅黃色區(qū)域表示中藥組與西藥組相比ALFF值降低的腦區(qū)（箭頭）：右側前額葉下回三角部（圖3a）、右側中央前回（圖3b）、左側中央前回（圖3c）、右側背外側前額葉上回（圖3d）；藍綠色區(qū)域表示中藥組與西藥組相比ALFF值升高的腦區(qū)（箭頭）：右側顳下回（圖3e）、右側前楔葉（圖3f）。顏色越深，表示激活升高或降低強度越高（L：左；R：右）

表4 2組治療前后ReHo值差異腦區(qū)

3 討論

3.1 臨床癥狀變化改善 開心解郁方是在王永炎院士提出的“虛氣留滯”理論基礎上，經(jīng)多年臨床經(jīng)驗總結提煉而成，為培元開郁法的代表方劑。課題組前期臨床研究發(fā)現(xiàn)［7］，開心解郁方治療VD臨床療效與西酞普蘭相當，總有效率為88.57%，具有較好的抗抑郁作用。本試驗同樣顯示，經(jīng)開心解郁方治療8周后，HAMD量表積分明顯降低，與西藥對照組（氟西?。┋熜喈敚醪奖砻?，均能改善抑郁狀態(tài)。

3.2 靜息態(tài)腦功能成像顯示藥物干預后的腦效應本研究主要采用ReHo和ALFF分析方法，從神經(jīng)元自發(fā)活動時間同步性及能量強弱的角度探討開心解郁方抗抑郁療效的腦功能機制。結果顯示，中藥組和西藥組雖均能改善抑郁狀態(tài)，但治療前后腦功能發(fā)生改變的區(qū)域各有不同。與治療前相比，中藥組治療8周后腦功能改變區(qū)域主要集中在左側前額葉下回眶部、左側頂下小葉、右側小腦、右側顳葉等腦區(qū)，而西藥組主要集中在左側額下回被蓋部、右側頂下小葉、左側前島葉、雙側顳葉、右側后扣帶回等腦區(qū)。說明中藥開心解郁方和西藥鹽酸氟西汀對腦功能改善的作用靶點不同，提示兩者抗抑郁可能存在不同的腦機制。治療8周后ALFF值和ReHo值組間比較也存在差異腦區(qū)，中藥組較西藥組ALFF值發(fā)生變化的腦區(qū)主要有右側前額葉下回三角部、右側背外側前額葉上回、雙側中央前回，右側顳下回、右側前楔葉等；ReHo值發(fā)生變化的腦區(qū)有右側額中回、左側中央前回、左側顳上回、左側小腦等。提示開心解郁方和鹽酸氟西汀對大腦神經(jīng)元自發(fā)活動的激活強度不同，推測可能與兩者存在不同的抗抑郁腦機制有關。

圖4 中藥組治療后ReHo值變化腦區(qū)。圖為中藥組治療后與治療前進行總體比較的合成圖，圖中藍綠色區(qū)域表示中藥治療后ReHo值降低腦區(qū)（箭頭）：右側小腦（圖 4a）；紅黃色區(qū)域表示中藥治療后ReHo值升高腦區(qū)（箭頭）：右側顳下回梭回（圖 4b）、右側顳中回（圖 4c）、左側頂下小葉（圖4d）。顏色越深，表示激活升高或降低強度越高 圖5西藥組治療后ReHo值變化腦區(qū)。圖為西藥組治療后與治療前進行總體比較的合成圖，圖中紅黃色區(qū)域表示西藥治療后ReHo值降低腦區(qū)（箭頭）：左側顳下回梭回（圖5a）、右側顳上回后部（圖5b）、右側頂下小葉（圖5c）。顏色越淺，表示激活降低強度越高（L：左；R：右）

表5 治療后中藥組與西藥組組間ReHo值比較

圖6 中藥組與西藥組組間ReHo值差異腦區(qū)。為2組治療后組間進行總體比較的合成圖，圖中紅黃色區(qū)域表示中藥組與西藥組相比ReHo值降低的腦區(qū)（箭頭）：右側額中回（圖6a）、左側中央前回（圖6b）；藍綠色區(qū)域表示中藥組與西藥組相比ReHo值升高的腦區(qū)（箭頭）：左側顳上回（圖6c）、左側小腦（圖6d）。顏色越深，表示激活升高或降低強度越高（L：左；R：右）

前額葉與認知加工相關，主要負責行為決策和情緒調(diào)節(jié)［8］，與抑郁癥的發(fā)生密切相關。抑郁癥患者尸體解剖發(fā)現(xiàn)：前額葉體積減小，前額葉背側區(qū)及額葉眶部等腦區(qū)的皮質(zhì)厚度存在降低［9-10］。抑郁癥患者前額葉不僅存在器質(zhì)性改變，腦功能也發(fā)生改變。研究［11］證實，在悲傷情緒刺激下，抑郁癥患者額下回眶部激活顯著降低，其激活水平與HAMD總分呈顯著負相關。本試驗顯示，經(jīng)開心解郁方治療8周后，VD患者左側額下回眶部ALFF值顯著升高，提示開心解郁方可能通過改善額下回眶部神經(jīng)元自發(fā)活動達到抗抑郁作用。治療8周后，中藥組右側前額葉下回三角部、右側背外側前額葉上回ALFF值低于西藥組，提示西藥對改善這些腦區(qū)神經(jīng)元自發(fā)活動作用更強。

后扣帶回及楔前葉是頂葉內(nèi)層皮層重要區(qū)域，兩者位置鄰近，屬于默認網(wǎng)絡腦區(qū)，與自傳體記憶、情緒調(diào)節(jié)有關。本試驗西藥組治療8周后右側后扣帶回ALFF值降低，提示鹽酸氟西汀可降低該腦區(qū)的神經(jīng)元自發(fā)活動。中藥組與西藥組比較，右側楔前葉ALFF值升高更明顯，說明開心解郁方對該腦區(qū)神經(jīng)元自發(fā)活動作用強度更強。

前島葉主要參與負性情感的評價、加工及表達。Peng等［12］發(fā)現(xiàn)與健康對照組相比，抑郁癥患者雙側前腦島灰質(zhì)密度降低。除結構發(fā)生改變外，近幾年研究［13］證實，抑郁癥患者右側島葉的內(nèi)部功能連接降低，方繼良等［5-6］采用電針經(jīng)皮迷走神經(jīng)刺激（tVNS）探討對抑郁癥患者默認網(wǎng)絡功能連接的調(diào)節(jié)機制；結果顯示，與假tVNS組比較，tVNS組HAMD-24量表得分顯著降低，默認網(wǎng)絡與前島葉功能連接降低。文獻［14］報道，島葉與右側額葉功能連接異常可能與抑郁癥患者的臨床癥狀相關。賈愛香等［15］采用ALFF方法對抑郁癥患者行靜息態(tài)腦功能研究發(fā)現(xiàn)，抑郁癥患者右側島葉、海馬、尾狀體的ALFF值明顯低于正常對照組。本試驗發(fā)現(xiàn)，西藥組治療8周后左側前島葉ALFF值降低，提示改善島葉神經(jīng)元自發(fā)活動可能是鹽酸氟西汀抗抑郁機制之一。

小腦除了行為協(xié)調(diào)作用外，在情緒調(diào)節(jié)中也起著重要作用［16］。Peng等［12］發(fā)現(xiàn)，抑郁癥患者小腦灰質(zhì)密度降低。Guo等［17］對抑郁癥患者采用ReHo分析行靜息態(tài)功能研究發(fā)現(xiàn)，小腦的ReHo值顯著降低。本試驗結果顯示，中藥組治療8周后右側小腦ReHo值降低，提示該腦區(qū)可能是VD易復發(fā)的潛在因素。此外，Yue等［18］對16例晚發(fā)性抑郁患者和16例正常對照組行靜息態(tài)功能研究發(fā)現(xiàn)，在左小腦前后葉、左眶額回、右頂葉等腦區(qū)ALFF值發(fā)生改變。進一步相關分析結果表明，這些ALFF異常改變與晚發(fā)性抑郁認知功能障礙有關。本試驗中未發(fā)現(xiàn)小腦ALFF值異常改變，可能與樣本量小有關。

此外，本研究還發(fā)現(xiàn)中藥對顳下回、楔前葉作用更強，楔前葉與情緒認知有關，顳下回與記憶、面部表情相關。西藥對認知、執(zhí)行控制、注意力相關腦區(qū)作用更強。ALFF值及ReHo值的改變情況與VD抑郁程度及各癥狀之間的相關性在本研究中未得出結論，可能與樣本量小有關。在今后的試驗中需擴大樣本量，規(guī)范試驗操作流程，為進一步探索中藥對VD腦功能影響機制提供科學依據(jù)。

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The preliminary study of brain function mechanism of Kai Xin Jie Yu Fang treating vascular depression by using fMRI

TAN Sai，F(xiàn)ANG Jiliang，HUANG Shijing，HONG Yang，BAO Yan，ZHANG Yong，PEI Jing，WU Wei，HAN Ming，ZHANG Lei，SUN Mengyun.Guang’anmen Hospital，China Academy of Chinese Medical Sciences，Beijing，100053，China.

Objectives：To investigate the changes of brain function on vascular depression and explore the brain mechanism of curative effect from neurons spontaneous activity before and after Chinese Medicine Kai Xin Jie Yu Fang treatment by using fMRI.Methods：Fourteen patients with vascular depression from the clinical trial were randomly selected to participate fMRI experiment，7 cases from Chinese Medicine（Kai Xin Jie Yu Fang）group and Western Medicine（Fluoxetine）group separately. The data acquired by fMRI were processed by brain imaging software（REST）.The whole brain ALFF value and ReHo value were compared between two groups before and after treatment.Result：Compared with baseline，the scores of HAMD scale decreased significantly（P＜0.01）in both of Chinese and Western Medicine group after 8Ws treatment，and the difference of the reduced scores between two groups was not significant （P＞0.05）.Compared with pre-treatment，the common brain region in which the ALFF value changed in two groups were mainly concentrated in left inferior frontal gyrus，the common brain region in which the ReHo value changed were mainly concentrated in inferior parietal lobule，inferior temporal gyrus.Compared with Western Medicine group after 8Ws treatment，the brain region that ALFF value decreased in Chinese Medicine group included right dorsal lateral prefrontal cortex，right inferior frontal gyrus and bilateral precentral gyrus；the ALFF value increased regions were right inferior temporal gyrus，right precuneus；the ReHo value decreased regions included right middle frontal gyrus and left precentral gyrus；the ReHo value increased regions included left superior temporal cortex and left cerebellum.Conclusions：Our preliminary study showed Kai Xin Jie Yu Fang had similar effect of antidepressant as Fluoxetine.As the symptoms improved，the brain function in which some brain regions relate to depression was also changed after antidepressant treatment.It was possible that the changes of brain function in these regions were part of the brain mechanism of antidepressant effect.The different changes of the brain function in two groups inferred that the different mechanisms of antidepressant between Kai Xin Jie Yu Fang and Fluoxetine.

Kai Xin Jie Yu Fang；Depression disorder；the Mechanism of brain；Magnetic resonance imaging

2016-06-22）

10.3969/j.issn.1672-0512.2017.03.001

國家自然科學基金（81072801，81273674）；北京市科技計劃（Z141100002214014）；中央級公益性科研院所基本科研業(yè)務費專項（ZZ0708076）。

黃世敬，E-mail：gamhsj@126.com；方繼良，E-mail：fan gmgh@163.com。