抗苗勒氏管激素水平預測卵巢相關疾病價值的研究進展▲

王亞靜 蔣姍珊 龐俏燕 張亞萍

(廣西中醫(yī)藥大學附屬瑞康醫(yī)院婦科，南寧市 530000，電子郵箱：429704814@qq.com)

【提要】 抗苗勒氏管激素是一種糖蛋白二聚體，可以調節(jié)性腺、卵泡發(fā)育等，在女性生理、病理中發(fā)揮重要作用。本文就近年來有關抗苗勒氏管激素預測卵巢相關疾病及輔助生殖預后價值的研究進展進行綜述。

人體卵巢是產生卵子、分泌性激素的器官，而卵子的質量、數量及性激素水平直接影響受孕，故卵巢相關疾病，如多囊卵巢綜合征(polycystic ovary syndrome，PCOS) 、卵巢儲備功能下降、卵巢早衰(premature ovarian failure，POF)等是不孕癥的重要影響因素。不孕癥影響女性的身心健康，甚至影響家庭和睦，給患者帶來極大的困擾和壓力。及時、準確評估卵巢的儲備功能，對卵巢相關疾病進行早期干預，可以提高受孕概率。目前，血清抗苗勒氏管激素(anti-Müllerian hormone,AMH)被認為是反映卵巢儲備功能的理想指標之一，本文就近年來有關AMH在卵巢相關疾病中的預測價值的研究進展進行綜述。

1 AMH的來源

AMH屬于轉化生長因子-β超家族成員之一，其編碼基因位于19號常染色體的p13.3，包含5個外顯子，與其他轉化生長因子-β基因家族成員不同的是，AMH只在性腺中表達。胚胎在性別分化之前，具有雌性和雄性生殖道細胞，分別稱為苗勒管和沃爾夫管，為了建立生殖系統(tǒng)的性別二態(tài)性，胚胎消除了兩個生殖道細胞原始管道中的其中一個，并維持另一個。女性的苗勒管最終分化為成年雌性生殖道，包括輸卵管、子宮、子宮頸和陰道上部等。所以AMH在女性生殖等方面具有重要地位，其對雄性苗勒管的發(fā)育有反向作用[1]?？姑缋帐霞に赜址Q為Müllerian抑制物質[2]。

自胚胎形成后卵泡就自主發(fā)育，至出生后6個月形成始基卵泡，是女性的基本生殖單位，也是卵細胞儲備的唯一形式。AMH對卵泡的發(fā)育有重要作用，隨著卵泡的生長，其分泌也逐漸減少。女性在出生時及絕經后，血清內幾乎檢測不到AMH，但在生育期血清內可檢測到較高水平的AMH，其能夠阻礙原始卵泡的募集，減緩卵泡的消耗[3]，并可刺激促卵泡激素(follicle-stimulating hormone,FSH)的分泌，降低卵泡對FSH的敏感性，以防止卵泡池過早耗竭[4]。AMH幾乎不受月經周期、性腺激素水平等因素的干擾，可較好地反映卵巢儲備功能，故測定血清AMH水平可較準確評價卵巢儲備功能[5]。

2 AMH預測卵巢儲備功能下降疾病的價值

卵巢儲備反映女性的生育潛能及生殖內分泌功能。卵巢儲備功能下降是指卵巢內存留的可募集的卵泡數量減少和(或)卵泡質量下降，并且伴有AMH水平降低、FSH水平升高、竇卵泡數減少等，臨床表現為生育力的下降[6]。POF功能下降的病因主要有子宮內膜異位癥、宮腔或卵巢操作史、POF家族史、放化療病史及不良生活習慣等[7]，但仍有半數以上的患者病因不明，其發(fā)病機制目前尚無統(tǒng)一定論，如果不能及時發(fā)現、及時治療將嚴重影響患者生育力。目前臨床上通過在月經周期第2～3天檢測血清性激素六項來評估卵巢功能，包括FSH、黃體生成激素、雌二醇、孕酮等，或結合檢測抑制素B、卵巢大小及竇卵泡數等。但是以上性激素水平容易受下丘腦-垂體-性腺軸、外源性激素、其他性腺激素以及月經周期的影響，檢測竇卵泡數會受操作者經驗及B超儀的精準度影響，而檢測血清AMH水平無上述條件的限制，且其水平變化較其他指標更早出現，故能較早反映卵巢儲備功能的變化。

2.1 AMH與早發(fā)性卵巢功能不全 早發(fā)性卵巢功能不全(premature ovarian insufficiency,POI)是指女性在40歲以前出現卵巢功能減退，主要表現為月經異常，FSH水平升高(兩次測量時間至少間隔1個月，且FSH>40 U/L)，雌激素水平下降甚至不孕。POI分為三個階段，即隱匿期、生化異常期和臨床異常期，最終可進展為POF，發(fā)病率為1%～5%[6]。目前POI的原因尚未完全明確，可能與遺傳因素、感染、手術、放化療、自身免疫性疾病及不良生活習慣等因素有關[6]。隱匿性原發(fā)性POI的發(fā)病年齡較早，多為30歲以下女性，血清AMH水平小于1.1 ng/mL，故容易被忽視，而后兩個階段的POI患者可被血清性激素六項確診[8]。對于越來越年輕化的POI患者，如何能更早發(fā)現成為婦產科的難題。劉夢娜等[9]發(fā)現，由卵母細胞分泌的生長因子骨形成蛋白15、 生長分化因子9參與卵泡發(fā)育、成熟及排卵，認為骨形成蛋白15、生長分化因子9突變與POI密切相關。但臨床上診斷為POI的患者大多數已經進入生化異常期或臨床異常期，所以骨形成蛋白15、生長分化因子9能否作為早期診斷POI的血清學指標值得進一步研究。有學者認為，對于月經周期尚規(guī)律的年輕患者，可定期監(jiān)測血清AMH水平及其他性激素指標，以評估卵巢儲備功能，及時發(fā)現卵巢功能問題，尤其是母親絕經年齡過早的女性，其卵巢儲備能力下降較快，早期測定血清AMH水平有利于早期發(fā)現POI[10]。

2.2 AMH與POF POF是指女性40歲之前出現閉經，并且血清FSH>40 IU/L和雌激素水平降低，伴有不同程度的圍絕經期癥狀，是POI的終末階段[6]。正常情況下，女性在35歲后卵巢功能開始下降，容易出現情緒低落、煩躁等不良情緒，此后逐漸進入更年期。POF可能與遺傳、手術、情緒、基因等因素有關，但目前臨床上對于POF的發(fā)病機制尚未明確[12]。有研究表明，POF患者伴隨有不同程度的顆粒細胞凋亡，顆粒細胞mRNA表達減少，提示POF可能與AMH基因突變和多態(tài)性有關[11]。有研究證實[13-14]，血清AMH水平在女性青春期達到峰值，此后隨著年齡的增長而逐漸下降，是卵巢功能衰退的敏感指標，且血清AMH水平比其他性激素水平能更早地反映卵巢功能的變化，聯合檢測血清FSH、促黃體生成素、雌二醇水平以及檢測竇卵泡數等對早期診斷POF有較高價值。對育齡期女性尤其是有POF家族史者，建議進行常規(guī)篩查，及早發(fā)現、及早干預，以保護女性健康。

3 AMH與PCOS

PCOS是婦科常見疾病，患病率高達30%[15]，臨床表現為月經量少、閉經、不孕，可伴有多毛、痤瘡、肥胖等。其病因至今尚未闡明，可能是由某些遺傳基因與環(huán)境因素相互作用所致[6]。由于AMH參與調控卵泡的發(fā)育、募集及優(yōu)勢卵泡的選擇等，近年來有學者認為，AMH對于PCOS的診斷具有重要價值[16]。PCOS患者的多囊樣卵泡發(fā)育停留在小竇卵泡期并分泌AMH，所以患者血清AMH水平異常升高(常大于11 ng/mL)，這與患者卵巢的小竇卵泡數量增多、顆粒細胞分泌過多有關[17-18]。有研究顯示，血清AMH水平診斷PCOS的敏感度、特異性較高，因此，建議把檢測血清AMH水平作為診斷PCOS的一項指標[19]。但也有學者的研究結果得出不同結論，認為對不同類型的PCOS患者，用血清AMH水平作為診斷指標并非準確，在非典型雄激素水平增高型的PCOS患者中其診斷敏感性僅為65% ，特異性為 62%。由此可見，將血清AMH水平作為診斷PCOS的指標并非可取，仍需要結合常規(guī)生化指標、B超等[20]。對于PCOS不孕癥患者，AMH對促排卵治療結果有預測價值，當其最佳臨界值為9.49 ng/mL時，預測的敏感性為80%[21]。

4 AMH與輔助生殖技術

很多不孕癥患者需要輔助生殖技術來解決生育問題，然而輔助生殖技術能否獲得成功受多方面因素影響，如子宮情況、內膜厚度、精子和卵子質量等[22]。卵巢過度刺激綜合征是促排卵及行體外受精胚胎移植的嚴重并發(fā)癥之一，其機制尚不明確。在施行輔助生殖技術中，卵巢并發(fā)癥發(fā)生率為10%～20%，患者年齡越大，卵巢并發(fā)癥發(fā)生率越高。有研究表明，卵巢過度刺激綜合征患者血清AMH水平高于正常人群，提示血清、卵泡液中AMH水平升高可能可以作為預測輔助生殖技術后卵巢并發(fā)癥、獲卵數的指標[23-25]。Goswami等[26]發(fā)現，年齡≤35歲的不孕癥患者，行輔助生殖技術后其妊娠結局與血清AMH水平無關，而年齡>35歲的患者，血清AMH水平升高，則臨床妊娠率及活產率也較高，提示在輔助生殖技術中不能把患者年齡或者血清AMH水平作為預測妊娠結局的指標。因此，AMH可作為預測輔助生殖技術后并發(fā)癥發(fā)生、臨床妊娠率、周期取消率的一個指標，如聯合檢測其他性激素水平更有價值。

5 小結及展望

目前我國臨床診斷卵巢相關疾病主要根據血清性激素水平及超聲檢查竇卵泡的數量，但都有其局限性，目前AMH水平已經成為預測卵巢功能的重要指標。在卵巢功能減退疾病中，血清AMH呈低水平表達，甚至檢測不到，而PCOS患者血清AMH水平呈較高表達，從而抑制卵泡募集。在輔助生殖技術方面，AMH水平可以預測卵巢的反應性、妊娠率等。但是AMH僅作為一個血清學指標仍受到不少學者的質疑，仍需要大樣本的實驗研究證明其對卵巢相關疾病的預測價值，AMH水平的測定有望在卵巢相關疾病的診斷中發(fā)揮重要作用。