同型半胱氨酸水平對(duì)晚期孕婦血栓前狀態(tài)標(biāo)志物的影響

汪成麗，張志堅(jiān)，彭濤，李新琳，向彬彬

(重慶市巴南區(qū)人民醫(yī)院產(chǎn)科1、重癥醫(yī)學(xué)科2、檢驗(yàn)科3，重慶401320)

同型半胱氨酸水平對(duì)晚期孕婦血栓前狀態(tài)標(biāo)志物的影響

汪成麗1，張志堅(jiān)2，彭濤1，李新琳1，向彬彬3

(重慶市巴南區(qū)人民醫(yī)院產(chǎn)科1、重癥醫(yī)學(xué)科2、檢驗(yàn)科3，重慶401320)

目的分析同型半胱氨酸(HCY)水平對(duì)晚期孕婦血栓前狀態(tài)(PTS)標(biāo)志物的影響。方法收集2015年1月至2016年7月在巴南區(qū)人民醫(yī)院產(chǎn)科就診的289例晚期孕婦，按照HCY水平分為高HCY水平組(HHCY組：HCY≥15 μmol/L，n=69)和低HCY水平組(LHCY組：HCY<15 μmol/L，n=220)。檢測(cè)兩組晚期孕婦血栓前狀態(tài)標(biāo)志物指標(biāo)，分析HCY水平與血栓前狀態(tài)標(biāo)志物的相關(guān)性。結(jié)果與LHCY組比較，HHCY組晚期孕婦的抗凝血酶Ⅲ(AT-Ⅲ)含量明顯降低[(68.45±12.37)mg/L vs(91.23±9.29)mg/L]；血栓調(diào)節(jié)蛋白(TM)、血小板α顆粒膜蛋白140 (GMP-140)含量明顯升高[TM：(5.38±1.17)ng/mL vs(3.58±1.09)ng/mL；GMP-140：(20.12±6.32)ng/mL vs(15.28± 5.15)ng/mL]，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。兩組晚期孕婦間的D-二聚體(D-dimer)、纖維蛋白原(Fib)、紅細(xì)胞壓積(Hct)比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。相關(guān)性分析結(jié)果顯示，血漿HCY水平與AT-Ⅲ呈負(fù)相關(guān)(r=-0.213，P= 0.018)，與TM呈正相關(guān)(r=0.278，P=0.021)。結(jié)論HCY可能通過(guò)改變晚期孕婦PTS介導(dǎo)對(duì)機(jī)體產(chǎn)生損傷作用。

晚期妊娠；同型半胱氨酸；血栓前狀態(tài)；抗凝血酶；血栓調(diào)節(jié)蛋白；血小板α顆粒膜蛋白140；

血栓前狀態(tài)(prothrombosis state，PTS)又稱血液高凝狀態(tài)，是多種因素引起的止血、凝血和抗凝系統(tǒng)失調(diào)的一種綜合病理過(guò)程，臨床中易致血栓形成的狀態(tài)。同型半胱氨酸(homocysteine，HCY)是一種含硫氨基酸，既往研究已證實(shí)機(jī)體HCY水平異常與心腦血管疾病、自身免疫病、炎癥性疾病及妊娠相關(guān)性疾病均密切相關(guān)[1-3]。妊娠期婦女因機(jī)體內(nèi)激素等一系列變化會(huì)導(dǎo)致諸如凝血活性顯著增強(qiáng)等現(xiàn)象發(fā)生，這也是正常妊娠期的一種生理現(xiàn)象，當(dāng)機(jī)體內(nèi)促凝因子水平的增高、抗凝物質(zhì)水平的降低和纖維蛋白溶解功能低下幾個(gè)因素的相互作用下，妊娠期血液形成高凝狀態(tài)，是血栓及出血性疾病高發(fā)人群。本研究以晚期孕婦為研究對(duì)象，旨在分析HCY水平對(duì)晚期孕婦血PTS標(biāo)志物的影響，為晚期孕婦高凝狀態(tài)形成原因提供新的理論基礎(chǔ)。

1 資料與方法

1.1 一般資料納入2015年3月至2016年3月在本院門(mén)診或住院的晚期孕婦。入組標(biāo)準(zhǔn)：晚期孕婦(孕37～40周)，年齡20～40歲，同意進(jìn)行該研究者。排除標(biāo)準(zhǔn)：肝腎功能異常者；有心腦血管疾病、甲狀腺疾病、腫瘤、出血及血栓性疾病病史者；吸煙、酗酒等嗜好者。最終納入研究289例，其中高HCY水平組(HHCY組，HCY≥15 μmol/L)69例，低HCY水平組(LHCY組，HCY<15 μmol/L)220例。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者均自愿參加本研究，并簽署知情同意書(shū)。

1.2 觀察指標(biāo)與檢測(cè)方法所有參加研究的晚期孕婦均于晨起空腹未服藥的前提下采集靜脈抗凝血標(biāo)本。采用酶循環(huán)法檢測(cè)血清中的HCY含量。微量離心法測(cè)定血細(xì)胞比容(Hct)。酶聯(lián)免疫(ELISA)雙抗體夾心法測(cè)定纖維蛋白原(Fib)、血栓調(diào)節(jié)蛋白(TM)、血小板α顆粒膜蛋白(GMP)-140、D-二聚體(D-Dimer)。免疫比濁法測(cè)定抗凝血酶Ⅲ(AT-Ⅲ)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用SPSS16.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(x-±s)表示，兩獨(dú)立樣本的比較采用t檢驗(yàn)，對(duì)兩個(gè)正態(tài)分布的連續(xù)變量間相關(guān)關(guān)系檢驗(yàn)采用Pearson直線相關(guān)分析，均以P< 0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組晚期孕婦的一般資料、HCY及PTS指標(biāo)比較兩組晚期孕婦的年齡、體質(zhì)量、D-Dimer、Fib、Hct比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；HHCY組晚期孕婦的AT-Ⅲ明顯低于LHCY組，而TM、GMP-140均明顯高于LHCY組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01或P<0.05)，見(jiàn)表1。

表1 兩組晚期孕婦的一般資料、HCY及PTS相關(guān)指標(biāo)比較

表1 兩組晚期孕婦的一般資料、HCY及PTS相關(guān)指標(biāo)比較

組別HHCY組LHCY組t值P值例數(shù)69 220年齡(歲) 24.31±3.75 23.59±3.18 0.387 0.698體質(zhì)量(kg/m2) 23.67±4.14 24.02±3.18 0.978 0.287 AT-Ⅲ(mg/L) 68.45±12.37 91.23±9.29 9.542 0.001 TM(ng/mL) 5.38±1.17 3.58±1.09 2.678 0.018 GMP-140(ng/mL) 20.12±6.32 15.28±5.15 3.219 0.012 D-Dimer(ng/L) 0.41±0.17 0.40±0.15 1.105 0.387 Fib(g/L) 4.12±1.57 4.10±1.59 1.003 0.418 Hct(%) 0.48±0.05 0.47±0.03 1.568 0.075

2.2 HCY與PTS相關(guān)指標(biāo)的相關(guān)性對(duì)納入晚期孕婦HCY與PTS指標(biāo)進(jìn)行Pearson直線相關(guān)分析，結(jié)果顯示：HCY與AT-Ⅲ呈負(fù)相關(guān)(r=-0.213，P=0.018)；HCY與TM呈正相關(guān)(r=0.278，P=0.021)；HCY與GMP-140、D-Dimer、Fib、Hct無(wú)相關(guān)性(rGMP-140=0.064，P=0.578；rD-Dimer=0.044，P=0.756；rFib=-0.149，P=0.179；rHct= 0.080，P=0.443)。

3 討論

婦女在妊娠期間為適應(yīng)妊娠及分娩的需要，機(jī)體各項(xiàng)機(jī)能將出現(xiàn)一系列的適應(yīng)性變化，凝血及纖溶系統(tǒng)的交化是其中重要的體現(xiàn)之一。的凝血因子在妊娠期被各種原因激活，這就使得婦女在妊娠期，特別是在妊娠晚期處于明顯高凝狀態(tài)，這種狀態(tài)被稱為血栓前狀態(tài)(PTS)。PTS對(duì)于減少產(chǎn)婦產(chǎn)后出血風(fēng)險(xiǎn)具有積極意義，是機(jī)體所產(chǎn)生的一種保護(hù)性機(jī)制，但持續(xù)的高凝狀態(tài)也可引起一系列的不良后果，可能增加妊娠高血壓綜合征、胎盤(pán)早剝、胎盤(pán)梗死及深靜脈血栓形成等許多產(chǎn)科并發(fā)癥的發(fā)生，嚴(yán)重者可導(dǎo)致孕產(chǎn)婦和圍產(chǎn)兒的死亡，嚴(yán)重威脅孕產(chǎn)婦的安全[4-6]。因此妊娠期婦女PTS的研究尤其重要，可以為臨床防治妊娠期及圍生期PTS導(dǎo)致的危害提供指導(dǎo)。近年來(lái)各項(xiàng)研究表明妊娠期PTS發(fā)生的機(jī)制涉及眾多方面，如促凝水平增高、抗凝物質(zhì)下降、纖維蛋白溶解減少或凝血因子改變不平衡，同時(shí)還與先天遺傳、后天獲得、免疫失調(diào)、炎癥反應(yīng)及多種缺陷等因素有關(guān)，但仍未完全闡明其發(fā)生機(jī)制，需要研究者們繼續(xù)探尋[7-8]。

HCY是一種含巰基氨基酸，主要來(lái)源于飲食攝取的蛋氨酸，是蛋氨酸和半胱氨酸代謝過(guò)程中重要的中間產(chǎn)物。研究表明HCY有促進(jìn)血液流變學(xué)變化的作用，也是血栓形成的危險(xiǎn)因素之一[9-10]。HCY導(dǎo)致血栓形成的機(jī)制比較復(fù)雜，研究表明HCY能損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞、促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞增殖、增加血小板活性、促進(jìn)炎癥反應(yīng)、導(dǎo)致基因突變[11-12]。故我們可以認(rèn)為HCY是通過(guò)綜合因素促進(jìn)血栓形成，而這些因素中部分與妊娠期PTS的形成有關(guān)，因此HCY可能在妊娠期PTS發(fā)生發(fā)展中也占據(jù)一定的地位。

AT-Ⅲ是機(jī)體中重要的生理性抗凝物質(zhì)之一，其在機(jī)體活性可有效反映抗凝系統(tǒng)的功能狀態(tài)，AT-Ⅲ活性降低，血液抗凝作用明顯減弱。TM是由血管內(nèi)皮細(xì)胞合成的位于血管內(nèi)皮細(xì)胞膜表面的糖蛋白，是凝血活化蛋白所必需的輔助因子，可作為血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷的有效評(píng)估指標(biāo)。GMP-140在是位于血小板α顆粒的糖蛋白，可直接反映血小板的活化程度；D-Dimer及Fib是纖維蛋白的降解產(chǎn)物之一；他們都是反應(yīng)PTS變化的重要參照指標(biāo)。本研究結(jié)果顯示HHCY組晚期孕婦PTS相關(guān)指標(biāo)與LHCY晚期孕婦組比較有顯著差異，主要表現(xiàn)在AT-Ⅲ明顯低于LHCY組；而TM、GMP-140均明顯高于LHCY組。這些結(jié)果表明HHCY晚期孕婦較LHCY晚期孕婦處于更嚴(yán)重的PTS，表明HCY對(duì)晚期孕婦PTS的確有一定的促進(jìn)作用。我們?cè)谘芯恐型ㄟ^(guò)分析整個(gè)晚期孕婦相關(guān)指標(biāo)可以發(fā)現(xiàn)HCY與AT-Ⅲ呈負(fù)相關(guān)，與TM呈正相關(guān)，進(jìn)一步證實(shí)了HCY與PTS存在明確的相關(guān)性，提示HCY可能通過(guò)影響PTS的程度介導(dǎo)對(duì)機(jī)體產(chǎn)生損傷，提示我們不僅要關(guān)注妊娠婦女的PTS狀態(tài)，還要關(guān)注血HCY情況，利于早期判斷并及時(shí)調(diào)整治療。

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Effect of homocysteine level on prethrombotic state markers in late-pregnant women.

WANG Cheng-li1,ZHANG Zhi-jian2,PENG Tao1,LI Xin-lin1,XIANG Bin-bin3.Department of Obstetrics1,Department of Critical Care Medicine2, Department of Clinical laboratory3,Chongqing Ba'nan District People's Hospital,Chongqing 401320,CHINA

ObjectiveTo study the effect of different homocysteine levels on prethrombotic state markers in women in late pregnancy.MethodsFrom Jan.2015 to Jul.2016,289 women in late pregnancy in Chongqing Ba'nan District People's Hospital were selected and divided,according to homocysteine(HCY)level,into high HCY group(HHCY group,HCY≥15 μmol/L,n=69)and low HCY group(LHCY group,HCY<15 μmol/L,n=220).Prethrombotic state markers were detected,and Pearson correlation test was used to analyze the correlation between homocysteine and the laboratory parameters of prethrombotic state.ResultsCompared with LHCY group,the AntithrombinⅢ(AT-Ⅲ),thrombomodulin(TM),Granule membrane protein 140(GMP-140)in HHCY group were(68.45±12.37)mg/L,(5.38± 1.17)ng/mL,(20.12±6.32)ng/mL,as compared with(91.23±9.29)mg/L,(3.58±1.09)ng/mL,(15.28±5.15)ng/mL in the LHCY group(P<0.05).There were no significant differences in D-dimer,Fib,Hct between the two groups(P>0.05). Pearson correlation analysis showed that the level of plasma homocysteine was negatively correlated with AT-Ⅲ(r=-0.213,P=0.018)and was positively correlated with TM(r=0.278,P=0.021).ConclusionHomocysteine damage effect may be mediated through changing the prethrombotic state of women in late pregnancy.

Late pregnancy;Homocysteine;Prethrombotic state;AntithrombinⅢ;Thrombomodulin;Granule membrane protein 140

10.3969/j.issn.1003-6350.2017.10.018

R714.2

A

1003—6350（2017）10—1602—03

2016-11-03)

汪成麗。E-mail：4768587@qq.com