循環(huán)組織型金屬蛋白酶抑制劑4與可溶性E選擇素聯(lián)合檢測(cè)對(duì)慢性心力衰竭病情及預(yù)后的評(píng)估價(jià)值

黃潔 楊海英 王德偉 石惠榮 劉國(guó)紅

064000 唐山市豐潤(rùn)區(qū)人民醫(yī)院心內(nèi)二科

·臨床研究·

循環(huán)組織型金屬蛋白酶抑制劑4與可溶性E選擇素聯(lián)合檢測(cè)對(duì)慢性心力衰竭病情及預(yù)后的評(píng)估價(jià)值

黃潔 楊海英 王德偉 石惠榮 劉國(guó)紅

064000 唐山市豐潤(rùn)區(qū)人民醫(yī)院心內(nèi)二科

目的 評(píng)估動(dòng)態(tài)檢測(cè)循環(huán)組織型金屬蛋白酶抑制劑4(TIMP-4)與可溶性E選擇素(sES)水平對(duì)判斷慢性心力衰竭(CHF)患者的病情及預(yù)后的臨床價(jià)值。方法 選擇我院112例確診CHF患者為研究對(duì)象，根據(jù)紐約心臟病學(xué)會(huì)(NYHA)心功能分級(jí)分為兩組：重度組，42例，NYHA Ⅲ～Ⅳ級(jí)；輕度組，70例，NYHA Ⅰ～Ⅱ級(jí)。分別在臨床治療第1、2、4和6個(gè)月檢測(cè)兩組患者血漿N末端B型利鈉肽原(NT-proBNP)、TIMP-4和sES水平，并進(jìn)行比較。隨訪1年，比較兩組患者的生存率。應(yīng)用多元Logistic回歸分析上述各循環(huán)指標(biāo)與CHF患者1年生存率的相關(guān)性。結(jié)果 在同一時(shí)間點(diǎn)，重度組患者的血漿NT-proBNP與sES水平高于輕度組(均為P<0.05)，而TIMP-4水平較低(均為P<0.05)。隨治療時(shí)間延長(zhǎng)，兩組患者血漿NT-proBNP與sES均逐漸降低，而TIMP-4水平逐漸升高(均為P<0.05)。隨訪1年，重度組的生存率顯著低于輕度組(χ2=10.536，P=0.036)。多元Logistic回歸分析顯示，NT-proBNP與sES為CHF的正相關(guān)因素(β=0.595，P=0.026；β=0.788，P=0.016)，而TIMP-4為CHF的負(fù)相關(guān)因素(β=-0.697，P=0.038)。 結(jié)論 血漿TIMP-4與sES聯(lián)合動(dòng)態(tài)檢測(cè)對(duì)評(píng)估慢性心力衰竭的嚴(yán)重程度和預(yù)測(cè)預(yù)后有一定的臨床價(jià)值。

心力衰竭； 組織型金屬蛋白酶抑制劑4； 可溶性E選擇素； 預(yù)后

隨著我國(guó)快速進(jìn)入老齡化社會(huì)，慢性心力衰竭(chronic heart failure，CHF)的發(fā)病率逐年增加，CHF的病死率也居高不下，已成為我國(guó)重大衛(wèi)生問(wèn)題[1]。盡管目前CHF臨床治療已取得很大進(jìn)步，但治療原則仍是早期診斷、早期干預(yù)[2]。既有的B型利鈉肽(BNP)或 N末端B型利鈉肽原(NT-proBNP)等標(biāo)記物，對(duì)判斷CHF患者病情及預(yù)后的臨床價(jià)值仍不盡滿意，因此臨床研究一直找尋一種或幾種能早期診斷、準(zhǔn)確判斷CHF病情及預(yù)后的最佳指標(biāo)，以指導(dǎo)臨床確定治療方案。CHF的發(fā)病及進(jìn)展主要與心肌重構(gòu)和神經(jīng)內(nèi)分泌激活相關(guān)[3]。因此，近年來(lái)組織型金屬蛋白酶抑制劑4(tissue inhibitor of matrix metalloproteinase-4，TIMP-4)及可溶性E選擇素(soluble E-selectin，sES)開(kāi)始受到臨床關(guān)注，不過(guò)目前尚未見(jiàn)TIMP-4及sES水平與CHF預(yù)后相關(guān)性的報(bào)道，因此本研究試圖對(duì)其相關(guān)性進(jìn)行評(píng)價(jià)，以期為進(jìn)一步改善CHF預(yù)后提供相關(guān)依據(jù)。

1 對(duì)象和方法

1.1 研究對(duì)象

選取2014年9月至2015年9月我院確診為CHF的住院患者112例作為研究對(duì)象，其中男性62例，女性50例，年齡57～66歲，平均(61.4±4.6)歲，均簽署知情同意書(shū)，本研究通過(guò)我院倫理委員會(huì)審核。入選標(biāo)準(zhǔn)：(1)CHF診斷均符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病分會(huì)慢性心力衰竭的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]，且分級(jí)依據(jù)紐約心臟病學(xué)會(huì)(NYHA)心功能分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)；(2)射血分?jǐn)?shù)小于50%；(3)年齡18～70歲；(4)能堅(jiān)持隨訪，臨床資料完善。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)罹患心肌炎、肥厚型心肌病、主動(dòng)脈瘤、急性心原性休克、心臟壓塞等嚴(yán)重疾??；(2)有腦、肺、肝、腎等嚴(yán)重臟器功能不全；(3)有嚴(yán)重糖尿病并發(fā)癥。

1.2 研究分組

所有研究對(duì)象根據(jù)NYHA心功能分級(jí)分為：重度組，42例，NYHAⅢ～Ⅳ級(jí)，左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)為18.5%±4.6%；輕度組，70例，NYHAⅠ～Ⅱ級(jí)，LVEF為42.1%±6.2%。兩組研究對(duì)象在年齡、性別、體質(zhì)指數(shù)及既往內(nèi)科疾病史等方面差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均為P>0.05)，見(jiàn)表1。

1.3 炎癥因子指標(biāo)檢測(cè)

兩組患者分別于治療后的第1、2、4和6個(gè)月清晨空腹抽取4 ml肘靜脈血，予以3 000 r/min速度離心10 min分離血漿，置于-80℃冰箱備檢。采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)檢測(cè)血漿樣本中NT-proBNP、TIMP-4和sES濃度，其中NT-proBNP、TIMP-4測(cè)定試劑盒購(gòu)自上海拜力生物科技有限公司；sES測(cè)定試劑盒購(gòu)自?shī)W地利Bender-Medsystems公司。

表1 兩組患者一般情況比較

1.4 生化指標(biāo)檢測(cè)

每位患者在住院期間均于清晨空腹抽取2 ml肘靜脈血，置于試管中靜置分離血清，送我院中心實(shí)驗(yàn)室采用全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)空腹血糖(FBG)、總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)及肝腎功能。

1.5 預(yù)后指標(biāo)

本研究患者出院后均接受隨訪1年，隨訪間隔2個(gè)月，隨訪終點(diǎn)為患者達(dá)到出院后1年時(shí)間或因各種原因死亡，記錄兩組患者的生存率。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組一般觀察指標(biāo)及生化指標(biāo)比較

兩組比較，BMI、FBG、TG、TC、LDL-C、HDL-C、Cr和Alb差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均為P>0.05)，見(jiàn)表2。

2.2 兩組臨床研究指標(biāo)動(dòng)態(tài)水平比較

在同一時(shí)間點(diǎn)重度組患者的血漿NT-proBNP和sES水平均高于輕度組(均為P<0.05)，而TIMP-4水平較低(均為P<0.05)。隨治療時(shí)間延長(zhǎng)，兩組患者血漿NT-proBNP和sES均逐漸降低，而TIMP-4水平逐漸升高(均為P<0.05)，見(jiàn)表3。

2.3 兩組CHF隨訪情況及生存率比較

隨訪1年，112例研究對(duì)象均達(dá)到隨訪終點(diǎn)，隨訪率為100%，其中死亡病例23例，主要死亡原因?yàn)椋杭毙孕牧λソ?9例)、急性心肌梗死(7例)、心原性猝死(4例)、多器官功能衰竭(3例)。重度組的生存率顯著低于輕度組[66.67%(28/42)比87.14%(61/70)，χ2=10.536，P=0.036]。

2.4 多元Logistic回歸分析

以CHF生存率為應(yīng)變量，將上述年齡、NT-proBNP、TIMP-4和sES作為自變量，采用全模型多元Logistic回歸分析，結(jié)果顯示NT-proBNP和sES為CHF的正相關(guān)因素(β=0.595，P=0.026；β=0.788，P=0.016)，而TIMP-4為CHF的負(fù)相關(guān)因素(β=-0.697，P=0.038)，見(jiàn)表4。

3 討論

CHF是臨床上常見(jiàn)的內(nèi)科疾病，對(duì)醫(yī)療衛(wèi)生和社會(huì)經(jīng)濟(jì)發(fā)展產(chǎn)生重要影響。盡管CHF治療措施不斷改善，患者存活率得到不斷提高，但臨床流行病學(xué)統(tǒng)計(jì)顯示，CHF患者5年期死亡率高達(dá)50%，10年期死亡率接近90%，因此加強(qiáng)對(duì)CHF的早期預(yù)測(cè)，早發(fā)現(xiàn)、早干預(yù)，并根據(jù)CHF預(yù)后情況予以進(jìn)一步治療具有重要的臨床價(jià)值[5]。目前臨床判斷CHF的病情及預(yù)后多依據(jù)超聲心動(dòng)圖檢測(cè)的LVEF以及BNP或NT-proBNP等血清標(biāo)記物[6]，臨床實(shí)踐顯示這些方法均存在一定的局限性，限制了對(duì)CHF早期診斷和早期預(yù)后判斷的準(zhǔn)確性，因此尋找適宜的循環(huán)濃度穩(wěn)定且具有較高特異性和靈敏度的標(biāo)志物，為CHF早期診斷、準(zhǔn)確判斷預(yù)后提供依據(jù)，成為了臨床研究熱點(diǎn)問(wèn)題[7]。

心肌重構(gòu)是導(dǎo)致CHF發(fā)生發(fā)展的基本機(jī)制，而心肌重構(gòu)的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)是心肌細(xì)胞和細(xì)胞外基質(zhì)(extracellular matrix，ECM)的變化，因此與ECM代謝相關(guān)的因子與CHF病情及預(yù)后具有較好的相關(guān)

表2 兩組一般觀察指標(biāo)及生化指標(biāo)比較±s)

注：BMI：體質(zhì)指數(shù)；FBG：空腹血糖；TC：總膽固醇；TG：三酰甘油；LDL-C：低密度脂蛋白膽固醇；HDL-C：高密度脂蛋白膽固醇；Cr：肌酐；Alb：白蛋白性。sES由內(nèi)皮細(xì)胞分泌至膜表面并釋放進(jìn)入循環(huán)，其生理學(xué)功能為介導(dǎo)中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞及血小板等與內(nèi)皮細(xì)胞的粘附過(guò)程，目前認(rèn)為其循環(huán)濃度增加能有效反映心肌損傷和心功能惡化程度[3，8]。研究顯示，sES能敏感地反映CHF合并糖尿病患者的死亡率，同時(shí)sES也是急性心力衰竭和慢性心力衰竭預(yù)后的預(yù)測(cè)因子[9]。基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase，MMP)-9可以降解ECM成分，而TIMP-4是MMP-9主要的特異抑制劑，能有效抑制MMP-9作用，從而抑制心肌細(xì)胞外基質(zhì)降解速率，抑制心室重構(gòu)。研究顯示，心肌組織中TIMP-4的低表達(dá)在不同心肌病引起的心力衰竭心室重構(gòu)分子機(jī)制中可能發(fā)揮重要作用，且TIMP-4的降低水平與心室重構(gòu)的程度呈正相關(guān)[10]。盡管越來(lái)越多的研究提示TIMP-4和sES在CHF患者發(fā)病中具有重要地位，但既往研究多針對(duì)發(fā)病機(jī)制進(jìn)行研究，兩種指標(biāo)循環(huán)水平的動(dòng)態(tài)變化與CHF病情及預(yù)后的相關(guān)程度尚未見(jiàn)報(bào)道，因此本研究進(jìn)行了探討分析。

表3 兩組臨床研究指標(biāo)動(dòng)態(tài)水平比較±s，ng/L)

注：與輕度組比較，aP<0.05

表4 多元Logistic回歸分析

本研究結(jié)果顯示，兩組患者的一般觀察指標(biāo)，包括BMI、FBG、TG、TC、LDL-C、HDL-C、Cr和Alb等指標(biāo)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明本研究的分組對(duì)象基線水平不存在顯著差異，研究系統(tǒng)誤差控制較好。在各個(gè)時(shí)間點(diǎn)，重度組患者的血漿NT-proBNP和sES水平均高于輕度組，而TIMP-4水平則較低，這表明血漿NT-proBNP、sES和TIMP-4水平與患者病情密切相關(guān)，通過(guò)檢測(cè)血漿sES和TIMP-4水平能有效評(píng)估CHF患者的病情程度。同時(shí)隨治療時(shí)間延長(zhǎng)，兩組患者得到有效治療，使得兩組患者的血漿NT-proBNP和sES水平均逐漸降低，而TIMP-4水平逐漸升高，這也進(jìn)一步證實(shí)了上述指標(biāo)與患者病情具有較好的相關(guān)性，并且其動(dòng)態(tài)變化能提示CHF的發(fā)展進(jìn)程，對(duì)于治療方案修訂具有較好的臨床指導(dǎo)價(jià)值。進(jìn)一步應(yīng)用全模型多元Logistic回歸分析方法顯示，NT-proBNP和sES為CHF的正相關(guān)因素，而TIMP-4為CHF的負(fù)相關(guān)因素，因此提示對(duì)CHF患者動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)sES和TIMP-4能對(duì)CHF患者預(yù)后，尤其是生存情況進(jìn)行有效評(píng)估。

綜上，本研究提示血漿TIMP-4和sES水平的動(dòng)態(tài)變化能在一定程度上反映CHF的程度，對(duì)預(yù)后結(jié)局判斷有預(yù)測(cè)價(jià)值。然而本研究的樣本量較少，因此研究結(jié)論仍需要大樣本多中心的臨床研究進(jìn)一步證實(shí)。

利益沖突：無(wú)

[1] 顧東風(fēng),黃光勇,何江,等. 中國(guó)心力衰竭流行病學(xué)調(diào)查及其患病率 [J]. 中華心血管病雜志,2003,31(1): 3-6. DOI: 10.3760/j:issn:0253-3758.2003.01.002.

Gu DF,Huang GY,He J,et al. Investigation of prevalence and distributing feature of chronic heart failure in Chinese adult population [J]. Chinese Journal of Cardiology,2003,31(1): 3-6. DOI: 10.3760/j:issn:0253-3758.2003.01.002.

[2] 鄭剛. 影響兩型心力衰竭發(fā)病和預(yù)后的危險(xiǎn)因素[J]. 中國(guó)心血管雜志,2016,21(3): 2-6. DOI: 10.3969/j.issn.1007-5410.2016.03.002.

Zheng G. Risk factors of pathogeny and prognosis of heart failure with preserved or reduced left ventricular ejection fraction [J]. Chin J Cardiovasc Med,2016,21(3): 2-6. DOI: 10.3969/j.issn.1007-5410.2016.03.002.

[3] Mpe MT,Klug EQ,Silwa KS,et al. Heart Failure Society of South Africa (HeFSSA) perspective on the European Society of Cardiology (ESC) 2012 chronic heart failure guideline [J]. S Afr Med J,2013,103(9 Suppl 2): 660-667. DOI: 10.7196/samj.7319.

[4] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病分會(huì),中華心血管病雜志編輯委員會(huì). 慢性心力衰竭診斷治療指南[J].中華心血管病雜志,2007,35(12): 1076-1095. DOI: 10.3760/j.issn:0253-3758.2007.12.002.

Chinese Society of Cardiology of Chinese Medical Association,Editorial Board of Chinese Journal of Cardiology. Guidelines for the diagnosis and management of chronic heart failure [J]. Chinese Journal of Cardiology,2007,35(12): 1076-1095. DOI: 10.3760/j.issn:0253-3758.2007.12.002.

[5] Lowrie R,Johansson L,Forsyth P,et al. Experiences of a community pharmacy service to support adherence and self-management inchronic heart failure [J]. Int J Clin Pharm,2014,36(1): 154-162. DOI: 10.1007/s11096-013-9889-2.

[6] 劉暢,鞠晨暉,高傳玉,等. 舒張性心力衰竭患者血清T3與LVEDP相關(guān)性及對(duì)預(yù)后的影響[J]. 中國(guó)心血管雜志,2016,21(1): 32-35. DOI :10.3969/j.issn.1007-5410.2016.01.009.

Liu C,Ju CH,Gao CY,et al. Association of serum triiodothyronine with left ventricular end diastolic pressure in diastolic heart failure patients and its prognosis [J]. Chin J Cardiovasc Med,2016,21(1): 32-35. DOI : 10.3969/j.issn.1007-5410.2016.01.009.

[7] Miccoli P,Torregrossa L,Borrelli N,et al. E-selectin expression and BRAF status in papillary thyroid carcinomas: Correlation with clinicopathologic features [J]. Surgery,2014,156(6): 1550-1557; discussion 1557-1558. DOI: 10.1016/j.surg.2014.08.049.

[8] Czúcz J,Cervenak L,F?rhécz Z,et al. Serum soluble E-selectin and NT-proBNP levels additively predict mortality in diabetic patients with chronic heart failure [J]. Clin Res Cardiol,2011,100(7): 587-594. DOI: 10.1007/s00392-011-0283-6.

[9] Frohnert BI,Jacobs DR Jr,Steinberger J,et al. Relation between serum free fatty acids and adiposity，insulin resistance,and cardiovascular risk factors from adolescence to adulthood [J]. Diabetes,2013,62(9): 3163-3169. DOI: 10.2337/db12-1122.

[10] Huber AH,Kampf JP,Kwan T,et al. Usefulness of serum unbound free fatty acid levels to predict death early in patients with ST-segment elevation myocardial infarction (from the Thrombolysis In Myocardial Infarction [TIMI] Ⅱ trial) [J]. Am J Cardiol,2014,113(2): 279-284. DOI: 10.1016/j.amjcard.2013.08.057.

(本文編輯：譚瀟)

Prognostic value of the combination of TIMP-4 and sES in patients with chronic heart failure

Huangjie，YangHaiying，WangDewei，ShiHuirong，LiuGuohong

SecondaryCardiovascularDepartment，thePeople′sHospitalofFengrunDistrict，Tangshan064000，China

Correspondingauthor：HuangJie，Email：litong.06@163.com

Objective To evaluate the prognostic value of the dynamic variation of plasma levels of tissue-type metalloproteinase inhibitor 4(TIMP-4)and soluble E-selectin(sES)in patients with chronic heart failure(CHF). Methods The 112 CHF patients were enrolled and divided into two groups according to New York Heart Association(NYHA)classification.There were 42 cases in severe group with NYHA level Ⅲ-Ⅳ and 70 cases in mild group with NYHA level Ⅰ-Ⅱ.The plasma levels of NT-proBNP，TIMP-4 and sES were tested and compared at 1st，2rd，4th，6th month post-therapy respectively.Survival rates were compared atone year post-therapy follow-up.Logistic analysis was used to analyzing the relationship between survival rate and the levels of above markers. Results Compared with mild group，the plasma levels of NT-proBNP and sES in severe group was higher(allP<0.05)，but the plasma level of TIMP-4 was lower(P<0.05).With the prolonged treatment time，the plasma levels of NT-proBNP and sES both decreased in two groups(allP<0.05)，but TIMP-4 increased in two groups.One year follow-up data showed the survival rates in severe group were lower than mild group(χ2=10.536，P=0.036).MultivariantLogisticanalysis showed that NT-proBNP and sES levels were positively correlated with survival rate of CHF(β=0.595，P=0.026；β=0.788，P=0.016)，while TIMP-4 level was negatively correlated factor to the survival rate of CHF(β=-0.697，P=0.038). Conclusions Serum TIMP-4 and sES levels have some prognostic value for evaluation of degree of CHF.

Heart failure； Tissue inhibitor of matrix metalloproteinase-4； Soluble E-selectin； Prognosis

黃潔，電子信箱：litong.06@163.com

10.3969/j.issn.1007-5410.2017.02.010

2016-11-04)