晚期結(jié)直腸癌患者5-Fu AUC理想?yún)^(qū)間值的研究

楊東海

(邢臺醫(yī)學(xué)高等?？茖W(xué)校第二附屬醫(yī)院普外科，河北邢臺 054000)

晚期結(jié)直腸癌患者5-Fu AUC理想?yún)^(qū)間值的研究

楊東海

(邢臺醫(yī)學(xué)高等?？茖W(xué)校第二附屬醫(yī)院普外科，河北邢臺 054000)

目的 探討基于mFOLFOX6化療方案晚期結(jié)直腸癌(CRC)患者外周靜脈血5-氟尿嘧啶(5-Fu)血藥濃度-時間曲線下面積(AUC)的理想?yún)^(qū)間值。方法 將接受mFOLFOX6化療方案治療的120例CRC患者按AUC計算結(jié)果分成兩組：AUC≤20 mg·h·L-1組與AUC>20 mg·h·L-1組，比較兩組療效及不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果 AUC>20 mg·h·L-1組的客觀緩解率為59.7%，顯著高于AUC≤20 mg·h·L-1組的31.3%，組間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=9.349 3,P=0.003 8)；AUC>25 mg·h·L-1組患者其Ⅰ～Ⅱ度與Ⅲ～Ⅳ度骨髓抑制發(fā)生率均顯著高于AUC≤25 mg·h·L-1組，同時Ⅲ～Ⅳ度腹瀉與Ⅲ～Ⅳ度口腔黏膜炎發(fā)生率也顯著高于AUC≤25 mg·h·L-1組，以上數(shù)據(jù)的組間比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。結(jié)論 20～25 mg·h·L-1可能為接受mFOLFOX6化療方案治療晚期CRC患者外周靜脈血5-FU AUC的理想?yún)^(qū)間值。

結(jié)腸腫瘤；直腸腫瘤；化療

結(jié)直腸癌(colorectal cancer,CRC)是全球范圍內(nèi)的第2高發(fā)惡性腫瘤，其年均新增病例已超過100萬例，占全部惡性腫瘤的9.4%。最新統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，CRC在我國發(fā)病率的年遞增速度大概為2.4%，已上升至癌癥疾病譜第3位[1]。外科手術(shù)是臨床首選的CRC治療途徑，但有20%～30%的患者在初診時已為晚期，難以通過手術(shù)達(dá)到根治目的，對此類患者，化療則成為其主要治療手段[2]。雖然應(yīng)用于晚期CRC化療的藥物種類在增多，但普遍認(rèn)為氟尿嘧啶仍是此疾病領(lǐng)域的基石性藥物，5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil,5-FU)應(yīng)用于臨床已將近50年之久[3]。相關(guān)研究表明，目前臨床所應(yīng)用的5-FU給藥劑量在很大部分患者中并不能實(shí)現(xiàn)理想的血藥濃度，其中偏低者達(dá)40%～60%，偏高者為10%～20%。而國外的新研究則初步揭示了5-FU藥物動力學(xué)參數(shù)穩(wěn)態(tài)血藥濃度(concentration at steady state,Css)-時間曲線下面積(area under the curve,AUC)與臨床療效及不良反應(yīng)之間的關(guān)系，并認(rèn)為基于AUC檢測進(jìn)行個體化5-FU劑量調(diào)整對提高藥物療效及控制不良反應(yīng)有益[4]。為驗(yàn)證上述結(jié)論，本研究對在本院接受mFOLFOX6化療方案治療的晚期CRC患者AUC與近期療效及不良反應(yīng)的相關(guān)性進(jìn)行了考察，并確定出AUC的理想?yún)^(qū)間值，繼而為規(guī)范臨床5-FU給藥劑量調(diào)整方案提供理論參考，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取于2011年10月至2016年3月在本院接受mFOLFOX6化療方案治療的晚期CRC患者120例作為研究對象，包括男73例，女47例；年齡23～81歲，平均(58.4±12.7)歲；參考美國腫瘤綜合協(xié)作網(wǎng)《臨床腫瘤治療指南》，Ⅲb期64例，Ⅳ期56例；其中有15例患者有既往化療史，但所有患者在本次治療前1個月內(nèi)均未接受過其他任何抗腫瘤藥物治療。本研究獲得本院倫理委員會批準(zhǔn)且有獲得所有受試者知情并簽署知情同意書。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)經(jīng)病理檢查證實(shí)為晚期CRC者；(2)醫(yī)學(xué)影像檢查提示至少包含有1個可測量病灶，且發(fā)現(xiàn)有不可切除的轉(zhuǎn)移灶；(3)預(yù)計存活時間不低于3個月；(4)本次治療前經(jīng)實(shí)驗(yàn)室檢查具備相對理想的骨髓功能、肝功能(總膽紅素1.5倍正常值上限，堿性磷酸酶3.0倍正常值上限，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶和天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶小于或等于3.0倍正常值上限)及腎功能(肌酐小于或等于135 μmol/L)；(5)WHO體能狀態(tài)評分小于或等于2分。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)已發(fā)生有中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移者；(2)合并有除CRC以外的其他原發(fā)性腫瘤者；(3)合并腸梗阻者。

1.2 方法

1.2.1 化療方法 120例患者全部接受mFOLFOX6化療方案治療，具體方法為：每個化療周期第1天，奧沙利鉑(浙江海正藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20093487，規(guī)格50 mg/s)持續(xù)靜脈滴注，85 mg/m2，滴注時間2 h；亞葉酸鈣(國藥一心制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20053382，規(guī)格100 mg/s)持續(xù)靜脈滴注，400 mg/m2，滴注時間2 h；5-FU(上海旭東海普藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H31020593，規(guī)格10 mL：0.25 g)靜脈推注，400 mg/m2。在完成5-FU靜脈推注后再以2 400 mg/m2持續(xù)靜脈泵注，持續(xù)泵注時間(TCI)為46 h。既定每個化療周期的時間為2周。

1.2.2 5-FU血藥濃度檢測與AUC值計算 于第1個化療周期內(nèi)取5-FU靜脈泵注13～30 h時間段，采集每位患者外周靜脈血2 mL行15 cm半徑離心處理，轉(zhuǎn)速3 000 r/min，10 min后將分離獲得的血漿放置到-20 ℃冰箱內(nèi)保存待檢。所有血漿樣本均在1周內(nèi)完成檢測。具體檢測方法采用董秋美等[5]與鄧楊林等[6]報道的高效液相色譜法進(jìn)行，采用外標(biāo)一點(diǎn)法通過峰面積計算Css值。5-FU AUC=Css×TCI。

1.2.3 分組 參考國外數(shù)篇臨床研究報道[5-8]，將5-FU最佳藥物暴露靶向范圍即5-FU AUC治療窗初步確定在20～30 mg·h·L-1，另結(jié)合臨床實(shí)際檢測結(jié)果，對不同AUC檢測計算結(jié)果進(jìn)行兩個不同梯度值的分組對比考察，即分別考察AUC≤20 mg·h·L-1組與AUC>20 mg·h·L-1組的療效差異，以及AUC≤25 mg·h·L-1組與AUC>25 mg·h·L-1組的不良反應(yīng)發(fā)生情況差異。

1.3 效果評價

1.3.1 療效標(biāo)準(zhǔn) 化療2個周期后參考WHO相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行近期療效評價。完全緩解(CR)：所有病灶完全消失；部分緩解(PR)：病灶最大徑乘積之和較基線狀態(tài)縮小50%以上；無變化(NC)：各病灶最大徑乘積之和較基線狀態(tài)縮小不足50%，或增大不超過25%；疾病進(jìn)展(PD)：各病灶最大徑乘積之和較基線狀態(tài)增大超過25%或出現(xiàn)新病灶?？陀^緩解率(ORR)=(CR+PR)/總例數(shù)×100%。

1.3.2 不良反應(yīng) 參考美國國立癌癥研究所(National Cancer Institute,NCI)通用不良反應(yīng)分級標(biāo)準(zhǔn)(common terminology criteria for adverse events,CTCAE 3.0)對2個化療周期內(nèi)出現(xiàn)的不良反應(yīng)進(jìn)行評價，分為Ⅰ～Ⅳ度，為方便統(tǒng)計分析，本研究將不良反應(yīng)分為Ⅰ～Ⅱ度與Ⅲ～Ⅳ度兩個梯度進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。不良反應(yīng)主要考察骨髓抑制、腹瀉、口腔黏膜炎、胃腸道反應(yīng)以及手足綜合征等5項(xiàng)。

2 結(jié) 果

2.1 不同一般性臨床特征患者的Css水平比較 按性別、年齡、分期及既往化療史等一般性臨床特征因素進(jìn)行分析，不同因素組別患者的Css水平組間比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

2.2 5-FU AUC值分布特點(diǎn)及不同梯度值分組下的臨床特征比較 120例患者的5-FU AUC值呈正態(tài)分布，不同5-FU AUC梯度值分組下的性別、年齡、分期及既往化療史等一般性臨床特征組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表2。

2.3 AUC≤20 mg·h·L-1組與AUC>20 mg·h·L-1組的療效比較 AUC>20 mg·h·L-1組的ORR為59.7%，顯著高于AUC≤20 mg·h·L-1組的31.3%，組間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=9.349 3,P=0.003 8)，見表3。

2.4 AUC≤25 mg·h·L-1組與AUC>25 mg·h·L-1組的不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 AUC>25 mg·h·L-1組患者其Ⅰ～Ⅱ度與Ⅲ～Ⅳ度骨髓抑制發(fā)生率均顯著高于AUC≤25 mg·h·L-1組，同時Ⅲ～Ⅳ度腹瀉與Ⅲ～Ⅳ度口腔黏膜炎發(fā)生率也顯著高于AUC≤25 mg·h·L-1組，以上數(shù)據(jù)的組間比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)，見表4。

表1 不同一般性臨床特征患者的Css水平比較

表2 5-FU AUC值分布特點(diǎn)及不同梯度值分組下的臨床特征比較

表3 AUC≤20 mg·h·L-1組與AUC>20 mg·h·L-1組的療效比較[n(%)]

表4 AUC≤25 mg·h·L-1組與AUC>25 mg·h·L-1組的不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

3 討 論

在大部分醫(yī)院中，現(xiàn)行采用的5-FU用藥劑量方案仍是基于傳統(tǒng)的體表面積計算方法，而關(guān)于體表面積是否與5-FU的藥代動力學(xué)存在一定關(guān)聯(lián)性，是目前頗受關(guān)注的一個學(xué)術(shù)問題。Milano等[7]研究發(fā)現(xiàn)，380例頭頸部腫瘤患者在接受順鉑聯(lián)合5-FU化療治療過程中，5-FU在給藥后的血漿清除率呈正態(tài)分布，不同患者個體的清除率差異最高可達(dá)100倍左右，且5-FU清除率與體表面具并無明顯相關(guān)性。有研究針對體表面積給藥方案選用了33個抗腫瘤藥物品種進(jìn)行了更為廣譜化的研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，基于體表面積給藥僅降低了5個藥物品種的個體差異，占總品種數(shù)的15.2%，同時清除率差異的降低程度大概為15～35%，該結(jié)果提示大概僅有1/3的差異可能為不同體表面積所致[8]。另外國內(nèi)學(xué)者宋衛(wèi)峰等[9]發(fā)現(xiàn)，5-FU給藥后的血藥濃度與基于體表面積的給藥劑量之間無明顯相關(guān)性(r=0.056,P=0.217)，同時與5-FU的實(shí)際持續(xù)輸注劑量也無相關(guān)性(r=0.066,P=0.146)。以上國內(nèi)外的相關(guān)研究結(jié)果均提示基于體表面積計算5-FU給藥劑量存在有明顯缺陷。

實(shí)則在Saam等[4]的研究之前，已有多位學(xué)者對5-FU給藥后的AUC值與其所表現(xiàn)出的生物學(xué)效應(yīng)進(jìn)行過嘗試性探索。如Capitain等[8]與Saif等[10]認(rèn)為，晚期CRC患者在接受5-FU化療治療后的AUC值與ORR、無進(jìn)展生存期及總生存率均存在有高度相關(guān)性；Ciccolini等[11]對AUC與5-FU給藥后不良反應(yīng)發(fā)生情況之間的關(guān)系進(jìn)行了研究，結(jié)果顯示AUC值與骨髓抑制、腹瀉及口腔黏膜炎等不良反應(yīng)發(fā)生率均具相關(guān)性。在靜脈持續(xù)泵注的給藥模式中，5-FU的血藥濃度一般在2 h左右即可達(dá)到穩(wěn)態(tài)，故只需在此時間點(diǎn)之后的任何時間點(diǎn)進(jìn)行Css檢測，為確保準(zhǔn)確性可將血液樣本的采集時間較2 h適當(dāng)延后，一般建議在12 h后進(jìn)行[12]。本研究中患者的采血時間均在5-FU給藥后的18～30 h內(nèi)。在獲得Css后，AUC可通過關(guān)系公式進(jìn)行計算。故理論上可以作如下推測：在獲取AUC值后，可分別通過適當(dāng)增加或減少5-FU給藥劑量來對應(yīng)提高AUC值偏低患者的療效，或降低AUC值偏高患者的不良反應(yīng)，以此為接受5-FU化療治療患者提供一個更為理想的AUC區(qū)間值。5-FU在不同患者之間存在較大的藥代動力學(xué)差異[13]，但本研究結(jié)果顯示，按性別、年齡、分期以及既往化療史等一般性臨床特征因素進(jìn)行分析，不同因素組別患者的Css水平組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。與此同時，本研究參考國外數(shù)篇臨床研究報道并結(jié)合臨床實(shí)際檢測結(jié)果，對不同AUC檢測計算結(jié)果進(jìn)行兩個不同梯度值的分組對比考察，即分別考察AUC≤20 mg·h·L-1組與AUC>20 mg·h·L-1組的療效差異及AUC≤25 mg·h·L-1組與AUC>25 mg·h·L-1組的不良反應(yīng)發(fā)生情況差異。不同5-FU AUC梯度值分組下的一般臨床特征比較結(jié)果顯示：AUC≤20 mg·h·L-1組與AUC>20 mg·h·L-1組及AUC≤25 mg·h·L-1組與AUC>25 mg·h·L-1組的性別、年齡、分期以及既往化療史等一般臨床特征組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，這也為本研究提供了必要的可比性基礎(chǔ)。

本研究結(jié)果顯示，AUC>20 mg·h·L-1可幫助患者獲得相對更為滿意的療效，在低于該水平值時則應(yīng)考慮增加5-FU給藥劑量。就不良反應(yīng)的發(fā)生情況來看，AUC>25 mg·h·L-1的情況下不良反應(yīng)明顯加重，此時應(yīng)考慮降低5-FU給藥劑量以減輕Ⅲ～Ⅳ度毒性反應(yīng)，幫助患者提高治療耐受性。綜合上述結(jié)果筆者認(rèn)為，與國外文獻(xiàn)的報道一致，20～25 mg·h·L-1可能即為5-FU AUC的理想?yún)^(qū)間值。

綜上所述，在國外研究成果的基礎(chǔ)上，本研究進(jìn)一步驗(yàn)證20～25 mg·h·L-1可能是接受mFOLFOX6化療方案治療晚期CRC患者外周靜脈血5-FU AUC的理想?yún)^(qū)間值。通過調(diào)整給藥劑量將5-FU AUC控制在該范圍內(nèi)，有望幫助此類患者獲得相對較好的近期療效，同時將不良反應(yīng)程度控制到最低。但本臨床研究尚處在初級描述階段，仍有亟待完善之處，如該AUC區(qū)間值指導(dǎo)治療下的患者遠(yuǎn)期生存情況還需進(jìn)一步調(diào)查。筆者擬在后續(xù)研究中繼續(xù)求證。

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10.3969/j.issn.1671-8348.2017.14.038

楊東海(1980-)， 主治醫(yī)師，碩士，主要從事胃腸腫瘤外科。

R735.3

B

1671-8348(2017)14-1981-04

2016-12-22

2017-02-09)