吉西他濱與順鉑聯(lián)合化療對晚期非小細(xì)胞肺癌患者CYFRA21-1、IGF-1及VEGF的影響

張栓寶，姚俊濤

(1.陜西中醫(yī)藥大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院， 陜西 咸陽 712000 ；2.西電集團(tuán)醫(yī)院呼吸血液腫瘤科；3.陜西省腫瘤醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合科，陜西 西安 710061 )

吉西他濱與順鉑聯(lián)合化療對晚期非小細(xì)胞肺癌患者CYFRA21-1、IGF-1及VEGF的影響

張栓寶1,2，姚俊濤3

(1.陜西中醫(yī)藥大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院， 陜西 咸陽 712000 ；2.西電集團(tuán)醫(yī)院呼吸血液腫瘤科；3.陜西省腫瘤醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合科，陜西 西安 710061 )

目的：探討吉西他濱與順鉑聯(lián)合化療對晚期非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)患者血清細(xì)胞角蛋白19片段(CYFRA21-1)、胰島素樣生長因子-1(insulin-like growth factors-1，IGF-1)與血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)水平的影響。方法：分析2015年1月至2016年12月在本院接受治療的78例晚期非小細(xì)胞肺癌患者的臨床資料，觀察組78例采用吉西他濱及順鉑聯(lián)合化療，另選取82名健康人群為對照組。結(jié)果：觀察組患者治療后血清CYFRA21-1、IGF-1水平明顯低于治療前水平，且高于對照組；觀察組患者治療后血清VEGF水平高于治療前水平，且高于對照組，差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。經(jīng)過治療后，觀察組患者總緩解率為29.49%(23/78)；部分緩解(PR)患者治療后血清CYFRA21-1、IGF-1及VEGF水平明顯低于穩(wěn)定+進(jìn)展(SD+PD)患者，PR患者血清CYFRA21-1、IGF-1明顯低于治療前水平，PR組患者血清VEGF水平則高于治療前水平，SD+PD組患者治療后血清VEGF水平高于治療前水平，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)論：吉西他濱與順鉑聯(lián)合化療可使晚期NSCLC患者血清CYFRA21-1、IGF-1表達(dá)下調(diào)，VEGF水平上調(diào)，對化療療效的評價具有臨床價值。

非小細(xì)胞肺癌；吉西他濱；順鉑；胰島素樣生長因子-1；血管內(nèi)皮生長因子

非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)是一種惡性度較高的腫瘤，晚期患者由于出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，手術(shù)意義不大，死亡率較高，5年生存率極低[1]。對于晚期NSCLC而言，臨床上以化療為主，采用鉑類為基礎(chǔ)兩藥聯(lián)合化療方案作為晚期非小細(xì)胞標(biāo)準(zhǔn)治療方案，其目的在于緩解癥狀，減輕癌痛，延長生存時間[2]。有研究[3]發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞角蛋白19片段(CYFRA21-1)對NSCLC的診斷具有一定的臨床價值，胰島素樣生長因子-1(insulin-like growth factors-1，IGF-1)與血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)可參與腫瘤細(xì)胞的分化、生長、凋亡等過程，可能對晚期NSCLC患者的化療效果及治療方案的調(diào)整具有指導(dǎo)意義。本文主要通過分析吉西他濱與順鉑聯(lián)合化療后的晚期NSCLC患者血清CYFRA21-1、IGF-1及VEGF水平的改變，為晚期NSCLC患者的療效判斷提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對象

分析2015年1月1日至2016年12月31日78例在本院接受治療的晚期NSCLC患者的臨床資料，并列為觀察組，觀察組患者均按照病理及影像學(xué)資料確診為NSCLC，病理分期為IIIb～I(xiàn)V期，卡氏功能狀態(tài)評分(KPS)在60分以上。其中，男性46例，女性32例，平均年齡(64.7±5.4)歲；病理分期：IIIb期49例，IV期29例。排除心腦血管疾病、肝腎功能不全、近半年服用免疫抑制藥物的患者。同時選取在我院進(jìn)行體檢的82名健康人群作為對照組，其中男性56例，女性26例，平均年齡(63.5±4.9)歲。比較兩組研究對象在性別、年齡、體質(zhì)指數(shù)(BMI)、吸煙及飲酒史資料，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 觀察組患者注射鹽酸吉西他濱(山東羅欣藥業(yè)股份有限公司出品，批準(zhǔn)文號： H20123341，規(guī)格：0.2 g/瓶)及順鉑(云南生物谷燈盞花藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，批準(zhǔn)文號：H20043889，規(guī)格：2 mL∶10 mg)進(jìn)行聯(lián)合化療，具體方法如下：吉西他濱1 000 mg/m2，靜脈滴注，第1天、第8天；順鉑，靜脈滴注，25 mg/m2，1～3 d。每3周為1個療程，觀察組患者共治療兩個療程，每個療程之間間隔1周。

1.2.2 檢測方法 抽取治療前后(治療2個療程后)兩組患者清晨空腹靜脈血，離心后取上層血清置于-80 ℃冰箱內(nèi)保存。分別采用酶聯(lián)免疫吸附試驗法(ELISA)測量治療前后患者血清CYFRA21-1、IGF-1及VEGF的定量值。

1.3 觀察指標(biāo)及療效評價

比較觀察組治療前后血清CYFRA21-1、IGF-1及VEGF水平；比較觀察組不同化療效果患者血清CYFRA21-1、IGF-1及VEGF水平。

化療效果評價[4]：(1)完全緩解(CR)：病灶消失；(2)部分緩解(PR)：基線病灶長徑總和縮小超過30%以上；(3)穩(wěn)定(SD)：基線病灶長徑總和縮小小于30%，略有增加未達(dá)到PD的水平；(4)進(jìn)展(PD)：基線病灶長徑總和增加超過30%以上?？偩徑饴?(CR+PR)/病例總數(shù)。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 觀察組治療前后血清CYFRA21-1、IGF-1及VEGF水平比較

觀察組患者治療后血清CYFRA21-1、IGF-1水平明顯低于治療前水平，且高于對照組，差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。觀察組患者治療后血清VEGF水平高于治療前水平，且高于對照組，差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 治療前后血清CYFRA21-1、IGF-1及VEGF水平比較

分組CYFRA21?1(μg/L)IGF?1(μg/L)VEGF(pg/mL)觀察組(n=78) 治療前5．12±1．04342．75±95．03477．68±135．26 治療后3．64±0．81?#266．41±124．19?#624．72±119．41?#對照組(n=82)0．98±0．2785．46±31．39135．81±42．03

*P<0.05，與治療前比較;#P<0.05，與對照組比較。

2.2 不同化療效果觀察組患者血清CYFRA21-1、IGF-1及VEGF水平比較

經(jīng)過治療后，觀察組中CR患者0例，PR患者23例(29.49%)，PD患者31例(39.74%)，PD患者24例(30.77%)，總緩解率為29.49%。PR組患者治療后血清CYFRA21-1、IGF-1及VEGF水平明顯低于SD+PD組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。PR組患者血清CYFRA21-1、IGF-1明顯低于治療前水平，血清VEGF水平則高于治療前水平，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。SD+PD組血清CYFRA21-1、IGF-1治療前后差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，SD+PD組患者治療后血清VEGF水平高于治療前水平，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 不同化療結(jié)果觀察組患者血清CYFRA21-1、IGF-1及VEGF水平比較

*P<0.05，與治療前比較；#P<0.05，與SD+PD組比較。

3 討論

NSCLC在肺癌所占比重較高，占到80%以上[5]，晚期肺癌的臨床治療策略是以化療為主的綜合治療手段，通過治療可以明顯提高患者5年生存率及生存質(zhì)量。對于中晚期NSCLC患者的術(shù)后治療主要以鉑類為主的二或三藥聯(lián)合化療為主[4]，以緩解癥狀和延長患者生存時間[6]。CYFRA21-1是細(xì)胞角蛋白19的可溶性片段，一般在肺結(jié)核、肺炎、肺支氣腫等疾病中表達(dá)上調(diào)，其表達(dá)一般與患者年齡、性別及吸煙飲酒史無關(guān)[7]。有研究表明，CYFRA21-1水平的改變與腫瘤臨床分期呈現(xiàn)正相關(guān)關(guān)系，水平異常升高可提示腫瘤處于進(jìn)展期，預(yù)后多不理想[8]，對肺癌手術(shù)效果和放化療后早期復(fù)發(fā)有一定的臨床診斷價值。IGF-1是一種多功能細(xì)胞增殖調(diào)控因子，研究[9]表明IGF-1可由其受體通過腫瘤自分泌及旁分泌過程產(chǎn)生，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞分化與生長。VEGF主要參與腫瘤血管生成過程，其也可通過腫瘤自分泌及旁分泌過程產(chǎn)生新生血管，有研究[10]指出，血清VEGF異常升高與腫瘤血管新生及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。

本研究發(fā)現(xiàn)，觀察組患者治療后血清CYFRA21-1、IGF-1水平明顯低于治療前水平，且高于對照組患者血清CYFRA21-1、IGF-1水平，觀察組患者治療后血清VEGF水平高于治療前水平，且高于對照組血清VEGF水平，差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義。這說明經(jīng)過治療后，患者血清CYFRA21-1、IGF-1表達(dá)下調(diào)，但是其水平高于正常值，可提示CYFRA21-1、IGF-1表達(dá)下調(diào)與化療藥物可殺傷腫瘤細(xì)胞效果有關(guān)[11]，可能與減少腫瘤標(biāo)記蛋白的合成及增加IGFBP3與IGF-1競爭性結(jié)合抑制腫瘤細(xì)胞生長有關(guān)[12]。然而，通過化療后，VEGF水平不減反升，可能與化療藥物可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞結(jié)構(gòu)破壞，細(xì)胞中部分VEGF蛋白釋放入血有關(guān)。有研究[13]指出，含鉑類化療藥物可抑制血清中VEGF的轉(zhuǎn)錄過程，也可以導(dǎo)致血清中VEGF水平呈現(xiàn)下降，也可以解釋PD+SD的患者血清中VEGF水平進(jìn)一步升高。本研究還發(fā)現(xiàn)， PR組患者血清CYFRA21-1、IGF-1明顯低于治療前水平，PR組患者血清VEGF水平則高于治療前水平，SD+PD組患者治療后血清VEGF水平高于治療前，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。與治療無效及穩(wěn)定患者比較，治療緩解患者血清CYFRA21-1、IGF-1及VEGF水平明顯下降，提示CYFRA21-1、IGF-1及VEGF水平可作為化療療效的觀察指標(biāo)，對患者的預(yù)后具有一定的臨床價值，但是治療緩解的患者血清VEGF較治療前水平上升。

綜上所述，吉西他濱與順鉑聯(lián)合化療可使晚期NSCLC患者血清CYFRA21-1、IGF-1表達(dá)下調(diào)，VEGF水平上調(diào)，對化療療效的評價具有臨床價值。

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(學(xué)術(shù)編輯：何朗)

The effects of combined chemotherapy with gemcitabine and cisplatin on CYFRA21-1,IGF-1 and VEGF in patients with advanced non-small cell lung cancer

ZHANG Shuan-bao1,2,YAO Jun-tao3

(1.TheSecondClinicalMedicalCollege,ShaanxiUniversityofTraditionalChineseMedicine,Xianyang712000;2.DepartmentofRespirationHematologyOncology,XDGroupHospital;3.DepartmentofIntegratedChineseandWesternMedicine,ShaanxiTumorHospital,Xi’an710061,Shaanxi,China)

Objective：To investigate the effects of combined chemotherapy with gemcitabine and cisplatin on CYFRA21-1,insulin-like growth factors-1 (IGF-1) and vascular endothelial growth factor (VEGF) in patients with advanced non-small cell lung cancer(NSCLC).Methods: 78 cases of patients with advanced NSCLC in our hospital from January 2015 to December 2016 were selected as clinical data,the observation group have 78 cases who were treated with combined chemotherapy with gemcitabine and cisplatin,and 82 healthy people were selected as the control group.Results: The levels of CYFRA21-1 and IGF-1 in the observation group were significantly lower than those before treatment,and the levels of serum CYFRA21-1 and IGF-1 were significantly higher than those in the control group.The level of VEGF in the observation group was higher than that before treatment,and the serum VEGF level was higher than that in the control group,the difference was statistically significant (P<0.05).After treatment,the total remission rate of the observation group was 29.49% (23/78),the levels of CYFRA21-1,IGF-1 and VEGF in the PR group were significantly lower than those in the SD+PD group.The levels of CYFRA21-1 and IGF-1 in the PR group were significantly lower than those before treatment,the serum VEGF level of patients in group PR was higher than that before treatment,the serum VEGF level in patients with SD+PD group was higher than that before treatment,the difference was statistically significant (P<0.05).Conclusion: The combined chemotherapy with gemcitabine and cisplatin can decrease the expression of CYFRA21-1 and IGF-1 and increase the level of VEGF in patients with advanced NSCLC,it has clinical value in the evaluation of chemotherapy efficacy.

Non-small cell lung cancer;Gemcitabine;Cisplatin;IGF-1;VEGF

10.3969/j.issn.1005-3697.2017.02.002

國家自然科學(xué)基金(30801385)

2016-12-02

張栓寶(1979-)，男，主治醫(yī)師。E-mail：1461001895@qq.com

姚俊濤，E-mail：2770025735@qq.com

時間：2017-5-5 16∶46

http://kns.cnki.net/kcms/detail/51.1254.R.20170505.1646.004.html

1005-3697(2017)02-0160-04

R734.2

A