洛鉑與奧沙利鉑腹腔熱灌注化療治療腹膜轉(zhuǎn)移胃腺癌的療效和安全性比較

李 光，劉洪霞，劉 軍

黑龍江省佳木斯市中心醫(yī)院二部腫瘤內(nèi)科，黑龍江 佳木斯 154002

洛鉑與奧沙利鉑腹腔熱灌注化療治療腹膜轉(zhuǎn)移胃腺癌的療效和安全性比較

李 光，劉洪霞，劉 軍

黑龍江省佳木斯市中心醫(yī)院二部腫瘤內(nèi)科，黑龍江 佳木斯 154002

目的對(duì)比評(píng)價(jià)同為第三代鉑類藥物的洛鉑和奧沙利鉑分別聯(lián)合卡培他賓D2術(shù)后行腹腔熱灌注化療治療腹膜轉(zhuǎn)移胃腺癌的療效和安全性。方法選取佳木斯市中心醫(yī)院2012年1月-2013年12月D2術(shù)后行腹腔熱灌注化療的患者83例，隨機(jī)分為XELLOBA組和XELOX組，其中XELLOBA組采用洛鉑+卡培他賓方案，XELOX組采用奧沙利鉑+卡培他賓方案，比較兩組患者的并發(fā)癥發(fā)生率、毒副反應(yīng)發(fā)生率及生存情況。結(jié)果兩組患者有效率、并發(fā)癥發(fā)生率、毒副反應(yīng)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。Ⅱ期患者3年總生存率(91.5%)高于Ⅲ期患者3年總生存率(59.7%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.009)。XELLOBA組3年總生存率(75.2%)高于XELOX組(62.9%)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.253)。結(jié)論洛鉑、奧沙利鉑分別聯(lián)合卡培他賓腹腔熱灌注化療治療腹膜轉(zhuǎn)移胃腺癌，兩者療效類似。洛鉑抗腫瘤譜廣、水溶性好、毒副反應(yīng)輕，較其他鉑類藥物用于腹腔熱灌注化療治療腹膜胃腺癌更為理想，具有重要臨床應(yīng)用價(jià)值。

洛鉑；奧沙利鉑；熱灌注化療；腹膜轉(zhuǎn)移胃腺癌

胃癌是臨床較為常見(jiàn)且嚴(yán)重威脅人類生命健康的惡性腫瘤之一，死亡率居各大惡性腫瘤第2位[1]。其中，由胃黏膜上皮細(xì)胞惡化發(fā)展而來(lái)的腺癌占95%。我國(guó)每年新增胃癌患者40萬(wàn)例，幾乎占全球發(fā)病率的45%。胃癌發(fā)病隱匿，往往發(fā)現(xiàn)時(shí)已為進(jìn)展期和晚期，多有癌灶遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和腹腔轉(zhuǎn)移，于腹腔?？梢?jiàn)微小轉(zhuǎn)移癌灶，患者往往并發(fā)惡性腹水。有文獻(xiàn)[2]表明，進(jìn)展期胃癌40%～50%患者已發(fā)生腹膜轉(zhuǎn)移。除手術(shù)殘存癌灶引起的復(fù)發(fā)外，腹膜轉(zhuǎn)移胃腺癌也是患者D2術(shù)后死亡的重要原因。目前，手術(shù)根治術(shù)仍為臨床上治療胃癌的首選方案，而對(duì)于D2術(shù)后患者如何采用輔助化療治療，一直存在爭(zhēng)議，在國(guó)際上也無(wú)統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)方案[3]?；诖耍瑲v時(shí)5年的CLASSIC研究[4]，為一項(xiàng)有中國(guó)人參與在內(nèi)的關(guān)于進(jìn)展期胃癌D2術(shù)后輔助化療治療的多中心前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究，其目的在于解決輔助化療的標(biāo)準(zhǔn)方案問(wèn)題。腹腔熱灌注化療利用熱效應(yīng)和化療藥物的協(xié)同作用，具有更有效地殺滅腹腔轉(zhuǎn)移微小癌灶的作用，已被臨床證實(shí)優(yōu)于全身化療[5]。洛鉑(Lobaplatin，D19466，LBP)與奧利沙鉑同為第三代鉑類抗癌一線藥物，已被臨床證實(shí)具有廣譜抗腫瘤作用，與第一代順鉑(PDD)相比，具有更強(qiáng)抗腫瘤作用，用于腹腔熱灌注化療更具優(yōu)勢(shì)。本研究旨在對(duì)比同為第三代鉑類藥物洛鉑和奧沙利鉑分別聯(lián)合卡培單賓用于腹腔熱灌注化療治療腹膜轉(zhuǎn)移胃腺癌的療效和安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取佳木斯市中心醫(yī)院2012年1月-2013年12月行根治性全胃切除術(shù)的患者83例，男53例，女30例，年齡46～69歲，中位年齡62歲。入選標(biāo)準(zhǔn)：年齡<70歲，術(shù)前無(wú)放化療治療，術(shù)前無(wú)嚴(yán)重心肺及肝腎功能障礙，術(shù)前病理均證實(shí)為腺癌，且術(shù)中發(fā)現(xiàn)腫瘤侵透或侵出外膜。其中XELLOBA組41例腹腔熱灌注化療用洛鉑+卡培他賓，XELOX組42例應(yīng)用奧沙利鉑+卡培他賓，其中胃癌Ⅱ期39例，胃癌Ⅲ期44例，ECOG評(píng)分均為0～1分。兩組均于術(shù)后1個(gè)月內(nèi)給予XELLOBA、XELOX方案化療8周。兩組患者年齡、性別、病理分期比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)通過(guò)，經(jīng)患者同意簽署知情同意書。

1.2 治療方法腹腔熱灌注化療：依照患者體表面積、年齡及一般情況確定化療藥物用量，灌注液應(yīng)用0.9%的生理鹽水3 000 ml，加熱至43 ℃恒溫，以200～300 ml/min的速度灌注入腹腔，并進(jìn)行體外循環(huán)，灌注時(shí)間為60 min，術(shù)后第1天及術(shù)后第3天各進(jìn)行1次。XEELOBA組使用洛鉑+卡培他賓進(jìn)行腹腔熱灌注化療，XELOX組使用奧沙利鉑+卡培他賓他療。兩組患者術(shù)后均監(jiān)測(cè)其生命體征、血常規(guī)及生化指標(biāo)等，保證灌注安全順利進(jìn)行。

1.3 評(píng)價(jià)指標(biāo)療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：對(duì)于兩組患者的療效評(píng)價(jià)參考實(shí)體瘤近期療效標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行。包括：完全緩解(CR)，影像學(xué)檢查可見(jiàn)腫瘤完全消失；部分緩解(PR)，腫瘤病灶消失度>50%；無(wú)變化(PD)，腫瘤病灶度消失度25%～50%；惡化(PD)，腫瘤病灶增加>25%。有效率為CR+PR。對(duì)比兩組患者術(shù)后指標(biāo)監(jiān)測(cè)情況、并發(fā)癥發(fā)生情況。以上患者均隨訪3年，并對(duì)1年、3年生存率及2年復(fù)發(fā)率進(jìn)行統(tǒng)計(jì)。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者療效比較XELLOBA組有效率(80.5%)略高于XELOX組(78.6%)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=-23.484,P=0.849)。表明兩組腹腔熱灌注化療方案療效相似(見(jiàn)表1)。

表1 兩組患者臨床療效比較

Tab 1 Comparison of clinical effects between two groups

組別例數(shù)CRPRNCPD有效率(%)XELLOBA組418256280.5XELOX組427267278.6

2.2 安全性分析兩組在吻合口瘺、黏連性腸梗阻、切口感染等手術(shù)并發(fā)癥方面比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，見(jiàn)表2)。兩組白蛋白降低、骨髓抑制及重度消化道反應(yīng)毒副反應(yīng)相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，見(jiàn)表3)。以上所有患者并發(fā)癥及毒副反應(yīng)對(duì)癥處理后均恢復(fù)正常。

表2 兩組患者術(shù)后并發(fā)癥比較[例數(shù)(%)]

Tab 2 Comparison of postoperative complications between two groups [n(%)]

組別例數(shù)吻合口瘺黏連性腸梗阻切口感染XELLOBA組412(4.8)4(9.8)3(7.3)XELOX組423(7.1)3(7.1)4(9.5)χ2值0.1880.1830.131P值0.6630.6680.718

表3 兩組患者毒副反應(yīng)比較[例數(shù)(%)]

Tab 3 Comparison of toxic and adverse effects between two groups[n(%)]

組別白蛋白降低骨髓抑制重度消化道反應(yīng)XELLOBA組6(14.6)23(56.1)1(2.4)XELOX組7(16.7)25(59.5)2(4.8)χ2值0.0650.1000.321P值0.7990.7520.571

2.3 生存分析以上兩組患者隨訪3年，所有患者的總生存率為68.6%(57/83)，Ⅱ期患者3年總生存率(91.5%)高于Ⅲ期(59.7%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.009)(見(jiàn)圖1)；XELLOBA組3年總生存率(75.2%)高于XELOX組(62.9%)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.253)(見(jiàn)圖2)。亞組分析中，XELLOBA組Ⅱ期患者3年總生存率(100%)高于XELOX組(80.0%)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.584)(見(jiàn)圖3)；XELLOBA組Ⅲ期患者3年總生存率(63.2%)高于XELOX組(56.0%)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.333)(見(jiàn)圖4)。

圖1 Ⅱ期、Ⅲ期患者3年總生存率比較

Fig 1 Comparison of 3 years of overall survival between Ⅱ and Ⅲ stage patients

圖2 兩組患者3年總生存率比較

Fig 2 Comparison of 3 years of overall survival between two groups

圖3 兩組Ⅱ期患者3年總生存率比較

Fig 3 Comparison of 3 years of overall survival between two groups for Ⅱ stage patients

圖4 兩組Ⅲ期患者3年總生存率比較

Fig 4 Comparison of 3 years of overall survival between two groups for Ⅲ stage patients

3 討論

研究[6]表明，胃癌發(fā)生腹腔轉(zhuǎn)移的幾率很高，40%～50%患者在進(jìn)展期即已發(fā)生腹腔轉(zhuǎn)移。胃癌單純手術(shù)根治術(shù)因殘存癌灶極易復(fù)發(fā)，因而5年生存率很低，預(yù)后較差。胃癌原發(fā)腫瘤未切除患者生存期為3～4個(gè)月，切除者生存期為9～10個(gè)月。胃癌患者常見(jiàn)于D2術(shù)后死亡。已有研究[7]證實(shí)，除手術(shù)殘存病灶引起復(fù)發(fā)外，腹膜轉(zhuǎn)移胃腺癌也是引起D2術(shù)后患者死亡的重要原因，因而，單純手術(shù)治療進(jìn)展期胃癌很難達(dá)到滿意治療效果。如何改善進(jìn)展期胃癌D2術(shù)后的生存狀況仍是當(dāng)前首要解決的問(wèn)題。D2根治術(shù)作為進(jìn)展期胃癌的標(biāo)準(zhǔn)治療已被世界各國(guó)特別亞洲地區(qū)所認(rèn)可[8]。但如何在此基礎(chǔ)上進(jìn)行輔助化療治療一直存在爭(zhēng)議。目前國(guó)際上也無(wú)統(tǒng)一的輔助化療治療標(biāo)準(zhǔn)。

轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)也成為D2術(shù)后患者死亡的常見(jiàn)原因。因而，如何徹底有效殺滅微小癌細(xì)胞、改善預(yù)后，對(duì)于胃癌術(shù)后的輔助化療研究，國(guó)際上已經(jīng)有兩項(xiàng)多中心的前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究[9]，均取得了陽(yáng)性結(jié)果。對(duì)于ⅢA以上患者的研究，其影響因素將更為復(fù)雜，但同時(shí)也成為當(dāng)前研究的重點(diǎn)。胃癌輔助化療主要有全身化療與腹腔熱灌注化療。已有研究[10]證實(shí)，D2術(shù)后患者行腹腔熱灌注化療優(yōu)于全身化療。因而，有效的腹腔熱灌注化療方案，對(duì)于改善患者生存狀況，具有重要臨床價(jià)值。

腹腔熱灌注化療(hyperthermic intraperitoneal chemotherapy，HIPEC)自1980年由Spratt等[11]首先提出，并應(yīng)用于1例腹膜假黏液瘤男性患者的治療，至今已經(jīng)歷近30年發(fā)展，在我國(guó)已廣泛應(yīng)用于腹膜播散癌的治療。但目前HIPEC仍缺乏統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)方案，采用何種方案更佳，并無(wú)定論。

洛鉑為1，2二氨基環(huán)丁烷乳酸合鉑，與第一代順鉑(PDD)和第二代卡鉑(CBP)比較，具有更多優(yōu)勢(shì)，在穩(wěn)定性、抗瘤譜及活性上均優(yōu)于第一、二代鉑類抗腫瘤藥物。且與其他鉑類藥物無(wú)交叉耐藥性，毒性與CBP類似。其作用機(jī)理與PDD類似，主要通過(guò)與DNA形成鏈內(nèi)交鏈聯(lián)接，阻礙DNA的復(fù)制和轉(zhuǎn)錄，從而干擾腫瘤細(xì)胞周期的運(yùn)行，由LBP引起的DNA損傷，可以影響腫瘤細(xì)胞特定的基因表達(dá)。奧沙利鉑為左旋反式二氨基環(huán)已烷酸鉑，在體液中通過(guò)轉(zhuǎn)化含有活性的水合和二水合1，2-二氨基環(huán)已烷鉑，與DNA形成鏈內(nèi)和鏈間交鏈結(jié)構(gòu)，對(duì)DNA的復(fù)制和轉(zhuǎn)錄具有抑制作用，從而發(fā)揮抗腫瘤作用。本研究中，兩種藥物用于腹腔熱灌注化療，都取得較滿意的療效，其原因可能為：大量的腹腔灌注液持續(xù)沖洗，可以稀釋腹腔里游離的癌細(xì)胞濃度，并將部分癌細(xì)胞帶出腹腔。正常細(xì)胞和癌細(xì)胞對(duì)熱損傷的耐受限度不一樣，在同一溫度下，可在殺死癌細(xì)胞的同時(shí)，保證正常細(xì)胞的安全，溫?zé)岷突熆梢詤f(xié)同作用，熱療可以促進(jìn)化療藥物進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)發(fā)生抗癌作用，還可提高化療敏感度?；熕幬镌跓峁嘧⑦^(guò)程中可被腹膜吸收，還可通過(guò)靜脈網(wǎng)流到達(dá)肝臟，有效預(yù)防肝轉(zhuǎn)移的發(fā)生。

本研究結(jié)果提示采用洛鉑+卡培他賓方案在療效上與采用沙利鉑+卡培他賓組胃腺癌患者D2術(shù)后輔助化療效果類似。但對(duì)于患者的生存狀況改善，甚至有可能要優(yōu)于奧沙利鉑聯(lián)合卡培他賓方案。與我們的研究結(jié)果一致，李元方等[12]采用卡培他賓分別聯(lián)合洛鉑與奧沙利鉑治療Ⅱ期、Ⅲ期胃癌D2術(shù)后全身輔助化療的對(duì)比研究，其結(jié)果差異也無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。武海濤等[1]用洛鉑聯(lián)合多西他賽行細(xì)胞減滅術(shù)加腹腔熱灌注化療治療腹膜癌獲得DEF為75.6%。結(jié)合既往研究與本研究的結(jié)果，均表明，采用XELLOBA方案冶療腹膜轉(zhuǎn)移胃腺癌，所取得的療效可能更優(yōu)。

在安全性方面，兩組患者接受腹腔熱灌注化療的時(shí)間、化療反應(yīng)毒性總發(fā)生率及并發(fā)癥發(fā)生率差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但XELLOBA組在吻合口瘺、黏連性腸梗阻、切口感染等并發(fā)癥發(fā)生率均低于XELOX組，兩組患白蛋白下降、骨髓抑制及重度消化道反應(yīng)等毒副反應(yīng)發(fā)生率也低于XEOLX組，據(jù)此可以推斷，對(duì)于患者的生存狀況改善，優(yōu)于XEOLX組。同類研究[13]曾對(duì)比了兩種方案在直腸癌治療中的不良反應(yīng)，所取得的結(jié)果與本文類似。劉思海等[14]進(jìn)行了評(píng)價(jià)LBP、OXA聯(lián)合替加氟(Ft207)腹腔熱灌注治療晚期胃癌的對(duì)比研究，兩組毒副反應(yīng)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但LBP組毒副反應(yīng)較OXA組輕，患者易于接受。

本研究觀察還發(fā)現(xiàn)，LBP在患者中出現(xiàn)骨髓抑制的毒副反應(yīng)較為常見(jiàn)，血小板減少為劑量限制性毒性，與CBP的血小板減少的發(fā)生率與嚴(yán)重程度相近。一般于化療第7～10天出現(xiàn)，第10～14天減少到最低值。因而在行腹腔熱灌注化療過(guò)程中，必須嚴(yán)密監(jiān)測(cè)血象及出血癥狀。對(duì)原已有出血傾向的患者，包括活動(dòng)性潰瘍和原有癌灶出血危險(xiǎn)者，須慎用。其他可見(jiàn)消化道反應(yīng)及乏力等，但較PDD輕。LBP未見(jiàn)PDD常見(jiàn)的肝腎毒性、神經(jīng)毒性等。此外，由于LBP是唯一能溶于水的鉑類藥物，水溶性較好，對(duì)于原本脫水或尿少患者必須適當(dāng)補(bǔ)液。可見(jiàn)，LBP相較其他鉑類藥物，用于腹腔熱灌注化療治療腹膜轉(zhuǎn)移胃腺癌，更為理想。因而，對(duì)于胃癌術(shù)后輔助化療，其重要臨床意義已不言而喻。其應(yīng)用價(jià)值也因此而引起臨床普遍重視。歐美等國(guó)家已基于此展開(kāi)對(duì)胃癌Ⅱ期的臨床應(yīng)用試驗(yàn)研究[15]。

需要指出的是，采用LBP方案行腹腔熱灌注化療可更好地改善預(yù)后，但其療效可能還受腹腔熱灌注化療自身存在的一些問(wèn)題影響，需要解決：導(dǎo)管黏連，可能由化療藥物及導(dǎo)管刺激使導(dǎo)管末端發(fā)生炎癥而黏連，術(shù)后腹腔黏連。術(shù)后腹腔黏連而形成黏連腹腔。使灌注液及藥物不能均勻地散入腹腔，影響療效。帶管時(shí)間過(guò)長(zhǎng)可能會(huì)導(dǎo)致感染。隨著腹腔熱灌注化療技術(shù)自身的成熟，LBP的優(yōu)勢(shì)還將更充分地顯示出來(lái)。

總之，LBP與OXA同作為第3代新的鉑類抗腫瘤藥物，但因其具有抗腫瘤譜廣、活性強(qiáng)、水溶性好，及與其他鉑類藥物不發(fā)生交叉耐藥性，較低的毒副反應(yīng)等特點(diǎn)，相較其他鉑類藥物，用于腹腔熱灌注化療治療腹膜轉(zhuǎn)移胃腺癌，更具明顯優(yōu)勢(shì)。迄今為止針對(duì)進(jìn)展期胃癌術(shù)后腹腔熱灌注輔助化療的基礎(chǔ)研究還較少，更缺乏大樣本的、隨機(jī)對(duì)照的多中心Ⅱ臨床研究，因此，迫切需要加強(qiáng)研究，進(jìn)一步確證LBP在胃癌治療中的有效性及安全性。

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(責(zé)任編輯：陳香宇)

The efficacy and safety of hyperthermic intraperitoneal chemotherapy by Los platinum and Oxaliplatin for peritoneal metastasis of gastric adenocarcinoma

LI Guang, LIU Hongxia, LIU Jun

Department of Oncology, the Heilongjiang Province Jiamusi Central Hospital, Jiamusi 154002, China

Objective To investigate and compare efficacy and safety of hyperthermic intraperitoneal chemotherapy by Los platinum and Oxaliplatin for peritoneal metastasis of gastric adenocarcinoma.Methods Eighty-three cases patients given D2 postoperative hyperthermic intraperitoneal chemotherapy by Los platinum (LBP) and Oxaliplatin (OXA) respectively combined with Capecitabine selected from the Heilongjiang Province Jiamusi Central Hospital from Jan. 2012 to Dec. 2013 were randomly divided into XELLOBA group and XELOX group, XELLOBA group was given the scheme of LBP combined with Capecitabine, XELOX group was given the scheme of OXA combined with Capecitabine, the incidence of complications, the incidence of adverse reaction and survival situation were compared between two groups.Results There was no significant difference in the effective rate, incidences of adverse reactions and complica tions between two groups (P>0.05). The 3 year overall survival rate of Ⅱ patients was higher than that of patients with Ⅲ, the difference was statistically significant (P=0.009). Three years overall survival (75.2%) in XELLOBA group was higher than that in the XELOX group (62.9%), there was no statistically significant difference (P=0.253).Conclusion The curative effect of hyperthermic intraperitoneal chemotherapy by Los platinum and Oxaliplatin respectively combined with Capecitabine for peritoneal metastasis of gastric adenocarcinoma are similar. Los platinum has wide antitumor spectrum, good water solubility, toxic and side reaction. It is more ideal than other platinum drugs used in hyperthermic intraperitoneal chemotherapy for peritoneal metastasis of gastric adenocarcinoma, it has the important clinical value.

Los platinum; Oxaliplatin; Hyperthermic intraperitoneal chemotherapy; Peritoneal metastasis gastric adenocarcinoma

李光，副主任醫(yī)師，E-mail：lg_8989@163.com

劉軍，主任醫(yī)師，研究方向：腫瘤內(nèi)科。E-mail：liujunde9773@163.com

10.3969/j.issn.1006-5709.2017.03.006

R735.2

A 文章編號(hào)：1006-5709(2017)03-0266-05

2016-08-14