原發(fā)性子宮內(nèi)膜神經(jīng)內(nèi)分泌小細(xì)胞癌7例臨床病理分析

揭由坤，葉 璐，屈曉輝，付秋風(fēng)

原發(fā)性子宮內(nèi)膜神經(jīng)內(nèi)分泌小細(xì)胞癌7例臨床病理分析

揭由坤，葉 璐，屈曉輝，付秋風(fēng)

目的 探討原發(fā)性子宮神經(jīng)內(nèi)分泌小細(xì)胞癌的臨床病理特征、診斷、鑒別診斷、治療及預(yù)后。方法 回顧性分析7例原發(fā)性子宮神經(jīng)內(nèi)分泌小細(xì)胞癌的臨床資料，對其形態(tài)學(xué)、免疫表型進(jìn)行觀察。結(jié)果 7例患者平均年齡50歲，臨床表現(xiàn)以陰道不規(guī)則出血為主，腫瘤呈菜花狀或結(jié)節(jié)狀，直徑1.5～4.0 cm，切面灰黃、灰紅色相間。光鏡下腫瘤由大小較一致的小圓或卵圓形細(xì)胞構(gòu)成，胞質(zhì)少，核分裂象多見，排列呈片狀、梁狀、島狀或菊形團(tuán)狀，部分伴腺癌成分。免疫表型：腫瘤細(xì)胞Syn、CgA、CD56、CK(AE1/AE3)、EMA均陽性，NSE、CD45、p40、p63、CD10均陰性。術(shù)后隨訪患者1～5年，3例死亡，3例健在，1例失訪。結(jié)論 原發(fā)性子宮神經(jīng)內(nèi)分泌小細(xì)胞癌少見，臨床無特異性表現(xiàn)，主要癥狀為陰道不規(guī)則出血，易誤診為其他低分化惡性腫瘤，需根據(jù)形態(tài)學(xué)及免疫表型綜合判斷，預(yù)后較差。

子宮內(nèi)膜；小細(xì)胞癌；神經(jīng)內(nèi)分泌；臨床病理

神經(jīng)內(nèi)分泌癌屬于惡性腫瘤，一般常見于肺部、腸道等，在婦科腫瘤中少見，且多發(fā)于子宮頸，而在宮腔原發(fā)者較少。本文現(xiàn)收集7例原發(fā)性子宮內(nèi)膜神經(jīng)內(nèi)分泌小細(xì)胞癌，結(jié)合文獻(xiàn)對其臨床、病理特征進(jìn)行分析，以提高對該病的認(rèn)識水平。

1 材料與方法

1.1 材料 收集江西省婦幼保健院病理科2010年7月～2015年4月子宮神經(jīng)內(nèi)分泌小細(xì)胞癌送檢組織標(biāo)本7例，均診斷為原發(fā)性子宮神經(jīng)內(nèi)分泌小細(xì)胞癌，部分病例合并腺癌。

1.2 方法 標(biāo)本均采用10%中性福爾馬林固定，常規(guī)脫水，石蠟包埋，4 μm厚切片，脫蠟至水，行HE染色，免疫組化染色采用EnVision兩步法?？贵w包括：EMA、CKpan、p63、p40、CK8/18、CK10/13、NSE、Syn、CgA、HMB-45、S-100、CD56、CD10，均購自福州邁新公司。TBS代替一抗做陰性對照，用已知陽性切片做陽性對照?；仡櫺苑治龈鞑±呐R床資料，并采用電話方式進(jìn)行隨訪。

2 結(jié)果

2.1 臨床特點(diǎn) 7例子宮神經(jīng)內(nèi)分泌小細(xì)胞癌患者，年齡47～54歲，平均50歲。其中40～50歲者3例，50～60歲者4例，7例患者中2例已絕經(jīng)；均因陰道不規(guī)則出血就診，病程40天～1年不等。輔助檢查除1例CT示子宮肌瘤外，余均提示子宮內(nèi)膜癌。7例患者肺部等其他子宮外部位均未發(fā)現(xiàn)原發(fā)灶，6例患者進(jìn)行廣泛根治手術(shù)及放、化療，1例患者未在我院行后續(xù)治療。

2.2 眼觀 7例腫瘤均位于宮腔內(nèi)，呈菜花狀或結(jié)節(jié)狀，直徑1.5～4.0 cm，切面灰黃、灰紅色相間，質(zhì)稍嫩，肉眼可見腫瘤均浸潤子宮深肌層，部分病例病灶達(dá)漿膜面。

2.3 鏡檢 鏡下腫瘤由大小較一致的小細(xì)胞構(gòu)成，細(xì)胞呈圓形或卵圓形，極向消失，排列呈片狀、梁狀、島狀或菊形團(tuán)狀，核分裂象多見(圖1)。6例伴低分化腺癌或高分化腺癌成分，1例為單純的神經(jīng)內(nèi)分泌小細(xì)胞癌，癌灶均浸潤子宮深肌層部分達(dá)漿膜面；5例有肌層脈管癌栓，3例有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(其中2例脈管癌栓合并淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移)，2例有盆腔轉(zhuǎn)移。

2.4 免疫表型 7例中5例Syn(圖2)呈陽性， 1例CD56(圖3)呈陽性，3例CgA(圖4)呈陽性，2例Syn與CgA均呈陽性，1例Syn與CD56均呈陽性；所有病例CK(AE1/AE)均呈強(qiáng)陽性，EMA呈陽性；NSE、CD45、p40、p63、HMB-45、S-100、CK10/13均呈陰性，CK8/18腺體呈陽性。

2.5 隨訪 7例患者術(shù)后隨訪，3例分別于術(shù)后3、12、17個月腫瘤全身轉(zhuǎn)移死亡；1例術(shù)后隨訪2年，2例術(shù)后隨訪3年均無復(fù)發(fā)；1例失訪。

3 討論

3.1 組織學(xué)起源 關(guān)于子宮神經(jīng)內(nèi)分泌小細(xì)胞癌的組織學(xué)起源有一些不同的學(xué)說。有學(xué)者認(rèn)為這些腫瘤細(xì)胞起源于子宮內(nèi)膜本身的神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞，與肺及腸道的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤一樣，在正常的子宮內(nèi)膜中存在嗜銀的神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞，這可能是子宮神經(jīng)內(nèi)分泌小細(xì)胞癌的起源。而大多數(shù)的神經(jīng)內(nèi)分泌小細(xì)胞癌均伴子宮腺癌或鱗癌成分，所以有的學(xué)者則認(rèn)為這些神經(jīng)內(nèi)分泌小細(xì)胞癌是起源于子宮內(nèi)膜苗勒管上皮。苗勒管上皮的儲備細(xì)胞具有多向分化功能，可向神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞分化并癌變。還有的學(xué)者認(rèn)為這些小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌成分可能僅僅是腺癌的神經(jīng)內(nèi)分泌化生。本組7例中，1例為單純的小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌，5例為小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌合并低分化腺癌，1例合并高分化腺癌，各例小細(xì)胞癌成分均大于30%。

①②③④

圖1 腫瘤細(xì)胞小圓形呈片狀分布，核質(zhì)比高，可見核分裂 圖2 Syn呈胞質(zhì)陽性，EnVision兩步法 圖3 CD56呈胞質(zhì)陽性，EnVision兩步法 圖4 CgA呈胞質(zhì)陽性，EnVision兩步法

3.2 臨床特點(diǎn) 子宮神經(jīng)內(nèi)分泌小細(xì)胞癌的發(fā)病年齡多為50歲以上[1-7]，偶發(fā)于年輕患者[8]。本組患者平均年齡50歲，臨床表現(xiàn)大多以陰道不規(guī)則出血為主，可伴腹痛、腹脹。偶有以滿月臉、水牛背、向心性肥胖等Cushing綜合征為臨床表現(xiàn)的報道[7]。CT等輔助檢查多可提示子宮內(nèi)膜病變。本組6例均提示子宮內(nèi)膜癌，但有1例提示為子宮平滑肌瘤而收住入院，應(yīng)引起警示，可術(shù)中送快速冷凍檢查。

3.3 組織學(xué)特征 子宮神經(jīng)內(nèi)分泌小細(xì)胞癌癌灶多呈菜花狀或結(jié)節(jié)狀位于宮腔內(nèi)，切面質(zhì)稍嫩，肉眼可見肌層浸潤。顯微鏡下腫瘤由大小較一致的小細(xì)胞構(gòu)成，細(xì)胞核深染，胞質(zhì)少，可近裸核。腫瘤細(xì)胞部分可成器官樣排列，呈片狀、梁狀、島狀、菊形團(tuán)樣，核分裂多見。多伴子宮內(nèi)膜腺癌成分，亦可伴鱗癌成分，或兩者均有。癌灶浸潤子宮深肌層，大部分病例發(fā)現(xiàn)時已有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。本組7例癌灶均已浸潤子宮深肌層，3例已達(dá)漿膜面。5例有肌層脈管癌栓，3例有盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，2例有宮外轉(zhuǎn)移。超微結(jié)構(gòu)顯示腫瘤細(xì)胞內(nèi)有神經(jīng)內(nèi)分泌顆粒。

3.4 鑒別診斷 子宮內(nèi)膜神經(jīng)內(nèi)分泌小細(xì)胞癌臨床少見，需與一些子宮腫瘤鑒別。(1)小細(xì)胞非角化型鱗狀細(xì)胞癌：癌細(xì)胞小圓形，可見少許嗜伊紅胞質(zhì)，核深染，偶有單個細(xì)胞的角化，免疫組化標(biāo)記p63呈陽性，大部分病例癌細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物陰性。(2)低分化腺癌：腫瘤分化差，無或較少明顯的腺樣結(jié)構(gòu)，腺上皮標(biāo)志物陽性，神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物多為陰性。(3)腺癌伴神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞分化：在子宮內(nèi)膜腺癌的基礎(chǔ)上出現(xiàn)神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物Syn、CgA、NSE均呈陽性，但陽性標(biāo)記細(xì)胞零星散在分布于腺癌細(xì)胞中，比例小于10%。(4)淋巴瘤：免疫組化標(biāo)記CK、Syn、CgA均呈陰性，CD45、CD3、CD5、CD19、CD20、CD43、Kappa Lambda等均呈陽性。(5)子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤：免疫組化標(biāo)記CD10呈陽性，Syn、CgA、NSE均呈陰性可資鑒別。(6)小細(xì)胞癌子宮轉(zhuǎn)移：小細(xì)胞轉(zhuǎn)移癌病例可見有肺、腸道等原發(fā)灶，而原發(fā)性小細(xì)胞癌則無宮外原發(fā)灶。

3.5 治療與預(yù)后 子宮內(nèi)膜神經(jīng)內(nèi)分泌小細(xì)胞癌侵襲性強(qiáng)，患者發(fā)現(xiàn)時大多已有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或脈管癌栓，預(yù)后較差，多在1年后復(fù)發(fā)或死亡[1-2]。本組3例死亡患者，均為IIIc期，死亡時間分別為術(shù)后3、12、17個月。也有學(xué)者提出單純神經(jīng)內(nèi)分泌小細(xì)胞癌的預(yù)后較神經(jīng)內(nèi)分泌小細(xì)胞癌混合苗勒管腫瘤的患者預(yù)后好[3]，本組患者預(yù)后則與之相反(病理示多處轉(zhuǎn)移，3個月死亡)。該病的臨床治療無特殊性，多以手術(shù)完整切除為主配合放、化療，如若是早期患者，應(yīng)給予合理的手術(shù)及放、化療，可有相對長的生存率[6]。本組2例Ic期、1例Ⅲc期患者，雖有脈管癌栓，但術(shù)后3年仍未復(fù)發(fā)。

總之，子宮內(nèi)膜原發(fā)性神經(jīng)內(nèi)分泌小細(xì)胞癌臨床較罕見，需輔以免疫組化診斷，預(yù)后差，可能與發(fā)現(xiàn)時多為晚期有一定的關(guān)系。早期發(fā)現(xiàn)、早期規(guī)范治療，對改善預(yù)后有一定的幫助。

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時間：2017-3-16 14:23

http://kns.cnki.net/kcms/detail/34.1073.R.20170316.1423.019.html

江西省婦幼保健院病理科，南昌 330006

揭由坤，男，主治醫(yī)師。E-mail: yl.1043@163.com 付秋風(fēng)，女，副主任醫(yī)師，通訊作者。E-mail: 2693142314@qq.com

R 737.33

B

1001-7399(2017)03-0316-02

10.13315/j.cnki.cjcep.2017.03.019

接受日期：2017-01-26