替比夫定治療 HBeAg 陽(yáng)性的慢性乙型肝炎 104 周療效分析

莫 凡， 龍 堯， 馮 冰

替比夫定治療 HBeAg 陽(yáng)性的慢性乙型肝炎 104 周療效分析

莫 凡， 龍 堯， 馮 冰

目的 觀察替比夫定治療 HBeAg 陽(yáng)性的慢性乙型肝炎（CHB）的療效，比較初治與序貫阿德福韋酯的療效差異。方法 將 HBeAg 陽(yáng)性的 CHB 患者 90 例分 2 組，替比夫定初治組和替比夫定序貫阿德福韋酯初始療效不佳的序貫組各 45例，療程 104 周。觀察治療前后肝功能、乙型肝炎病毒（HBV）標(biāo)志物、HBV DNA 及耐藥變化。結(jié)果 替比夫定療效好，肝功能復(fù)常率、HBV DNA 陰轉(zhuǎn)率、HBeAg 陰轉(zhuǎn)率和血清轉(zhuǎn)換率分別為 91.1%、80.0%、57.8% 和 30.0%。初治組的 HBV DNA 轉(zhuǎn)陰率高于序貫組（P＜0.05），但有早期應(yīng)答的患者兩組療效比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。兩組有早期應(yīng)答患者各項(xiàng)療效指標(biāo)均顯著好于無(wú)早期應(yīng)答患者，而且發(fā)生病毒學(xué)突破也明顯減少，兩者比較差異有非常顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.000 1 ～ 0.05）。結(jié)論 替比夫定治療 CHB 療效肯定，初治療效好于序貫阿德福韋酯療效不佳患者，但后者有早期應(yīng)答反應(yīng)時(shí)其治療 104 周的各項(xiàng)療效指標(biāo)與初治組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），因此，替比夫定序貫治療時(shí)應(yīng)嚴(yán)密觀察早期抗病毒應(yīng)答反應(yīng)，及時(shí)進(jìn)行優(yōu)化治療。

慢性乙型肝炎 ； 替比夫定 ； 阿德福韋酯 ； 病毒學(xué)突破 ； 序貫治療

替比夫定自 2007 年在國(guó)內(nèi)上市以來(lái)，因其抗乙型肝炎病毒（HBV）作用強(qiáng)、起效快等優(yōu)點(diǎn)在臨床上得到了廣泛應(yīng)用。該藥與阿德福韋酯無(wú)交叉耐藥，當(dāng)阿德福韋酯治療慢性乙型肝炎（CHB）療效不佳或耐藥時(shí)，可轉(zhuǎn)換或聯(lián)合替比夫定治療[1-2]。 本 文 通 過(guò) 替 比 夫 定 治 療 90 例 CHB 患 者104 周，對(duì)替比夫定初治組和序貫阿德福韋酯治療組效果不佳的患者進(jìn)行對(duì)比，觀察其長(zhǎng)期療效及兩種治療方法的療效差異。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 材料與方法

1.1 病例選擇

納入標(biāo)準(zhǔn)：符合 2005 年中華醫(yī)學(xué)會(huì)修訂的《慢性乙型肝炎防治指南》診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]：均為 HBeAg陽(yáng)性，HBV DNA 陽(yáng)性，丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）持續(xù)或反復(fù)異常的 CHB患者。男女不限，根據(jù)治療前有否用過(guò)阿德福韋酯，分替比夫定初治組和替比夫定替換阿德福韋酯療效不佳的序貫組各45例。排除標(biāo)準(zhǔn) ：合并 HIV 和 /或其他類型肝炎病毒感染者，其他原發(fā)或繼發(fā)導(dǎo)致的肝臟疾病如脂肪肝、酒精性肝病、藥物性肝病、自身免疫性肝病，妊娠或哺乳期婦女。

1.2 治療方法

所有患者給予替比夫定（素比伏，北京諾華制藥有限公司）600 mg/d，口服。治療療程 ：全部患者治療滿 104 周以上。入組時(shí)的 CHB 有肝功能嚴(yán)重?fù)p害者給予甘草酸二銨等一般護(hù)肝支持治療 12周，此后與其他患者一樣均不加用任何藥物，治療期間不用免疫調(diào)節(jié)劑及其他抗病毒藥物。

1.3 觀察指標(biāo)

治療前和治療后每 12周分別觀察記錄臨床癥狀、ALT、HBV DNA、HBV 標(biāo)志物及不良反應(yīng)和肌酸激酶（CK）、腎功能等指標(biāo)。ALT 用全自動(dòng)生化分析儀進(jìn)行檢測(cè)，HBsAg、HBsAb、HBeAg、HBeAb、HBcAb 用酶 聯(lián) 免 疫 吸 附 試 驗(yàn) 法測(cè) 定，HBV DNA 用 PCR 定量檢測(cè)，HBV DNA 最低檢出限為＜5×102拷貝 /mL。

1.4 療效評(píng)估

血清 HBV DNA 的下降情況、HBV DNA 轉(zhuǎn)陰（＜5.0×102拷 貝 /mL）、HBeAg 陰 轉(zhuǎn) 率 和 HBeAg/ HBeAb 轉(zhuǎn)換率為主要指標(biāo)，ALT 復(fù)常率為次要指標(biāo)。安全性指標(biāo)包括觀察不良反應(yīng)、CK檢測(cè)結(jié)果。治療 104 周后進(jìn)行療效統(tǒng)計(jì)分析。

1.5 療效預(yù)測(cè)指標(biāo)

患者在治療 24 周內(nèi)出現(xiàn) HBV DNA 陰轉(zhuǎn)者，為有早期應(yīng)答反應(yīng)。HBV DNA 陰轉(zhuǎn)穩(wěn)定半年以上后再現(xiàn)增高＞1×103拷貝 /mL 者，為病毒學(xué)突破。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用 SPSS19.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)處理。計(jì)數(shù)資料比較采用 χ2檢驗(yàn)或 χ2校正檢驗(yàn)，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

1.7 安全性判斷標(biāo)準(zhǔn)

治療期間出現(xiàn)CK升高但無(wú)明顯肌痛、肌無(wú)力等癥狀者，不需特殊處理，隨著治療的延續(xù)，CK自行恢復(fù)正常者則視為是替比夫定引起的一過(guò)性CK升高，不需停藥；如果出現(xiàn)CK持續(xù)升高并伴明顯的肌痛、肌無(wú)力等癥狀或出現(xiàn)肝腎功能衰竭者則為該藥的嚴(yán)重不良事件，需停藥。

2 結(jié)果

2.1 患者基線水平特征

從 2008 年 10 月至 2014 年 6 月，共治療 HBeAg陽(yáng)性 CHB 患者 90 例，其中男 76 例，女 14 例，年齡 18～50 歲，平均 34.5 歲。替比夫定初治組患者治療前均有血清 ALT 水平升高（≥2 ULN），HBV DNA≥1×104拷貝 /mL，既往未用過(guò)任何抗病毒治療；替比夫定序貫組的患者是前期用過(guò)阿德福韋酯治療，其療效不佳的判斷標(biāo)準(zhǔn)為：①阿德福韋酯治療 48 周，HBV DNA 定量下降＜1×102拷貝 /mL ；②阿德福韋酯治療 48 周后，HBV DNA 轉(zhuǎn)陰后又轉(zhuǎn)為陽(yáng)性，且定量＞1.0×104拷貝 /mL。兩組患者的年齡、性別、治療前 HBV DNA 載量比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），有可比性。

2.2 臨床療效分析

替比夫定治療24周后，肝功能復(fù)常82/90例（91.1%），其中初治組42/45例復(fù)常（93.3%）；序貫組復(fù)常40/45例（88.9%）；有早期應(yīng)答反應(yīng)的患者59/90例（65.6%），其中初治組31/59例（52.5%），序貫組28/59例（47.4%），兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P＞0.05）。治療104周后HBV DNA陰轉(zhuǎn)72/90例（陰轉(zhuǎn)率80.0%）；其中初治組40/45例（88.9%），序貫組32/45例（71.1%），初治組優(yōu)于序貫組，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；但兩組在出現(xiàn)早期應(yīng)答反應(yīng)、HBeAg陰轉(zhuǎn)率、HBeAg/HBeAb血清轉(zhuǎn)換率和發(fā)生病毒學(xué)突破等方面比較，差異無(wú)顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P＞0.05 ）。見表1。

有早期應(yīng)答的患者在治療 104 周后的療效應(yīng)答關(guān)系顯示，HBV DNA 陰轉(zhuǎn)率、 HBeAg 陰轉(zhuǎn)率、HBeAg/HBeAb 血清轉(zhuǎn)換率和發(fā)生 HBV DNA 病毒學(xué)突破等療效指標(biāo)比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表2。

替比夫定治療有早期應(yīng)答反應(yīng)的 59例與無(wú)早期應(yīng)答 31 例治療 104 周后療效比較，有早期 應(yīng) 答 患 者 的 HBV DNA 陰 轉(zhuǎn) 率、HBeAg 的 陰轉(zhuǎn)率和血清轉(zhuǎn)換率都非常顯著高于無(wú)早期應(yīng)答者，經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)差異有非常顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.000 1 ～0.01）；有 早 期 應(yīng) 答 的 患 者 在 治 療104 周發(fā)生病毒學(xué)突破率也顯著低于無(wú)早期應(yīng)答的患者（P＜0.05）。見表3。

2.3 不良反應(yīng)

治療中兩組均無(wú)明顯不適反應(yīng)。68例在治療開始1年內(nèi)進(jìn)行CK檢測(cè)，出現(xiàn)CK升高42例（61.8%），均為一過(guò)性，治療初期升高，半年內(nèi)恢復(fù)正常。其中初治組21例，序貫組21例；輕度升高（CK180～499U/L）32例（76.2%），其中初治組16例，序貫組16例，均無(wú)任何癥狀；CK500 ～ 1 000 U/L 7例，初治組3例，序貫組4例；CK＞1 000 U/L 3例，最高1 300 U/L，患者血檢前均有游泳、長(zhǎng)跑等劇烈運(yùn)動(dòng)史，無(wú)持續(xù)肌痛、肌無(wú)力等癥狀，經(jīng)休息2周后復(fù)查CK均降至500 U/ L以下，隨著治療的延續(xù)全部復(fù)常，其中初治組2例，序貫組1例，兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）。5例出現(xiàn)頭痛、睡眠不佳等癥，均無(wú)需特殊治療自然緩解。未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)而停藥患者。

表1 兩組治療 104 周療效比較Table 1 Eff i cacy of telbivudine initial or sequential treatment for 104 weeks in HBeAg-positive chronic hepatitis B patients [ n ( % ) ]

表2 有早期應(yīng)答的初治組與序貫組治療 104 周時(shí)的療效比較Table 2 Eff i cacy of telbivudine initial or sequential treatment for 104 weeks in patients with early antivirus response [ n ( % ) ]

表3 有早期應(yīng)答與無(wú)早期應(yīng)答的患者在治療 104 周時(shí)的療效比較Table 3 Long-term （104 weeks） eff i cacy of telbivudine treatment in terms of early response to telbivudine [ n ( % ) ]

3 討論

替比夫定是目前抗病毒療效較強(qiáng)的核苷（酸）類抗 HBV 藥物之一，具有良好的抗 HBV 作用，可使患者獲得顯著的病毒學(xué)、生化學(xué)改善，抗病毒療效已得到大規(guī)模臨床試驗(yàn)的證實(shí)[4]。本研究結(jié)果顯示，替比夫定治療 HBeAg 陽(yáng)性 CHB104 周，無(wú)論初治還是序貫阿德福韋酯治療，均有較好的療效，全部患者肝功能復(fù)常率達(dá) 91.1%，HBV DNA 陰轉(zhuǎn)率、HBeAg 陰轉(zhuǎn)率和血清轉(zhuǎn)換率分別為80.0%、57.8% 和 30.0%，與文獻(xiàn)報(bào)道療效相似[5]。

阿德福韋酯是目前臨床廣泛應(yīng)用的核苷類抗HBV藥物，其優(yōu)點(diǎn)是與替比夫定、拉米夫定及恩替卡韋等核苷類無(wú)交叉耐藥。當(dāng)阿德福韋酯治療CHB出現(xiàn)療效不佳或者耐藥時(shí)，可轉(zhuǎn)換或聯(lián)合其他核苷類抗病毒藥等進(jìn)行挽救治療。我國(guó)慢性乙型肝炎聯(lián)合抗病毒治療專家共識(shí)[2]指出，當(dāng)阿德福韋酯出現(xiàn)耐藥時(shí)，應(yīng)加用與之無(wú)交叉耐藥的其他核苷類抗HBV藥物聯(lián)合治療。由于聯(lián)合治療明顯增加患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，影響其長(zhǎng)期治療的依從性。針對(duì)這類患者本研究采用序貫替比夫定辦法進(jìn)行挽救性治療，并通過(guò)與初治患者比較觀察其療效差異。結(jié)果顯示，替比夫定序貫治療阿德福韋酯療效不佳 104 周時(shí)僅在 HBV DNA 陰轉(zhuǎn)率方面不如初治組（P＜0.05）。但在早期應(yīng)答、HBeAg 陰轉(zhuǎn)和血清轉(zhuǎn)換、病毒學(xué)突破等方面療效與初治組差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），說(shuō)明替比夫定序貫治療阿德福韋酯療效不佳的CHB是有效和可行的。

替比夫定雖為強(qiáng)效抗HBV藥，但長(zhǎng)期治療出現(xiàn)的耐藥問題不容忽視。本組 90例替比夫定治療患者，在治療 104 周后共有 11 例出現(xiàn)了病毒學(xué)突破（占 12.2%）。如何確保長(zhǎng)期治療安全有效，減少耐藥性是近年來(lái)研究熱點(diǎn)。Keeffe 等[6]提出替比夫定優(yōu)化治療路線圖，指出治療 24周有早期病毒學(xué)應(yīng)答者是減少病毒耐藥率關(guān)鍵。我國(guó)替比夫定中國(guó)路線圖專家共識(shí)也明確指出[7]：早期病毒學(xué)應(yīng)答情況可預(yù)測(cè)其長(zhǎng)期療效和耐藥發(fā)生率。本研究中替比夫定治療的病例中有早期應(yīng)答反應(yīng)的患者無(wú)論是初治組或序貫組，在治療 104 周后的HBV DNA 陰轉(zhuǎn)率、 HBeAg 陰轉(zhuǎn)率和轉(zhuǎn)換率都顯著高于無(wú)早期應(yīng)答者（P＜0.0001～0.01），發(fā)生病毒學(xué)突破率也低于無(wú)早期應(yīng)答者（P＜0.05），有早期應(yīng)答的病例中替比夫定初治組與序貫組的療效比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。提示無(wú)論是替比夫定初治還是序貫治療，根據(jù)早期應(yīng)答反應(yīng)盡早進(jìn)行優(yōu)化治療非常重要，治療 24周后如果無(wú)早期應(yīng)答反應(yīng)，應(yīng)及時(shí)采取聯(lián)合治療，避免耐藥的發(fā)生。

對(duì)于替比夫定治療 CHB 的安全性，本組 90例患者在治療 104 周，無(wú)論初治組或序貫組，均未見明顯不良事件的發(fā)生。盡管在治療期間有高達(dá) 61.8% 的患者出現(xiàn) CK 升高，但其中 76.2% 為一過(guò)性輕度升高，CK明顯升高者均與服藥時(shí)劇烈運(yùn)動(dòng)有關(guān)，休息后均能恢復(fù)，沒有出現(xiàn)肌痛、肌無(wú)力及腎衰竭等臨床表現(xiàn)，提示其安全性良好，但服藥期間應(yīng)避免劇烈運(yùn)動(dòng)。阿德福韋酯治療效果不佳時(shí)轉(zhuǎn)換替比夫定治療是安全的。

綜上所述，替比夫定序貫治療阿德福韋酯療效不佳的 HBeAg 陽(yáng)性的 CHB 安全、有效，早期病毒學(xué)應(yīng)答是影響替比夫定治療 CHB療效的重要因素。特別是替比夫定序貫治療阿德福韋酯療效不佳患者時(shí)，因無(wú)早期應(yīng)答者出現(xiàn)耐藥率較高，更應(yīng)注意在治療過(guò)程中動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)和評(píng)價(jià)治療的應(yīng)答情況，以提高長(zhǎng)期療效，減少耐藥發(fā)生率。

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[3] 中華醫(yī)學(xué)會(huì) .慢性乙型肝炎防治指南 [J].中華肝臟病志，2005，13（12）：881-891.

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[7] 替比夫定中國(guó)路線圖專家討論組 .替比夫定治療慢性乙型肝炎中國(guó)路線圖[J].中華肝臟病雜志，2008，16（3）：323-325.

Eff i cacy evaluation of 104-week telbivudine therapy in HBeAg-positive chronic hepatitis B

MO Fan, LONG Yao, FENG Bing.
（Department of Infectious Diseases, Affiliated Hospital of Guangdong Medical College, Zhanjiang Guangdong 524001, China）

Objective To evaluate the eff i cacy of telbivudine in HBeAg-positive chronic hepatitis B (CHB) patients by comparing the eff i cacy of initial telbivudine therapy in treatment-na?ve patients with sequential telbivudine therapy in patients with poor response to adefovir. Methods A total of 90 HBeAg-positive CHB patients were assigned to receive sequential telbivudine therapy following poor response to adefovir dipivoxil (n=45), or initial telbivudine therapy in antiviral treatment-na?ve patients (n=45). All patients were treated with telbivudine 600 mg daily for 104 weeks. The eff i cacy was evaluated in terms of liver function tests, serum HBV markers, HBV DNA and antiviral drug resistance. Results Telbivudine showed good overall eff i cacy after treatment for 104 weeks in terms of alanine aminotransferase normalization rate (91.1%), HBV DNA negative conversion rate (80.0%), HBeAg loss rate (57.8%), and HBeAg/HBeAb seroconversion rate (30.0%). The HBV DNA negative conversion rate in initial treatment group was signif i cantly higher than that in sequential treatment group (P＜0.05). However, among the patients with early response, the eff i cacy did not show signif i cant difference between groups (P＞0.05). The patients with early response showed signif i cantly better eff i cacy than those without early response, in terms of higher HBV DNA negative conversion rate, higher HBeAg loss rate and HBeAg/ HBeAb seroconversion rate (P＜0.000 1 or P＜0.05), but lower virological breakthrough rate (P＜0.05). Conclusions Telbivudine has shown reliable eff i cacy in CHB patients. Initial telbivudine therapy is better than sequential therapy in CHB patients with poor response to adefovir. However, for patients with early response to telbivudine, no statistical difference is found between initial and sequential therapy in long-term treatment efficacy (104 weeks). The patients receiving sequential telbivudine therapy should be monitored closely for early antiviral response tooptimize treatment.

chronic hepatitis B; telbivudine; adefovir dipivoxil; virological breakthrough; sequential treatment

R373.21

：A

：1009-7708 ( 2017 ) 03-0245-04

10.16718/j.1009-7708.2017.03.003

2015-09-01

2016-11-30

廣東醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院感染內(nèi)科，廣東湛江 524001。

莫凡（1962—），男，學(xué)士，主任醫(yī)師，主要從事傳染性疾病特別是病毒性肝炎臨床診治工作。

莫凡，E-mail：18922066066@189.cn。